TH Y CA DE MAMA

1. TH Y CA DE MAMA

2. Comienza en los EEUU a inicios de los 40s con la posibilidad de producir a gran escala, estrógenos conjugados obtenidos de la orina de yeguas preñadas, activos por la vía oral. Historia de la Terapia de Reemplazo Hormonal

3. INCIDENCIA DE CANCER DE MAMA SEGUN EDAD 450 400 350 300 Tasa de Incidencia X 100.000 250 200 150 100 50 0 20 30 40 50 60 70 80 85 Edad USA RU Francia Italia Japón

4. 10 PROGRESION DEL CANCER DE MAMA AÑOS crecimiento 8 5 DIAS 400 crecimiento 3.0 cm. promedio de tumor palpable 300 200 1.0 cm. pequeño tumor palpable 0.5 cm. Visible en mamografía 100 0 ) 30 duplicaciones (10 9 16 células . 8 células 4 células 2 células Harris y col. Breast Diseases 2da. Edición 1991:165-189 1 célula

5. INCIDENCIA DEL CANCER DE MAMA 90 POR 100,000 MUJERES 12 POR 100,000 MUJERES 36.6 POR 100,000 MUJERES A NIVEL MUNDIAL LIMA METROPOLITANA VARIACIONES DE PAIS A PAIS GRUPOS ETNICOS MIGRACION A OTROS PAISES cérvix mama 32 POR 100,000 MUJERES

6. TH y RIESGO de CÁNCER de MAMA RESULTADOS DE META-ANÁLISIS AUTOR DEL AÑO Nº de RIESGO INTERVALO META-ANÁLISIS ESTUDIOS RELATIVO DE CONFIANZA ARMSTRONG B.K., 1988 23 1,03 0,95-1,08 BATES S.K., 1990 11 1,03 0,87-1,17 DuPONT W.D., 1991 28 1,08 0,96-1,20 SILLERO ARENAS M., 1991 27 1,06 1,00-1,18 STEINBERG K.K., 1991 16 1,30 1,20-1,60 COLDITZ G.A., 1993 31 1,02 0,93-1,12

7. TRH y RIESGO de CÁNCER de MAMARESULTADOS DE ESTUDIO COHORTE COLDITZ y cols., 1995(Nurses’ Health Study, 1976) A mayor edad de las usuarias mayor el RR: Entre 50-54 años RR 1,46 Entre 55-59 años RR 1,54 Entre 60-64 años RR 1,71 A mayor tiempo de uso, sobre 5 años, el RR se hace estadísticamente significativo El riesgo relativo aumentado desaparece luego de 2 años de abandonar la terapia

8. Terapia de Reemplazo Hormonal y riesgo de Cáncer de Mama Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer • 51 estudios epidemiológicos en 21 países • 90% de todos los estudios epidemiológicos • 161.116 mujeres - 52.705 con cáncer de mama - 108.411 sin cáncer de mama • Reanálisis de los datos individuales Beral V. Lancet 350 :1047 - 1059; 1997

9. Re-análisis del “Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer” Risk Ratio TRH Cada año de uso de TRH >5 años de uso de TRH = 1.023 (1.011-1.036) = 1.35 (1.210-1.400) Extra cánceres de mama/1.000 mujeres /Incidencia acumulativa 5 años de uso  2 ( 45/1000) 10 años de uso  5 ( 53/1000) 15 años de uso  12 ( 57/1000) Beral et al, Lancet 1997;350:1047-1059

10. Uso de Estrógeno 80 70 10 años 60 5 años 50 Casos de Cáncer de mama por 1000 pacientes año Nunca 40 30 20 10 0 40 45 50 55 60 65 70 Edad Riesgo de cáncer de mama entre las usuarias de estrógenos Reanálisis de 51 estudios epidemiológicos: 52.705 mujeres con cáncer de mama, 108.411 mujeres sanas Beral, et al. Lancet. 1997;350:1047-1059.

11. Riesgos y beneficios de Estrógenos más Progestinas en mujeres posmenopáusicas Estudio controlado y randomizado de Women's Health Initiative (WHI) Lancet 2003;362:419-27 JAMA, July 17, 2002 – Vol 288, 3: 321

12. Ensayo clínico • Objetivo. • Evaluar los riesgos y beneficios de un particular esquema terapéutico, el más utilizado en Norteamérica, en base a estrógenos conjugados equinos y acetato de medroxiprogesterona, administrados por vía oral en forma combinada continua. JAMA, July 17, 2002 – Vol 288, 3: 321

13. 16.608 mujeres para el grupo de la terapia combinada (EEC+AMP) vs placebo 10.739 mujeres histerectomizadas para el grupo EEC sólo vs placebo WHI (Women’s Health Initiative) Fueron enroladas 27.000 mujeres entre 1993 y 1998. El estudio finalizaría el año 2005. JAMA, July 17, 2002 – Vol 288, 3: 321

14. La causa específica de la detención del estudio fue un aumento del riesgo relativo de cáncer mamario invasor en las mujeres que recibían Prempak (estrógenos conjugados equinos y acetato de medroxiprogesterona ). JAMA, July 17, 2002 – Vol 288, 3: 321

15. Women’s Health Initiative Curvas de Kaplan-Meier Sobre Riesgo Acumulado de Cáncer de Mama Invasor Cáncer de Mama Invasor 0.03 Placebo 26%* Estrógeno + Progestina E+P 0.02 Plc Riesgo Acumulado 0.01 0 2 5 1 4 0 7 3 6 Seguimiento Anual *Estadísticamente significativo Writing Group for the Women’s Health Initiative. JAMA. 2002;288:321-333.

16. Riesgo Relativo y Absoluto en grupo con TRH (E+P)N = 16.608 JAMA, July 17, 2002 – Vol 288, 3: 321

17. Progestinas y Cáncer de mama • Ultimos estudios de THR han demostrado que ciertas progestinas serían las responsables del incremento del cáncer de mama con esta terapéutica. • Hay diferencias en cuanto al riesgo si los regimenes utilizados son combinados continuos o secuenciales. • Estas conclusiones no deberían aplicarse a pacientes que realizan la THR con otros tipos de E y P. • A pesar que todas las progestinas poseen el mismo efecto sobre el endometrio, varían considerablemente por sus efectos colaterales. Chlebowski R; Hendrix S et al. JAMA June 25, 2003, 289,24:3243

18. Cáncer de mama y TRH Estudio del millón de mujeres OBJETIVOInvestigar la relación entre varios patrones de uso de TRH y la incidencia y mortalidad por cáncer. MILLION WOMEN STUDY LANCET 2003;362:419-27 Million Women Study Lancet 2003;362:419-27

19. The Million Women Study • Estudio observacional de1.084.110 mujeres del Reino Unido reclutadas entre 1996 y 2001 sin cáncer de mama. • Edad 50 – 64 años. Promedio 55.9 años. • Encuesta intermitente sobre detalles de uso de TRH (NHSBSP). La mitad ha usado TRH. • Promedio seguimiento 4.1 años. • 9.364 cánceres de mama infiltrantes incidentales. • 637 fallecimientos por cáncer de mama en el período observado. Beral V et al. Million Women Study Collaborators. THE LANCET August 2003;362:419

20. Riesgo de cáncer infiltrante incidental según tipo de TRH No usuaria TRH RR= 1.0 (0.96-1.04) Estrógeno sólo RR=1.30 (1.22-1.38) (41% de usuarias) Estrógeno-progestina RR=2.00 (1.91-2.09) (50% de usuarias) Tibolona (6% usuarias) RR=1.45 (1.25-1.67) Otros (1-3% usuarias) RR=1.44 (1.17-1.76) 1.0 1.5 2.0 2.5 Estrat. por edad,. menopausia, historia familiar, paridad, edad 1º parto, índice masa corporal, residencia, etc Million Women Study

21. Riesgo de cáncer infiltrante incidental según tipo TRH con estrógenos solos Estrógenos conjugadosRR=1.29 (1.16-1.43) Estradiol RR=1.24 (1.12-1.37) Vía oral RR=1.32 (1.21-1.45) Vía transdérmica RR=1.24 (1.11-1.39) Implantes RR=1.65 (1.26-2.16) Vía de administración 1.0 1.5 2.0 Million Women Study. THE LANCET, Agosto 2003

22. Riesgo de Ca infiltrante incidental según tipo de TRH combinado estrógeno – progestina (=>5 años de uso) Progestina • Medroxiprogesterona RR=2.42 (2.10-2.80) • Noretisterona RR=2.10 (1.89-2.34) • Levonorgestrel RR=2.23 (2.04-2.44) • Secuencial RR=2.12 (1.95-2.30) • Contínuo RR=2.40 (2.15-2.67) Tipo de regimen 1.0 2.0 3.0 Million Women Study. THE LANCET, Agosto 2003

23. ESTUDIO WHI (sólo E) 10,739 mujeres histerectomizadas (50-79 años) El uso de EEC: • Aumentó riesgo de ACV (1.39) • Disminuyó riesgo de fractura de cadera (0.69) • Enfermedad coronaria no se vio afectada • Reducción en el riesgo de Ca de Mama (0.77) • Cáncer Colo-rectal (1.00) JAMA 2004 April 14; 291(14) : 1769-71

24. TRH y riesgo de cáncer de mamaConclusiones • El aumento del riesgo de cáncer de mama con el uso de Terapias de Reemplazo Estrogénicas, es mínimo o ninguno. • El mayor riesgo que se observa con las terapias de reemplazo hormonal combinadas es de responsabilidad de ciertas progestinas. Fournier A. et al. int. J.Cancer 2005; 114:448-454

25. TRH y riesgo de cáncer de mamaConclusiones • El aumento del riesgo de cáncer de mama con el uso de Estrógenos sólos es mínimo o ninguno. No hay evidencia de asociación de riesgo con la ruta de administración. • El riesgo varía significativamente de acuerdo al tipo de progestágeno, siendo más elevado en las progestinas. De preferencia elegir progesterona o dydrogesterona. Fournier A. et al. Breast Cancer Res Treat.2007 Feb 27;(ahead of print)

26. RIESGO DE CANCER DE MAMA PUEDE SER MAS BAJO DE LO QUE PENSAMOS • “Risk of Breast Cancer with HRT May Be Lower than We Think” El uso de TH por corto tiempo (5 años) incrementa el riesgo pero levemente, a partir de los 50 años. Riesgo acumulativo no usuarias 6.1% Estrógeno sólo 6.3% Combinada 6.7% El uso de TRH combinada por largo tiempo (10 años)  el R.acumulativo a 7.7%, mientras que el estrógeno sólo tiene un efecto mínimo en el riesgo de Cáncer de mama. Coombs, NJ, et al. Hormone replacement therapy and breast cancer: estimate of risk. BMJ 2005; 331:347-349

27. Progestinas como Factor de Riesgo de Cáncer Mamario Desde 1989 al 2002 se han acumulado evidencias observacionales que indican que la adición de progestinas a los estrógenos aumenta el riesgo de Cáncer Mamario • 89: Bergqvist: RR con THR combinada por 6 años o más era de 4,4 • 95: Estudio de la Enfermeras. Progestinas no reducían el RR de Cáncer de Mama (RR 1,41 vs 1,31) • 98: Estudio de la Enfermeras. Progestinas aumentaban el RR (1,53 vs 1,34), no significativo • 2000: Estudio de la Enfermeras. El aumento de RR con progestinas era de 9 % por año vs 3,3 % con estrógenos sólos

28. Progestinas como Factor de Riesgo de Cáncer Mamario • 2.000, Persson: THR combinada asociada a un RR de 1,7 vs 1 con estrógenos sólos. • 2.000, Schairer (BCDP): El RR aumentaba con tiempo de duración: 1% por año con estrógenos vs 8% con terapia combinada secuencial. • HERS II Julio 2002 6,8 años RR 1,27% THR EC+MPA

29. IMS: Recomendaciones actuales en terapia hormonal posmenopáusica y Cáncer de Mama • La incidencia de Ca de Mama varía de país a país • El grado de asociación entre Ca de Mama y TH posmenopáusica permanece controversial • Las mujeres deberían estar tranquilas ya que el posible riesgo de cáncer de mama asociados con TH es pequeño(< de 0.1% / año) • WHI, TH combinada riesgo desde el 1er año (defectos metodológicos?) • IMS Updated recommendations on postmenopausal hormone therapy. February 27, 2007

30. IMS: Recomendaciones actuales en terapia hormonal posmenopáusica y Cáncer de Mama • WHI, TE sólo por 7 años no  riesgo en mujeres americanas. • Nurses’ Health Study, TE solo  por 15 años no  riesgo. • Estudios observacionales Europeos recientes sugieren que el riesgo puede incrementarse después de 5 años. • La data es insuficiente para evaluar las diferencias posibles en la incidencia de Ca de mama usando diferentes tipos y rutas de estrógeno, progesterona natural y progestágenos IMS Updated recommendations on postmenopausal hormone therapy. February 27, 2007

31. IMS: Recomendaciones actuales en terapia hormonal posmenopáusica CONCLUSION • New data and re-analyses of older studies by women’s age show that, for most women, the potential benefits of hormone therapy given for a clear indication are many and the risks are few when initiated within a few years of menopause. RESEARCH • There is urgent need for further research especially into the relative merits of lower doses, regimens and routes of administration.

32. Sobre el Primer Embarazo. El primer embarazo hasta los 30 años, aparentemente tiene un efecto protector sobre patología oncológica de mama y ovario, órganos distantes físicamente, pero con un probable origen genético similar. Esto ocurriría no solo por la lactancia (prolactina=prolactancia), sino por el efecto protector que ejercería el estriol (uno de los 3 estrógenos), que se eleva durante el embarazo. Es probable que el estriol (embarazo), ejerza un efecto protector sobre el eventual daño que de manera prolongada, podrían causar los otros estrógenos sobre la mama y ovario (estrona y estradiol). Conclusión: No es saludable retardar el primer embarazo.

33. ¡GRACIAS!