Mantoux και IGRA στη διάγνωση της φυματίωσης στα παιδιά: αντίπαλοι η συνεργάτες;

1. Σεμινάριο Παιδιατρικών Λοιμώξεων Θεσσαλονίκη, 14 Φεβρουαρίου 2014 Mantoux και IGRA στη διάγνωση της φυματίωσης στα παιδιά: αντίπαλοι η συνεργάτες; Μ. Τσολιά Aναπλ. Καθηγήτρια Β΄ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών

2. Δήλωση αντικρουόμενων συμφερόντων • Συμμετοχή σε συνέδρια: Vianex • Honoraria: GSK • Xρηματοδότηση ερευνητικών πρωτοκόλλων: Pfizer, GSK, ELPEN • Advisory Boards: GSK, Pfizer • Συμμετοχή σε ερευνητικό πρόγραμμα εταιρείας: Pfizer,AbbVie Κανένα σχετικά με τη σημερινή παρουσίαση

3. Η επιδημιολογία της φυματίωσης παγκόσμια υπολογιζόμενος αριθμ. περιπτώσεων, 2012 υπολογιζόμενος αριθμ. θανάτων, 2012 8.6 x 106 (8.5–9.2x 106) 1.3 x106* (0.9–1.2 million) Όλες οι μορφές φυματίωσηςσυνολικά 1.1 x 106 (1.0–1.2 million) 350,000 (320,000–390,000) Φυματίωση σε HIV(+) 530,000 74,000 Φυματίωση σε παιδιά Πολυανθεκτική φυματίωση 170,000 ~ 450,000 http://www.who.int/tb/publications/global_report/en/

4. Έλεγχος της φυματίωσης

5. Φυματίωση: από την έκθεση στη νόσο ??? 10% στους ενήλικες

6. Η σημασία της λανθάνουσας φυματίωσης στην επιδημιολογία της νόσου Ενεργός ΤΒ:9  106 περιπτώσεις • Δεξαμενή ανάπτυξης νέων περιπτώσεων ενεργού νόσου • Η διάγνωση και η αντιμετώπιση της λανθάνουσας ΤΒ είναι σημαντική για το μελλοντικό έλεγχο της νόσου Λανθάνουσα φυματίωση 1/3 του πληθυσμού της γης (2 δισεκατομμύρια άνθρωποι) έχει μολυνθεί με το M. tuberculosis

7. Δοκιμασίες για τη διάγνωση της φυματίωσης Διάγνωση ενεργού και λανθάνουσας ΤΒ Διάγνωση ενεργού ΤΒ Ανοσο- διαγνωστικές μέθοδοι Μικροβιολογικές μέθοδοι • TST • IGRAs(Interferon gamma release assays) • Ορολογικές • Μικρoσκοπική • εξέταση επιχρίσματος • Καλλιέργεια • Μοριακές μέθοδοι • Άλλες υπό μελέτη

8. Διάγνωση φυματίωσηςΑνοσοδιαγνωστικές μέθοδοι • TST • IGRAs(Interferon • gamma release assays) Παραμονή ειδικών για το μυκοβακτηρίδιο ανοσιακών απαντήσεων των Τ- λεμφοκυττάρων

9. Ανοσολογική βάση των IGRAs

10. Ειδικότητα των αντιγόνων ανάλογα με το είδος του μυκοβακτηριδίου ESAT CFP ESAT CFP M. africanum M. abcessus - - M. tuberculosis + + + + M. avium - - M. bovis + + BCG substrain Gothenburg - - M. branderi - - Moreau - - Tice - - M. celatum - - Tokyo - - Danish - - Glaxo - - M. chelonae - - Montreal - - Pasteur - - M. fortuitum - - M. gordonii - - M. intracellulare - - M. malmoense M. kansasii + + - - M. marinum + + M. oenavense - - M. scrofulaceum - - M. szulgai M. smegmatis - - + + M. terrae - - M. vaccae - - M. xenopi - - Andersen, et al. Lancet 2000;356(9235):1099.

11. Μετα-αναλύσεις των IGRAs στα παιδιά

12. Συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση της ευαισθησίας και ειδικότητας των IGRAs στη διάγνωση της ενεργού νόσου (επιβεβαιωμένης και πιθανής) στα παιδιά.

13. Αξιοπιστία των IGRAs στα παιδιά: λανθάνουσα TB Σύγκριση Μantouxκαι IGRAs στη διάγνωση της λανθάνουσας ΤΒ ανάλογα με το βαθμό έκθεσης HIC: high income countries LMIC: low-middle income countries Regression slopes for exposure gradients Mandalakas AM et al Int J Tuberc Lung Dis 2011

14. Αξιοπιστία των IGRAs στα παιδιά: λανθάνουσα TB Σύγκριση αποτελέσματος των διαφόρων δοκιμασιών ανάλογα με την έκθεση ή μη (διχοτομικά +/-) στο Mtb Mandalakas AM et al Int J Tuberc Lung Dis 2011

15. IGRAs και λανθάνουσα TBΜακροχρόνιες μελέτες παρακολούθησης:πόσοι από τους IGRA(+) θα αναπτύξουν νόσο; • N= 104 παιδιά (< 16 ετ)-παρακολούθηση 2 χρόνια • ιστορικό επαφής + • Έλεγχος με QFT και TST - δεν έλαβαν θεραπεία • N=21,QFT (+) → 6/21 ενεργό νόσο (PPV 28%, 95% CI 16-75%) 3/7 ηλικίας < 5ετών (PPV 43%) (συγκριτικά οι ενήλικεςμε QFT+ 10%) • N=40, TST >5mm (+) → 6/40 ενεργό νόσο (PPV 15%)P=0,33 Negative Predictive value 100% :κανένα παιδί με QFT(-) δε νόσησε Diel R, Am J Respir Crit Care Med, 2011

16. Πρόβλεψη ανάπτυξης ενεργού νόσου με βάση τις IGRA Ανάπτυξη ενεργού νόσου IGRA (+) vs IGRA (-) : 2,1 φορές συχνότερη (95% CI 1,29–3,46) TST ≥10 mmvs TST (-) : 1,60 φορές συχνότερη (0,94–2,72) Όμως σημαντικά μεγαλύτερος αριθμός ατόμων έχουν TST (+)

17. Η χρήση των IGRAs στα παιδιά • Αξιοπιστία των IGRAs σε μικρά παιδιά(< 5 ετ) και ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς: χρειάζεται περισσότερη μελέτη -  απροσδιόριστο αποτέλεσμα ( IFNγ παραγωγή μετά διέγερση με PHA) • Συχνά διαφορετικό αποτέλεσμα από τη Mantoux συχνότερα TST(+) /IGRA (-) : • άτυπα μυκοβακτηρίδια, BCG, χαμηλότερη ευαισθησία? Haustein T et al Pediatr Infect Dis J 2009 Connel TG et al Pediatr Infect Dis J 2010

18. Επηρεάζει η μικρή ηλικία το αποτέλεσμα του QFT-IT κατά τον έλεγχο για λανθάνουσα ΤΒ? • Το απροσδιόριστο αποτέλεσμα είναι πιο συχνό στα μικρά παιδιά • Τα μικρά παιδιά με λανθάνουσα ΤΒ παράγουν ιντερφερόνη γ: οι συγκεντρώσεις της είναι υψηλότερες σε σύγκριση με τα μεγαλύτερα παιδιά • Δεν διαπιστώνεται υψηλότερη συχνότητα ασυμφωνίας αποτελεσμάτων TST και QFT-IT is στα μικρότερα παιδιά Απάντηση στα αντιγόνα της φυματίωσης Απάντηση στο μιτογόνο Interferon γ concentration (IU/ml) Age (years) r=0.14; p<0.0001 Age (years) r=-0.18; p=0.009 Critselis E J Pediatrics 2012; Pavic I et al Pediatr Infect Dis J 2011; Lewisohn DAet al PLoS One 2008

19. Ποιος ο ρόλος των IGRAs στη διάγνωση της φυματίωσης στα παιδιά; • Παιδιά μικρής ηλικίας ή ανοσοκατεσταλμένα, ιδιαίτερα εάν σοβαρή νόσος : σε συνδυασμό με τη Mantouxώστε να αυξηθεί η ευαισθησία • Μεγαλύτερα, ανοσοεπαρκή, σοβαρή νόσος (-), ιδιαίτερα εάν BCG(+): αντί της Mantoux - αύξηση της ειδικότητας της διάγνωσης • Οι IGRAs δεν έχουν θέση στη μικροβιολογικά επιβεβαιωμένη νόσο • Το αρνητικό αποτέλεσμα IGRA δεν αποκλείει ενεργό ή λανθάνουσα TB • Οι IGRAs δεν μπορούν να κάνουν διάκριση μεταξύ ενεργού και λανθάνουσας TB Η χρήση τους δεν συνιστάται από τον Π.Ο.Υ σε χαμηλού και μέσου εισοδήματος χώρες http://guidance.nice.org.uk/CG117/Guidance CDC MMWR 2010; ECDC 2011; Red Book, AAP 2009 ; http://www.who.int/tb/features_archive/igra_factsheet_oct2011.pdf Amanatidou A et al Eur J Clin Microbiol 2012; Tsolia M et al PIDJ 2010

20. Παιδιά < 5ετών • Προτιμάται η TST • Οι IGRA μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε συνδυασμό για να αυξηθεί η ευαισθησία • Συνδυασμός • Mantouxκαι IGRA • Σε αυξημένο κίνδυνο για λοίμωξη/νόσο/κακή έκβαση • Πιθανή ενεργός νόσος • Προτιμώνται οι IGRAs • BCG εμβολιασμένοι • Γι αυτούς που δεν θα επανέλθουν • Mantouxή IGRA • Διερεύνηση επαφών • Επαγγελματική έκθεση

21. Κατευθυντήριες οδηγίες NICE 2011 (UK) • Υψηλού κινδύνου παιδιά < 5 ετών • (επαφές, μετανάστες από ενδημικές χώρες ) • TST πρώτης εκλογής και χορήγηση θεραπείας για λανθάνουσα ΤΒ εάν θετική (αφού αποκλειστεί η ενεργός νόσος) • Διενέργεια IGRA εάν TST (-) ώστε να αυξηθεί η ευαισθησία → θεραπεία εάν TST ή IGRA θετικό

22. Αντιμετώπιση παιδιών < 5 ετών ή ανοσοκατεσταλμένωνασθενών που έχουν έλθει σε επαφή με πάσχοντα Mantoux-/IGRA- IGRA+ ή Μantoux5mm α/α θώρακος, ιστορικό (συμπτώματα), κλινική εξέταση α/α θώρακος, κλινική εξέταση Παθολογική Φυσιολογική Παθολογικά Φυσιολογικά Εκτίμηση για ενεργό ΤΒ και θεραπεία Έναρξη ΙΝΗ Εκτίμηση και θεραπεία για ενεργό ΤΒ (8-10 ΕΒΔ) Θεραπεία λανθάνουσας ΤΒ Επανάληψη Mantoux/IGRA IGRA+ ή Mantoux5mm Mantoux - /IGRA- Θεραπεία λανθάνουσας ΤΒ Διακοπή ΙΝΗ BCG? CDC, MMWR 2005; 54 (RR15); CDC, MMWR 2010;59 (RR50)

23. Αντιμετώπιση παιδιών > 5 ετών και ενηλίκων που έχουν έλθει σε επαφή με πάσχοντα A B Γ TST-/IGRA- IGRA+/TST+ or TST- TST+/IGRA- α/α θώρακος, κλινική εξέταση α/α θώρακος, κλινική εξέταση Ιστορικό, κλινική εξέταση Παθολογική Φυσιολογική Παθολογική Φυσιολογική Συμπτώματα συμβατά με ΤΒ Χωρίς συμπτώματα συμβατά με ΤΒ Μετά ≥8-10 εβδ Εκτίμηση/θεραπεία για ενεργό ΤΒ Εκτίμηση/ θεραπεία για ενεργό ΤΒ Θεραπεία λανθάνουσας Εκτίμηση/ θεραπεία για ενεργό ΤΒ Εξατομικεύεται Παρακολούθηση χωρίς θεραπεία στις περισσότερες περιπτώσεις Επανάληψη TST/IGRA TST-/IGRA- IGRA+ TST+/IGRA- STOP περαιτέρω έλεγχος Όπως Β Όπως Γ CDC, MMWR 2005; 54 (RR15); CDC, MMWR 2010;59 (RR50)

24. Το μέλλον των IGRAs? • Ενδοδερμική δερματική δοκιμασία C-tb: Ανασυνδυασμένο ESAT-6 and CFP10 • (Statens Serum Institute) • IP-10 σε χαρτί φίλτρου Tuuminen T BMJ OPEN 2012; Aaybe MG ERJ 2013

25. LTBI HCs TB Hierarchical cluster analysis of 116 genes: prediction error 11% for TB vs LTBI vshealhty controls Set of 9 genes prediction error of 9% for TB vs LTBI and prediction error of 17% and 23% in previous adult cohorts

26. Συμπέρασμα • Οι IGRAs μπορούν να χρησιμεύσουν ως μια πρόσθετη εξέταση για τη διάγνωση της φυματίωσης • Δεν φαίνεται να έχουν υψηλότερη ευαισθησία σε σύγκριση με τη Mantoux –έχουν όμως υψηλότερη ειδικότητα στις ανεπτυγμένες χώρες για την εκτίμηση BCG (+) ατόμων ή αυτών με λοίμωξη από άτυπα μυκοβακτηρίδια • Χρειάζεται να αναπτυχθούν νέες μέθοδοι που θα έχουν μεγαλύτερη ακρίβεια στη διάγνωση της ενεργού και της λανθάνουσας ΤΒ

27. Ευχαριστώ

28. MANTOUX • Πλεονεκτήματα • χαμηλό κόστος • δεν απαιτεί εξοπλισμένο εργαστήριο • Μειονεκτήματα • απαιτείται επανεξέταση • Υποκειμενικότητα στην ανάγνωση • Μειωμένη ειδικότητασε εμβολιασμένους με BCG ή λοίμωξη από άτυπα μυκοβακτηρίδια • Μειωμένη ευαισθησία σε μικρά παιδιά ή ανοσοκατεσταλμένα IGRAS • Πλεονεκτήματα • Απαιτείται μία μόνο επίσκεψη • Πιο ειδική εξέταση σε εμβολιασμένα με BCG παιδιά ή λοίμωξη από άτυπα μυκοβακτηρίδια • Μειονεκτήματα • Απαιτεί εξοπλισμένο εργαστήριο • Μειωμένη ευαισθησία σε μικρά παιδιά ή ανοσοκατεσταλμένα

29. Management of household contacts NICE Guidelines 2011 Contacts < 2 yrs Neonates BCG (+) BCG (-) Initiate INH 3 mos TST TST Repeat TST TST15 TST<15 TST (≥6) TST (<6) Repeat TST, IGRA in 6w INH  6 w Evaluate for active TB Evaluate for active TB TST (-) TST (+) Repeat TST and IGRA Repeat IGRA Evaluate for active TB active TB ruled out active TB ruled out either test positive either test (+) If both negative active TB ruled out active TB ruled out Treat for LTBI active TB ruled out Treat for LTBI • D/C treatment • BCG Treat for LTBI Treat for LTBI Treat for LTBI

30. Management of household contacts Contacts 2- 5 yrs TST TST (<6) TST (≥6) Evaluate for active TB Repeat TST and IGRA in 6 weeks active TB ruled out either test (+) Treat for LTBI active TB ruled out Treat for LTBI