BOMBAS, CANAIS E OUTROS TRANSPORTADORES DE CALCIO NA FUNÇÃO DO MIOCARDIO

1. BOMBAS, CANAIS E OUTROS TRANSPORTADORES DE CALCIO NA FUNÇÃO DO MIOCARDIO Prof. Rodrigo Cesar C. Freitas Fisiologia e Bioquimica - UniFOA

2. OBJETIVOS DA AULA 1- ENTENDER A VISÃO GERAL DO CALCIO NA FUNÇÃO CELULAR 2 – COMPREENDER O FUNCIONAMENTO E CARACTERIZAR OS TRÊS TIPOS DE TRANSPORTADORES DE CALCIO (BOMBA,CANAL E TROCADOR) NOS SISTEMAS CELULARES, EM ESPECIAL NO MIOCARDIO. 3 – APLICAR OS CONCEITOS APRENDIDOS NA COMPREENSÃO DO MECANISMO DE AÇÃO DOS DIGITÁLICOS NA CONTRAÇÃO DO MIOCARDIO.

3. 1 - PARTE DA AULA VISÃO GERAL DO CÁLCIO NA FUNÇÃO CELULAR

4. O Cálcio é importante para todos os sistemas biológicos. Concentração de Cálcio deve ser mantida dento de limites específicios da tolerância fisiológica em diversos compartimentos • Potencial de Ação • Contração Muscular • Rearranjo do citoesqueleto • Motilidade • Divisão celular • Secreção • Modulação de atividade Enzimática 2 mM Ca++ 0,00002 mM Ca++ 2 mM Ca++ Mitocôndrias Endossomas Reticulo endoplasmático Compartimentos intracelulares

5. METABOLISMO INTRACELULAR DO CALCIO

6. MOVIMENTO DO CALCIO NA CÉLULA

7. Aumento dos níveis de glutamato no cérebro Abertura de canais de Cálcio ativados por glutamato Ca++ Ca++ EXCITOTOCICIDADE Morte neuronal por apoptose

8. Morte celular Induzida por intensa entrada de Cálcio nas células Cálcio Caspases Fragmentação de DNA APOPTOSE

9. PAPEL DO CÁLCIO NA LIBERAÇÃO DE NEUROTRANSMISSORES (EXOCITOSE)

11. COMPLEXO SNAREs H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O FUSÃO DE VESÍCULAS H2O

12. Formação e fusão das vesículas sinápticas Ca++ Liberação de Neurotransmissores Comunicação química das células nervosas Neurônios e Neuroglias

13. VISÃO INTEGRADA DO CALCIO NA SINALIZAÇÃO INTERCELULAR

14. CONCLUSÃO: 1) O cálcio participa ativamente da sinalização química intracelular se ligando diretamente em proteínas alvo (enzimas, receptores, . 2) Os níveis de cálcio intracelular são transitórios e extremamente reguláveis. 3) A flutuação dos níveis envolve diretamente a participação das bombas, canais e outros transportadores de cálcio.

15. 2 - PARTE DA AULA OS CAMINHOS DO CÁLCIO PELA CÉLULA : Bombas Canais Trocador

16. METABOLISMO INTRACELULAR DO CALCIO 5 2 3 4 4 1

17. Ca++ MEIO EXTRACELULAR Ca++ Ca++ Bombas Ca++ ATPase Proteínas quelantes de Ca++ (Sequestrinas, etc) Trocador Na+/ Ca++ Ca++ Bombas Ca++ ATPase Canais de Ca++ ( receptor NMDA,etc) Ca++ Canais de Ca++ ( receptor de IP3) Ca++ Estoques Internos de Ca++ MEIO INTRACELULAR Entrada de Ca++ Saída de Ca++ ou Retenção de Ca++

18. 1 - Canal de Cálcio Dependente voltagem • São vários tipos L,N,P,Q,R (alta voltagem) e T (baixa voltagem). • 2 - Canais de Cálcio dependente de ligante • Canais de cálcio dep. de nucleotídeos • Canais de cálcio dep. de cálcio • Receptores de IP3 rianodínicos • Receptores de IP3 não-rianodínicos

19. CANAIS DE CÁLCIO dependente de voltagem CANAIS DE CALCIO DO TIPO L (lentos)

20. ENDOCÁRDIO: Camada fina, interna de endotélio MIOCÁRDIO: Camada intermédia de músculo cardíaco EPICÁRDIO: Membrana externa fina que cobre o coração CORAÇÃO PERICÁRDIO: Membrana dupla com membrana externa rija e fibrosa que ancora o coração. Fluido pericárdico no interior diminui fricção entre camadas.

21. CÉLULAS MUSCULARES CARDÍACAS 99% células musculares contrátil 1% células cardíacas especializadas do sistema de condução, apresentam uma contração menos eficiente mais com despolarização espontânea  MIOCÁRDIO composto por fibras musculares cardíacas dispostas em espiral.  Células ramificadas e uninucleadas.  Células adjacentes unidas por discos intercalares.

22. Potenciais de ação nas diferentes regiões do coração de mamíferos Kasper et al., 2006

23. Potencial “pacemaker” (Despolarização lenta) POTENCIAL “MARCAPASSO” Diminuição de permeabilidade aos íons K+ Permeabilidade a íons Na+ inalterada (essa permeabilidade é normalmente mais alta)  P K+ K+ out Ca2+ in Abertura de canais de Ca2+ transientes PCa 2+,L POTENCIAL DE AÇÃO  Fase ascendente - abertura de canais de Cálcio de longa duração  Fase descendente – abertura de canais de Potássio Pk+ , PNa+

24. CONTRAÇÃO DO MÚSCULO CARDÍACO A entrada de cálcio durante o platô é importante para desencadear a contração dos sarcomêros no cardiomiócito, pois essa célula não possuem grande reservas internas de cálcio

25. POTENCIAL DE AÇÃO no Cardiomiócito - Potencial de repouso: -90mV - Despolarização rápida para +30mV - Aumento da permeabilidade a íons Na+ Fase Plateau (potencial de membrana mantido em valores positivos por centenas de milisegundos) - INFLUXO LENTO DE CÁLCIO - Diminuição de permeabilidade a íons K+ (impede repolarização rápida) - REPOLARIZAÇÃO RÁPIDA Inativação de canais de Cálcio Ativação de canais de Potássio

26. RECEPTOR de IP3 RIANODÍNICO

27. Porque a HIPERESTIMULAÇÃO SIMPÁTICA pode CAUSAR ARRITMIA? Excesso de catecolaminas na corrente sanguínea Hiperfosforilação da PKA Promove inativação da Calstabina Abertura excessiva dos receptores de Rianodina Depletam as reservas de calcio do RE Prejuízo na contração do coração Levando a insuficiência cárdica e arritmia ventricular Harrison 17 ed

29. Ca++ ADP ATP Ca++ 1 – Bombas de Cálcio ATPases de Cálcio ATP2 A1 ATP2 A2 SERCA 2A SERCA 2B ATP2 B1 ATP2 B2

30. APÓS A AÇÃO DA VIT D EM RECEPTORES INTRACELULAR DO ENTERÓCITO HÁ ESSAS MODIFICAÇÕES NA TRANSPORTE ATIVO DO CÁLCIO Dentro do Enterócito o Ca++ captado ativamente se liga a CALBINDINA Cálcio Funciona como um transportador intracelular do íon Ca++ e também como um quelante. Protegendo as células intestinais do aumento efusivo e constante de Cálcio no meio intracelular BOMBA de Cálcio calbindinas calbindinas BOMBA de Cálcio

31. 3 www.edoc.hu-berlin.de

32. K+ Na+ K+ Na+ Na+ ADP ATP K+ Na+ K+ Na+ Na+ Ca++ TROCADOR DE CÁLCIO/SÓDIO Na+ Na+ Na+ Ca++ Na+ BOMBA DE SÓDIO/POTÁSSIO

33. ACOPLAMENTO EXCITAÇÃO-CONTRAÇÃO

34. ACOPLAMENTO EXCITAÇÃO-CONTRAÇÃO Ca liga-se ao complexo troponina-tropomiosina tornando a contração possível Quantidade de Ca no citosol determina força da contração

35. CONCLUSÃO 1 – Os canais de cálcio dependente de voltagem são peças vitais para a excitação e inicio da contração do músculo cardíaco. 2- Os receptores de Rianodina e IP3 permitem a saída de calcio do reticulo endoplasmático e são importante para manter a contração do músculo cardíaco e outros. 3- As bombas de calcio (ATPases) estão localizadas em diferentes membranas celulares e são essenciais para remover as altas concentrações de calcio do citoplasma das células musculares sua ação é ininterrupta e depende da hidrolise de ATP

36. 3 - PARTE DA AULA MECANISMO DE AÇÃO DOS DIGITÁLICOS: CARDIOTÔNICOS

37. 5 www.edoc.hu-berlin.de

38. 5

39. FARMACO que pode ser usado no tratamento da IC

40. 5 5 5

42. INDICAÇÕES CLINICAS PARA USO DE DIGITÁLICOS: Usado em PACIENTE com IC classe 3 e 4 da NYHA que mantiveram sintomas mesmo recebendo terapia padrão ( IECA e -block ) PACIENTE COM DISFUNÇÃO SINTOMÁTICA DO VENTRICULO ESQUERDO FIBRILAÇÃO ATRIAL CONCOMITANTE

43. CONCLUSÃO Conhecer os caminhos do cálcio dentro das células permite entender a fisiopatologia de várias doenças além da ação, efeito de vários fármacos utilizados para tratá-las.

44. BIBLIOGRAFIA INDICADA FISIOLOGIA HUMANA – Stuart Ira Fox FISIOLOGIA HUMANA – Guyton e Hall Clinica médica - Harrison Estudo da Insuficiência cardiaca (IC) e tratamentos FUNÇÃO DO MIOCARDIO BIOLOGIA CELULAR E MOLECULAR “The Cell” - Albert et al. Artigos científicos sobre esses assuntos ESTUDO DOS CONCEITOS BÁSICOS DE TRANSPORTE DE MEMBRANA e Sinalização celular FARMACOLOGIA Rang e Dale Goodman e Gilman Disponíveis no Portal Acadêmico e/ou com os representantes da turma Ação e efeito dos digitálicos