Bases Moleculares de Adyuvancia y Neoadyuvancia en cáncer de mama

1. Bases Moleculares de Adyuvancia y Neoadyuvancia en cáncer de mama Ernesto Gil Deza Instituto Oncológico Henry Moore

2. Tópicos • Definiciones • Criterios y fundamentos • Aplicaciones

3. Definiciones • Adyuvancia: tratamiento sistémico que se administra luego de un tratamiento regional con intención curativa. a) Sobrevida libre de progresión (PFS-DCISFS-IBDFS) b) Sitio de recurrencia (Local – Sistémico) c) Sobrevida específica d) Sobrevida global (OS) e) Tasa de pacientes libres de enfermedad • Neoadyuvancia: tratamiento sistémico que se administra antes de un tratamiento locoregional con intención curativa f) Tasa de respuesta (Sensibilidad tumoral) g) Determinación terapéutica local h) Determinación de terapéutica sistémica 3. Bases moleculares: fundamento biológico de las características fenotípicas y el comportamiento de los tumores.

5. Tópicos • Definiciones • Criterios y fundamentos • Aplicaciones

6. La medicina quántica

8. Las dos taxonomías más utilizadas son consecuencias de la desconfianza sueca y el amateurismo Danés. Carl Linnaeus y el Té de la india o de la china. Christian Jürgensen Thomsen y los tres armarios. Marcelino Cereijido “Hacia una teoría general sobre los hijos de puta” (pag 26-28) Historias de las taxonomías (Ilusión de similaridad)

9. Sintomáticas (Hipócrates - Galeno) Orgánicas (Morgagni) Sidebus Clínicas (Laënnec) Signología respiratoria. Histopatológicas (Virchow) Leucemia. Listado (Willbur 1911) “Manual of International List of Causes of Death” que se transformó en “International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems” (ICD) hoy en la 10ma edición. Historia de las taxonomías médicas

10. Patognosia Nosotaxia Diagnosis Terapéutica Pronóstico Incorporación de información de biología molecular a la medicina Etiología Predisposición Patogenia Nosología Blanco molecular (Target) Predicción Terapéutica dirigida

11. Bases moleculares

13. Modelo de Hanahan y Weinberg

14. DNA Citogenética FISH - CISH CGH CGH arrays SNPs PCR Southern blot Microsatellite instability Microarray RNA Transc. Profiling Northern blot RT-PCR ISH, FISH & CISH Microarray Proteins Western blot 2D electrophoresis MALDI-TOF SELDI-TOF IHC Qué estudiar y con qué método

15. Estudios moleculares • Genómico (ADN): Sanger, Secuenciación paralela,Microarray FISH, CISH. (Partitura) • Epigenómico (Meilación o Acetilación AND): Metilación (Arreglos) • Transcriptómico (ARN): Microarray (Instrumento) • Proteómico (Proteinas): Inmunohistoquímica (Afinación) • Kinómica (Selección AND-ARN-Proteómica) (Tempo) • Metabolómica (Selección ADN-ARN-Proteomica): (Armonía) • Exposoma (ADN mutable) (Variaciones) • Microbioma (Otras orquestas)

16. En oncología • Factores pronósticos del paciente • Factores pronósticos tumorales • Malignidad, Invasión,tipificación tumoral, tamaño, márgenes: Patología convencional • Velocidad de crecimiento: Clínica, Imágenes, Indide mitótico, Grado histológico, LDH, Ki67, Genes de proliferación. • Capacidad metastásica: Clínica, Imágenes, Compromiso ganglionar, Invasión tisular, Invasión vasculo-linfática, Infiltración linfoplasmocitaria. Genes de invasión(Catepsina D – Colagenasa-E Caderina) • Predicción de respuesta: RH – Her2-Kras-EGFR

17. 1- Unidadpatróninternacional 2- Mediciónobjetiva 3- Repetible o certificable 4- Instrumental 5- Operabilidad 6- Variabilidadinteroperador 7- Variabilidad temporal 8- Representatividad 9- Series testeadas 10- Utilidad 11- Costo 12- Conflictos de intereses FACTORESPRONOSTICOSYPREDICTIVOS

18. FACTORES PRONOSTICOS TAMAÑO TUMORAL

20. ¿En mama?

21. San Galeno 2011

22. 1988-1999 VIII: pre o perimenop (T1-2N0M0) CMF x 6 + Goserelin x 18 vs Goserelin x 24 IX: potmenop (T1-2N0M0) CMF x3 + Tam 57m vs Tam 60m No usaron Trastuzumab

31. Tópicos • Definiciones • Criterios y fundamentos • Aplicaciones

32. Aplicación 1Diagnóstico diferencial

33. Ductal

34. Lobular

35. Genes alterados en tumores HR (+)

36. Genes alterados Her2

37. Genes alterados Basal

38. Aplicación 2Toma de decisiones

39. La quimioterapia es útil tanto en RH (+) como RH (-) Las Antraciclinas son superiores a CMF. Los Taxanos son superiores a las antraciclinas en RE (-). El Trastuzumab es superior en Her2 neu (3+) Paradigma actual (Eficacia)de la quimioterapia adyuvante o neoadyuvante

40. Edad RH (+) RH(-) Her2 (-) Her2(+) Her2 (-) Her2(+) <50 TAC + IA + ALHRH TAC + IA + ALHRH + H TAC TAC + H 51-70 TAC + IA TAC + IA + H TAC TAC + H >70 IA IA + H AC-T AC-T+H

41. Eficacia no es igual que Beneficio El problema es que...

42. San Galeno 2011

43. Toma de decisiones Factor 0 “Arriesgados” “Valientes” NO TRATAR TRATAR “Prudentes” 100 “Timoratos” A B

44. ¿Puede la información genética ayudar en la toma de decisiones?

45. ¿Usted tiene un buen patólogo?

46. Si tiene un buen patólogo probablemente hoy no lo ayude.

48. “Due to the nature of the genes included in the 21 gene assay, which are mainly proliferation genes and ER-related genes, it could be argued that the assay is an expensive replacement for ER and Ki67 inmunohistochemical assays” Paik and Kim, page 21

49. Sólo a modo de ejemploAnti Her2 neu ¿Porqué?

50. Evidencias de utilidad • Prolongación de sobrevida en Cáncer avanzado en primera línea (¿Curabilidad de algún subgrupo?) • Prolongación de sobrevida en segunda línea • Mayor tasa de sobrevida en adyuvancia Axila positiva. • Probable beneficio en Axila negativa tumores mayores de 10 mm • Eventual beneficio en Axila negativa en tumores entre 5 y 9 mm. • Cuestionable beneficio en Axila negativa en tumores menores de 5 mm.