SALUD Y ENFERMEDAD

1. SALUD Y ENFERMEDAD • VIDA = Estado permanente de sobrevivencia • ENFERMEDAD = Desequilibrio transitorio o permanente de los fenómenos vitales, determinado por • el ambiente • el genoma • ambos

2. GÉNETICA MÉDICA Estudio de las leyes y trastornos mendelianos. Estudio de un solo gen o pocos genes (secuencias y relaciones de sus nucleótidos en el ADN) y sus efectos en el fenotipo.

3. FRECUENCIA DE ENFERMEDADES GENÉTICAS • 670:1000 (67%) • Enf genéticas propiamente dichas: 15% • Enf cardiovasculares (genes + ambiente): 40% • Cáncer (acumulación de mutaciones): 30% • Enfermedades iatrogénicas + genes: 15%

4. GENÓMICA • Estudio de todos los genes del genoma y sus interacciones • Análisis de las secuencias anormales en los tumores (mutaciones) • Enfermedades complejas multifactoriales causadas por interacción de los genes con factores ambientales

5. ARQUITECTURA FUNCIONAL DE LOS GENES • Menos del 2% del genoma codifica todas las proteínas • Más del 50% del genoma lo constituye secuencias repetitivas de nucleótidos, cuya función es desconocida • El hombre posee sólo 30.000 genes (la mostaza 26.000) • Por divisiones alternativas 30.000 genes pueden dar a lugar a más de 100.000 proteínas • Cada proteína formada puede ser seccionada o unida para dar lugar a nuevos péptidos no predecibles por la estructura del gen

6. ARQUITECTURA FUNCIONAL DE LOS GENES • 99.9% de las secuencias en el ADN son iguales en todas las personas • 0.1% de nuestro ADN codifica toda nuestra diversidad individual (identidad), y determina nuestra predisposición a las enfermedades neoplásicas (mutaicones) y no neoplásicas (respuesta a agentes ambientales y drogas) • 0.1% del ADN representa 3.000.000 de pares de bases

7. PROTEÓNICA Caracteriza y mide todas las proteínas expresadas en la célula

8. BIOINFORMÁTICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR • Aislamiento de genes afectados en cada enfermedad • Producción de agentes humanos biológicamente activos • Terapia génica • Diagnóstico de enfermedades

9. MUTACIONES Interfiere con síntesis proteica a varios niveles • De células germinales = Hereditarias • De células somáticas = No hereditarias Causa de neoplasias y malformaciones

10. MUTACIONES • GENÓMICAS = Pérdida o ganancia de cromosomas. • CROMOSÓMICAS = Rearreglos del material genético con alteraciones visibles en los cromosomas. La gran mayoría son incompatibles con la vida. • GÉNICAS = (la gran mayoría) Por pérdida parcial o total de un gen o base simple.

11. MUTACIONES GÉNICAS • PUNTUAL, CON ALTERACIÓN DEL CÓDIGO: Sustitución de una base simple. La más frecuente. • Conservativa: Sin cambio funcional • No conservativa: Cambio de aminoácido • PUNTUAL ,SIN ALTERACIÓN DEL CÓDIGO: No afecta los exones. • DEL MARCO DE LECTURA: Delecciones e inserciones. Más raras. • TRINUCLÉOTIDOS REPETIDOS

12. TRASTORNOS GENÉTICOS • MUTANTES GÉNICAS NO CONSERVATIVAS (trastornos mendelianos) (gran efecto) • HERENCIA MULTIFACTORIAL • TRASTORNOS CROMOSÓMICOS • MUTANTES GÉNICAS SIN HERENCIA CLÁSICA

13. MUTACIONES GÉNICAS Y EXPRESIÓN • Cada persona es portador de 5 a 8 mutaciones génicas no conservativas, la mayoría recesivas • 80-85% de estas mutaciones son familiares (5-20% son adquiridas de novo) • Usualmente los homozigotas tiene expresión total y los heterozigotas tienen expresión parcial

14. MUTACIONES GÉNICAS Y EXPRESIÓN • CODOMINANCIA = Cuando la expresión es completa en el heterozigoto • PLEIOTROPISMO = Cuando un solo defecto se expresa con muchos efectos • HETEROGENEIDAD GENÉTICA = Cuando varios defectos se expresan como un solo efecto • POLIMORFISMO = Cuando más de 1% de la población posee cambios génicos no conservativos sin expresión (enfermedad)

15. POLIMORFISMO SIMPLE (PNS) • La forma más común de variación del ADN • Ocurre en cualquier región del genoma (exones, intrones o regiones intergénicas) • Menos del 1% ocurren en regiones codificadoras (pueden dar lugar a enfermedades) • Más comúnmente el polimorfismo es sólo un marcador coheredado con un gen deleterio por simple proximidad física

16. TRASTORNOS MENDELIANOS (Mutaciones Génicas No Conservativas) • Enfermedades autosómicas dominantes • Enfermedades autosómicas recesivas • Enfermedades ligadas al cromosoma X

17. TRASTORNOS AUTOSÓMICOS DOMINANTES • La enfermedad se manifiesta en el heterozigota • Al menos uno de los padres está afectado • Ambos sexos se afectan por igual • Ambos sexos transmiten la enfermedad • 50% de los hijos están afectados • Si los padres no están afectados la causa es una mutación en óvulo o esperma (padres viejos)

18. TRASTORNOS AUTOSÓMICOS DOMINANTES • Los síntomas usualmente aparecen tardíamente en el adulto • El fenotipo varía según el grado de penetrancia (porcentaje de expresión en la población) y expresividad variable (expresión diferente en cada individuo) • Penetrancia reducida: Individuos con fenotipo normal y con el gen mutante heredado

19. TRASTORNOS AUTOSÓMICOS DOMINANTES • Si la mutación afecta una proteína enzimática, los heterozigotos no manifiestan patrón autosómico dominante y son usualmente normales pues el 50% de pérdida de actividad enzimática es fácilmente compensada • Tres tipos de proteínas no enzimáticas son las afectadas en trastornos autosómicos dominantes • Proteínas encargadas de regular vías metabólicas complejas (receptores de LBD) • Proteínas estructurales claves (colágena) • Proteínas con ganancia de funciones (tóxicas)

20. TRASTORNOS AUTOSÓMICOS RECESIVOS • La categoría más frecuente • Ambos alelos debe tener la mutante • El defecto usualmente no afecta a los padres • 25% de los hijos afectados • Matrimonios consanguíneos • La expresividad es más uniforme

21. TRASTORNOS AUTOSÓMICOS RECESIVOS • La penetrancia completa es más común • Se inicia a edad temprana • Las mutaciones nuevas son difíciles de detectar • Pérdida de función enzimática • La mayoría de los errores congénitos del metabolismo

22. TRASTORNOS LIGADOS AL CROMOSOMA X • Todos los trastornos ligados al sexo ocurren en el cromosoma X • Casi todos son recesivos • Varones con mutaciones en el cromosoma Y son generalmente infértiles • Las mutantes se expresan sólo en el varón (hemizigota) • Los varones afectados no los transmiten, pero todas las hijas son portadoras

23. TRASTORNOS LIGADOS AL CROMOSOMA X • Los hijos varones de mujeres heterozigotas tienen 50% de probabilidad de heredar el gen mutante • La mujer heterozigota podría expresar el fenotipo debido a la inactivación aleatoria de uno de los cromosomas X (lo hacen más frecuentemente en forma parcial) • Los trastornos dominantes son raros: Transmitidos por mujeres heterozigotas a la mitad de sus hijos varones e hijas y por padres afectados a todas sus hijas, pero a ninguno de sus hijos varones