C o ntrol del col e sterol ¿Cada ve z más exigen t e?

1. Control del colesterol ¿Cada vez más exigente?

2. Estudio MRFIT 18 16 14 12 10 Mortalidad coronaria por 1000 6 años de seguimiento 8 361.662 varones 6 4 2 0 140 160 180 200 220 240 260 280 300 mg/dL Colesterol total Martin et al : Lancet 1986;2:933-936

3. Estudio de Sanghai RR mortalidad coronaria 2,00 1,00 0,50 0,25 139 147 155 162 170 178 186 Colesterol total (mg/dL) Chen Z et al. BMJ 1991;303:276–282.

4. IAM no fatal y muerte coronaria LIPID CARE Reducción del 23% (p= 0,000002) Reducción del 24% (p= 0,003) 0.08 Placebo Placebo Placebo Placebo Pravastatina Pravastatina - 0 1 2 3 4 5 6 7 0 1 2 3 4 5 4 S POSCH Reducción del 30% (p = 0,04) Reducción del 34% (p<0,0001) Placebo Placebo Placebo Placebo By-pass Sinvastatina - 0 1 2 3 4 5 6 0 1 2 3 4 5 6

7. Meta-análisis de estudios que comparan dosis altas vs dosis bajas de estatinas/estatinas mas o menos eficaces RRR Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Lancet 2010;epub 9 Nov

8. Tratamiento de la hipercolesterolemia: Prevención 1ª y 2ª de la enfermedad cardiovascular 30 4S - Placebo 25 Rx – Tratamiento con estatinas PRA – pravastatina ATV - atorvastatina Prevención secundaria 4S - Rx 20 LIPID - Placebo 15 CARE - Placebo LIPID - Rx Tasa de eventos (%) CORONA - Placebo CARE - Rx Prevención primaria CORONA - Rx HPS - Placebo TNT – ATV10 HPS - Rx 10 PROVE-IT - PRA WOSCOPS – Placebo TNT – ATV80 AFCAPS - Placebo PROVE-IT – ATV 6 5 AFCAPS - Rx WOSCOPS - Rx ASCOT - Placebo ASCOT - Rx 0 40 (1.0) 60 (1.6) 80 (2.1) 100 (2.6) 120 (3.1) 140 (3.6) 160 (4.1) 180 (4.7) 200 (5.2) Colesterol-LDL alcanzado mg/dL (mmol/L)

9. Guías 2004 NCEP ATP III: Objetivo C-LDL Objetivo 130 mg/dL Objetivo 70 mg/dL Objetivo 100 mg/dL 190 - Objetivo 160 mg/dL 160 - 130 - C-LDL (mg/dL) 100 - * Edad varón > 45 años o mujer > 55 años, AF ECV prematura, HDL < 40 mg/dL, tabaquismo o HTA. 70 - Riesgo: Muy alto Alto Intermedio Bajo Enf coronaria o equivalente de riesgo: Diabetes, EAP, ictus, AAA o riesgo >20% a 10 años Uno o ningún factor de riesgo* ECV y: diabetes, tabaquismo, mal control tensional, síndrome metabólico o SCA Dos o mas factores de riesgo*

11. HR para el objetivo principal (ictus, IAM y muerte) en el estudio PROVE-IT en función del C-LDL alcanzado Colesterol-LDL alcanzado con el tratamiento >80-100 >60-80 >40-60 <40 HR 0,80 HR 0,67 HR 0,61 0 2 1 Mas bajo mejor Mas alto mejor

12. Efectos pleiotrópicos de las estatinas Función endotelial ↑ expresión eNOS ↓ expresión endotelina-1 Mejora la perfusión miocárdica Mejora la perfusión vasa vasorum Acciones antiinflamatorias ↑ ON y ↓ activación NF-κB ↓ activacón cel. endoteliales ↓ adhesión leucocitaria ↓ secreción citoquinas proinflamatorias ↓ PCR Acciones antitrombóticas ↑ actividad fibrinolítica ↓ expresión factor tisular ↓ activación plaquetaria ↓ isquemia cerebral e ictus Angiogénesis ↑ progenitoras endoteliales ↑ angiogénesis ↑ actividad PI-3 kinasa/Akt Acciones antioxidantes Inhibe NADPH oxidasa ↓ formación superóxido ↓ oxidación LDL ↑ destrucción radicales libres Estatinas Estabilidad de la placa ↓ infiltrado inflamatorio ↓ síntesis macrofágica de MMPs ↑ síntesis de colágeno ↑ contenido CMLs ↑ estabilidad de la placa Acciones inmunomoduladoras ↓ IFNγ ↓ activación células T ↓ activación monocitaria Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F.

13. RRR de IAM o muerte coronaria mediante la reducción del colesterol-LDL durante 5 años utilizando dieta, resinas, cirugía o estatinas J.G. Robinson,J Am Coll Cardiol 2005; 46: 1855-62

14. Estudio ENHANCEGIM mediotras 24 meses de tratamiento: Simvastatina vs simvastatina + ezetimibe 0.80 Colesterol-LDL 193 vs 141 mg/dl Simvastatina Ezetimibe-Simvastatina 0.75 p = 0,88 GIM medio (mm) 0.70 0.65 0.60 12 18 6 24 Meses JJP Kastelein et al. NEJM 2008; 358: 1431

15. Simvastatin vs simvastatina + niacin Primary Outcome 50 Colesterol-LDL 74 vs 62 mg/dl 40 Monotherapy Combination Therapy 30 HR 1.02, 95% CI 0.87, 1,21 Log-rank P value= 0.79 16.4% Cumulative % with Primary Outcome 20 16.2% 10 0 0 1 2 3 4 Time (years) The AIM HIGH Investigators. NEJM 2011; 15 de Noviembre

16. MAJOR VASCULAR EVENTS 20 Estatina vs Estatina + niacina/laropiprant Risk ratio 0.96 (95% CI 0.90 – 1.03) Logrank P=0.29 15 15.0% 14.5% Diferencia de -10 mg/dL de colesterol-LDL Patients suffering events (%) 10 Placebo ERN/LRPT 5 0 0 2 3 4 1 Years of follow-up

19. IMPROVE IT Diseño y cambios del estudio Pacientes estabilizados tras un síndrome coronario agudo < 10 días. LDL < 125 mg/dL (<3,25 mmol/l) o < 100 mg/dL (<2,6 mmol/l) si estatina previa Pacientes de alto riesgo con síndromes coronarios agudos NSTEMI-SCA STEMI Angina inestable-SCA SEP ’07: finaliza reclutamieno de STEMI Aleatorización en los 10 días siguientes al ingreso hospitalario Vytorin 10/40 Simva 40 Activado por acont. (2950 AVM) n =18.000 2,5 años de seguimiento mínimo Junio 2010: fin de reclutamiento: 18.000 1o: muerte CV / IM / ictus / ingreso hosp. por SCA / revascularización > 30 días Suposiciones iniciales: tasa de acontecimientos en controles = 25% durante 2 años,efecto del tratamiento =10%; duración = 48 meses 90% de potencia; alfa bilateral = 0,05

20. Change in Calculated LDL-C 2-Week Intervals from Baseline to Week 8 LDL-C Mean (SE) % Change from Baseline * BSL 121.1 mg/dL WK8 100.0 mg/dL ∆ - 17.3% BSL 120.6 mg/dL WK8 40.4 mg/dL ∆ - 66.2% BSL 126.9 mg/dL WK8 36.8 mg/dL ∆ - 73.2% * *P<0.0001 vs PL + A80mg Roth EM et al. NEJM 2012;367:1891-1900. 20