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FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL Dra. Carmen Rojas Julián

FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL Dra. Carmen Rojas Julián. HIPERTENSIÓN ARTERIAL SIGNO CLÍNICO: PA 160/100 mm Hg SINDROME : PA 160/100 mm Hg (cefalea, acúfenos, escotomas, etc.) ENFERMEDAD : Nefropatía, cardiopatìa ò encefalopatìa

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FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL Dra. Carmen Rojas Julián

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  1. FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL Dra. Carmen Rojas Julián

  2. HIPERTENSIÓN ARTERIAL SIGNO CLÍNICO: PA 160/100 mm Hg SINDROME : PA 160/100 mm Hg (cefalea, acúfenos, escotomas, etc.) ENFERMEDAD : Nefropatía, cardiopatìa ò encefalopatìa hipertensiva

  3. IMPORTANCIA DEL ESTUDIO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL • - 50 millones de hipertensos en USA (20% de la población) • - 7 millones de HTA en Perú (24%) (Sociedad Peruana de Cardiología, 2005) • - 1 billón en el mundo • Individuos normotensos a los 55 años tienen un 90% de riesgo de desarrollar • hipertensión arterial • - HTA factor de riesgo de ECV independiente de otros “factores” • - A mayor nivel de presión arterial: mayor tendencia a desarrollar infarto del miocardio, insuficiencia cardíaca, enfermedad renal y accidente cerebro vascular • - Entre los 40 y 70 años de edad, cada incremento en 20 mmHg de presión sistólica y de 10 mmHg de presión diastólica: duplica el riesgo de enfermedad cardiovascular en el rango de 115/75 hasta 185/115 • JAMA, May 21, 2003- Vol 289, No 19, 2560-2570

  4. Corazón (gasto cardíaco) Arterias (presión arterial) Arteriolas (resistencia periférica) EL CORAZON, ARTERIAS Y ARTERIOLAS EN HIPERTENSION

  5. MECANISMOS FISIOLÓGICOS COMPROMETIDOS EN EL DESARROLLO DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL: • GASTO CARDÍACO • RESISTENCIA PERIFÉRICA • SISTEMA RENINA – ANGIOTENSINA - ALDOSTERONA • SISTEMA NERVIOSO AUTONÓMICO • OTROS FACTORES (humorales): • Bradiquinina • Endotelina • Factor relajante derivado del endotelio (ON) • Péptido natriurético auricular • Ouabaina

  6. Tipos de Hipertensión Arterial • Sistólica : volumen de expulsión sistólico vs. • capacitancia de la aorta y ramos • principales de conducción. • Diastólica : flujo sanguíneo vs. resistencia • periférica • Diferencial : PS – PD / 3 + PD • Ejemplo: 150 mmHg - 90 mmHg = 60 mmHg / 3 = 20 mmHg • PD = 20 + 90 = 110 mmHg

  7. Hipertensión Secundaria (5%) Primaria 95%) FRECUENCIA RELATIVA DE HIPERTENSIÓN PRIMARIA Y SECUNDARIA

  8. HIPERTENSIÓN SECUNDARIA • (Cuando se identifica la causa de la Hipertensión Arterial) • Apnea del sueño • Inducida ó relacionada a drogas (pseudoepinefrina) • Enfermedad renal crónica (GNDA, GNDC, PN) • Hiperaldosteronismo primario • Enfermedad renovascular (congénita, adquirida: AE) • Terapia esteroidea crónica y sindrome de Cushing • Feocromocitoma (catecolaminas) • Coartación de la aorta • Enfermedad tiroidea

  9. Vía aferente Vía eferente Arco REFLEJO BARORECEPTOR CVLM: N. medular caudal ventrolateral RVLM: N. medular rostral ventro lateral PVN: N. paraventricular SON: N. supraóptico NTS: N. tracto solitario

  10. El Reflejo Baroreceptor La reducción de la presión arterial estimula los baroceptores — terminaciones de las fibras aferentes de los nervios glosofaríngeo (IX) y vago (X) — están situados en el seno carotídeo y el arco aórtico. Esto conduce a una disminución de impulsos aferentes que se originan en esos mecanoreceptores y que viajan a través de los nervios glosofaríngeo y vago hacia el núcleo del tratus solitarius (NTS) en la médula dorso medial, el que a su vez está interconectado por neuroanatómicamente con el núcleo ambiguo (NA). La respuesta es un incremento de la actividad eferente simpática que es conducida mediante proyecciones desde el NTS hacia el núcleo medular caudal ventro-lateral (MCVL) (vía excitatoria) y de ahí al núcleo medular rostral ventrolateral (MRVL) (vía inhibitoria). La activación de las neuronas presinápticas del núcleo MRVL en respuesta a la hipotensión es por lo tanto, predominantemente debido a una desinhibición. En respuesta a una caída sostenida de la presión arterial, la liberación de vasopresina es intermediada mediante proyecciones del grupo de células A1 noradrenérgicas en la médula ventrolateral. Estas proyecciones activan neuronas sintetizadoras de vasopresina en la porción magnocelular de los nucleos paraventriculares (NPV) y nucleo supraópticos (NSO) del hipotálamo. Azul señala neuronas simpáticas y verde neuronas parasimpáticas.

  11. II) REGULACION DE LA PRESIÓN ARTERIAL A LARGO PLAZO • El reflejo baroreceptor se adapta rápidamente a los cambios en la presión arterial pero es de corta duración. • Existe el control renal de balance de líquidos. • Tiene relación con el control renal de líquidos corporales. • La presión tiene relación con los volúmenes corporales de líquidos y viceversa.

  12. II) REGULACIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL A LARGO PLAZO El volumen circulante puede afectar la presión arterial : VOLUMEN SANGUÍNEO PRESIÓN VENOSA PERIFÉRICA RETORNO VENOSO PRESIÓN VENOSA CENTRAL GASTO CARDÍACO PRESIÓN ARTERIAL

  13. II) REGULACIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL A LARGO PLAZO La presión arterial influye sobre la diurésis e indirecta –mente sobre el volumen corporal total : PRESIÓN ARTERIAL DIURESIS VOLUMEN DE LÍQUIDOS VOLUMEN SANGUÍNEO GASTO CARDÍACO PRESIÓN ARTERIAL

  14. II) REGULACIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL A LARGO PLAZO • Mecanismo de retroalimentación negativa • Un aumento de la PA produce disminución del volumen sanguíneo lo que reduce la presión arterial • A la inversa, una reducción de la PA producirá expansión de volumen (por retención renal) lo que incremente la presión arterial • “ A largo plazo, la presión arterial es el factor que determina que la diuresis sea igual al ingreso de líquidos”

  15. A LARGO PLAZO Balance de líquidos Volumen sanguíneo A CORTO PLAZO Reflejo baroreceptor CANTIDAD DE LÍQUIDO INGERIDO RPT GC VOLUMEN SANGUÍNEO PRESIÓN ARTERIAL RIÑON EXCRECIÓN URINARIA MECANISMOS DE REGULACIÓN DE LA PRESION ARTERIAL

  16. Autorregulación PRESION ARTERIAL = GASTO CARDÍACO X RESISTENCIA PERIFÉRICA Hipertensión = GC incrementado y/o RP incrementada Precarga Contractibilidad Constricción Hipertrofia Funcional Estructural Volumen de Redistribución líquidos de volumen Retención Filtración Sobreactividad Exceso de Alteración de Hiperinsulinemia renal de de superficie del sistena renina-angiotensina la membrana sodio reducida nervioso simpático cel.musc.lisa Exceso Alteración Estrés Alteración Obesidad Disfunción ingreso genética genética endotelial FACTORES QUE PARTICIPAN EN EL CONTROL DE LA PRESION ARTERIAL Y QUE AFECTAN LA ECUACION BASICA : PRESION ARTERIAL = GASTO CARDIACO X RESISTENCIA PERIFERICA Norman Kaplan: Clinicalhypertensión, 1995

  17. HIPÓTESIS DE PARTICIPACIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO AUTONÓMICO

  18. Corazón Liberación de catecolaminas + mineralocorticoides Médula suprarrenal Riñón Liberación de renina Flujo sanguíneo renal Vasos sanguíneos Resistencia vascular periférica SISTEMA NERVIOSO AUTONÓMICO Y SU EFECTO SOBRE LA PRESIÓN ARTERIAL

  19. HIPÓTESIS DE PARTICIPACIÓN DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA

  20. Sustrato de renina (angiotensinógeno) Renina Angiotensina I Enzima convertidora angiotensina Angiotensina II Receptores en arteriolas Receptores en corteza adrenal Arteriola Glándula suprarrenal SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA. EFECTOS SOBRE LA PRESIÓN ARTERIAL Y SECRECIÓN DE ALDOSTERONA

  21. La angiotensina endotelial afecta a las CML locales (acción paracrina o epicrina Angiotensina endócrina del sistema renina-angiotensina-aldosterona circulante Vaso Sanguíneo SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA LOCAL Y SISTEMICO

  22. Efectos fisiopatológicos de la Angiotensina II ITP – 1 trombosis Vasoconstricción anormal Agregación plaquetaria Contractibilidad Angiotensina II Activación del SNS Producción de Superóxido Aldosterona Crecimiento de la CML Vasopresina Crecimiento de miocitos Endotelina Colágeno

  23. Efectos de la Angiotensina II sobre los receptores AT1 y AT2 AT1 AT2 • Vasoconstricción • Liberación de aldosterona • - Estrés oxidativo • Liberación de vasopresina • Activación del SNC • Inhibe la liberación de renina • Reabsorción renal de Na+ y H2O • - Proliferación y crecimiento cel. • Vasodilatación • Antiproliferación • Apoptosis • Antidiuresis / antinatriuresis • Producción de bradikinina • Liberación de ON Bloqueado por BRAs

  24. ANGIOTENSINÓGENO Mácula densa Renina Presión arteriolar renal Actividad nerviosa simpática ANGIOTENSINA I Enzima convertidora ANGIOTENSINA II ANGIOTENSINA III Angiotensinasa A Corteza Riñón Intestino SNC Sistema Músculo Corazón Suprarrenal nervioso liso periférico vascular Facilitación adrenérgica Aldosterona Contractibilidad Descarga simpática Reabsorción Reabsorción de Apetito de sal Liberación Vasoconstricción nefron distal sodio y agua Sed vasopresina Mantenimiento o incremento Resistencia periférica Gasto volumen fluido extracelular total Cardíaco SISTEMA RENINA – ANGIOTENSINA - ALDOSTERONA

  25. Inhibición de renina Bloqueo adrenérgico Sustrato de ECA inhibidor renina YG Renina Angiotensina I Angiotensina II Bloqueador ECA de angiotensina Síntesis de aldosterona Vasoconstricción Retención de sodio Retroalimentación PRESION ARTERIAL LOS CUATRO LUGARES DE ACCIÓN DE LOS INHIBIDORES DEL SISTEMA RAA 2 1 3 4

  26. HIPÓTESIS DE PARTICIPACIÓN DE LA RETENCIÓN RENAL DE SODIO

  27. Presión de perfusión normal Resistencia Arteriolar Arteriola Eferente Arteriola Aferente GLOMÉRULO Túbulo FILTRACIÓN GLOMERULAR NORMAL

  28. RETENCIÓN RENAL • DE SODIO • DISMINUCIÓN DEL PRESIÓN ARTERIAL • AREA DE SUPERFICIE MEDIA AUMENTADA • DE FILTRACIÓN • Número de glomérulos y/o • Area de superficie de filtra- • ción por glomérulo • Hipertensión glomerular • y eventual • esclerosis glomerular • Brenner BM et al. Am J Hypertensió:, 335, 1988

  29. NATRIURESIS DE PRESIÓNREPROGRAMACIÓN EN PRESENCIA NORMALDE HIPERTENSIÓN ARTERIAL Sin constricciónarteriola eferente Con constricción arteriola eferente PRESIÓN ARTERIAL RESISTENCIA VASCULAR RENAL PRESIÓN HIDROSTÁTICA FRACCIÓN DE FILTRACIÓN PERITUBULAR REABSORCIÓN DE PRESIÓN ONCÓTICA SODIO PERITUBULAR REABSORCIÓN DE Na+ Brown JJ et al. Lancet, 2:320, 1974

  30. Estrés Excreción de Na+ + Ingreso de Na+ presión – natriuresis Actividad constricción fracción de reabsorción volumen hormona Na – K simpática de arteriola filtración de sodio vascular natriurética ATPasa renal eferente relativo ( ouabaina) renina angiotensina Sodio + intracelular resistencia reactividad Ca ++ permeabilidad vascular y tono intracelular de membrana vascular (heredado) + defecto primario Alto ingreso de Na + de membrana HIPOTESIS DE PATOGENIA DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL PRIMARIA. 1. Estrés + elevado ingreso de sodio. 2. Mayor permeabilidad al Ingreso de sodio vascular. 3. Incremento del calcio intracelular Riñón Vascular HIPERTENSIÓN

  31. ASPECTOS GENERALES DE LA HIPERTENSIÓN SENSIBLE A LA SAL Aspectos Epidemiológicos: Raza negra Obesidad Edad avanzada Disfunción renal Diabetes Uso de ciclosporina Aspectos clínicos: Microalbuminuria Ausencia de la declinación nocturna normal de la presión arterial Ausencia de modulación del flujo sanguíneo renal con cargas variables de sodio

  32. FACTORES ASOCIADOS CON RETENCIÓN DE SODIO • Filtración disminuida de sodio • Disminución del coeficiente de ultrafiltración • Disminución del grado de filtración glomerular en • nefrón único • Reabsorción incrementada de sodio • Incremento en la expresión de vasoconstrictores: angiotensina II, • aldosterona e hiperactividad del sistema nervioso simpático • Disminución en la expresión de vasodilatadores: oxido nítrico, • kallikreina, dopamina y prostaglandinas vasodilatadoras • Regulación alterada o expresión alterada de los canales de sodio • en los túbulos renales

  33. FASE 1 Riñones normales con manejo normal del sodio Hiperactividad del sistema nervioso simpático Sistema renina-angiotensina estimulado Dieta baja en potasio – Uso de ciclosporina Vasoconstricción renal Isquemia tubular e inflamación intersticial (leucocitos, oxidantes) Arteriolopatía preglomerular (proliferación de células musculares lisas) FASE 2 Leve injuria renal Resistencia vascular renal incrementada. Disminución del flujo renal. Disminución de la filtra- ción glomerular Expresión de vasoconstricción incrementada y de vasodilatación disminuida Efectos tubulares Excreción renal disminuida Reabsorción de Sodio incrementada Filtración de Sodio disminuida Retención de sodio Presión arterial incrementada Presión arterial incrementada Presión de perfusión renal aumentada mediante lesiones arteriales fijas Desviación de la curva de presión-natriuresis FASE 3 Riñones “hipertensivos” con manejo normal del sodio La isquemia tubular disminuye y el manejo de sodio retorna a lo normal DESARROLLO DE HIPERTENSIÓN POR SENSIBILIDAD A LA SAL

  34. Explicación del desarrollo de Hipertensión Arterial por Sensibilidad a la Sal: • El desarrollo de HTA sensible a la sal ocurriría en tres fases: • En la primera fase: • El riñón estructuralmente es normal y el sodio se excreta normalmente. • Sin embargo, el riñón esta expuesto a varios estímulos que resultan en vasoconstricción renal, tales como la hiperactividad del sistema nervioso simpático o la estimulación intermitente del sistema renina-angiotensina. • - Durante esta fase, el paciente puede tener presión arterial normal ó hipertensión limítrofe, la cual (si está presente) es resistente a la sal.

  35. Explicación del desarrollo de Hipertensión por Sensibilidad a la Sal: • En la segunda fase: • Se desarrolla una injuria renal sutil, la cual altera la excreción renal de sodio que a su vez conduce a un incremento de la presión arterial. • Esta fase se inicia con isquemia de los túbulos renales, y producción de inflamación intersticial (infiltración de leucocitos mononucleares y generación de sustancias oxidantes), lo que a la larga determina la formación de sustancias vasoconstrictoras locales tales como Angiotensina II y una reducción en la expresión local de vasodilatadores, especialmente oxido nítrico. • Adicionalmente, la vasoconstricción renal conduce al desarrollo de arteriolopatía preglomerular, manifestada por el engrosamiento arteriolar (proliferación de células musculares lisas) y constricción.

  36. Explicación del desarrollo de Hipertensión por Sensibilidad a la Sal: • En la segunda fase: • El incremento resultante de la resistencia vascular renal y la disminución del flujo renal, perpetúan la isquemia renal, y la vasoconstricción glomerular lo cual reduce el grado de filtración glomerular (GFG) y el coeficiente de ultrafiltración glomerular (Kf). • Estos cambios producen disminución de la filtración glomerular de sodio. El imbalance en la expresión de vasoconstrictores y vasodilatadores a favor de la vasoconstricción, conduce a una mayor reabsorción de sodio a nivel tubular; en conjunto, esos cambios producen retención de sodio e incremento de la presión arterial.

  37. En la tercera fase: • Hay estabilización del proceso pero con presión arterial elevada, lo que permite al riñón reasumir un manejo normal del sodio. • Conforme la presión arterial aumenta, se produce un incremento de la presión de perfusión renal concomitante con lesiones arteriales fijas, y este incremento ayuda a restaurar la filtración y “mejorar la isquemia tubular”, por tanto, corrige el imbalance local entre vasoconstrictores y vasodilatadores permitiendo que la excreción de sodio se “normalize”.

  38. En la tercera fase: • Sin embargo, este proceso ocurre a expensas de un incremento de la presión arterial sistémica y por lo tanto hay una desviación a la derecha de la curva de presión-natriuresis. • Adicionalmente, esta condición es inestable, y el incremento de la presión conduce a una progresión de la arteriolopatía, iniciándose un círculo vicioso. Durante esta fase, se comprueba una mayor sensibilidad al sodio, valorada por una disminución de la presión arterial cuando se restringe el sodio de la dieta, mientras que el incremento de la ingestión de sodio tendrá un menor efecto sobre la presión arterial debido a que todavía persiste desviada a la derecha el balance entre presión y natriuresis (a mayor presión

  39. H+ Amiloride KINASA C DG Na+ PIP pH A II IP3 Síntesis de proteinas Ca CITOPLASMA IP3: inositol trifosfato MEMBRANA DG: diacilglicerol EFECTO DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO SOBRE LA CÉLULA MUSCULAR LISA

  40. Vìas moleculares implicadas en la generaciòn de aumento del tono de la cèlula muscular lisa arterial y arteriolar por un exceso de sodio y un dèficit de potasio en la hipertensiòn primaria: La inhibiciòn de la bomba de sodio y la estimulaciòn resultante del intercambiador sodio-calcio tipo 1 (NCX1) incrementa la concentraciòn de calcio que estimula la interacciòn actina-miosina estimulando la contracciòn vascular. Na+i indica la concentraciòn de sodio intracelular, K+i la concentraciòn de potasio intracelular, Ca+i concentraciòn de calcio intracelular, Vm potencial de membrana, y RyR canal ryanodine-receptor de calcio. PST 2238 (rostafuroxin) antago- niza el efecto de la sustancia semejante a la ouabaina sobre la bomba de sodio. SEA-0400 es un inhibidor especìfico de NCX1, bloqueando preferencialmente la vìa de ingreso de calcio.

  41. HIPÓTESIS DEL HIPERINSULINISMO MOTIVADO POR RESISTENCIA A LA INSULINA

  42. HIPERTRIGLICERIDEMIA Obesidad + AndrógenosIncremento de la Liberación de acidos grasa abdominal lipolisis grasos libres DIABETES Resistencia Incremento de Extracción hepática MELLITUS a la insulina secreción de de insulina disminuida TIPO II periférica insulina pancreática HIPERINSULINEMIA Actividad Retención Hipertrofia nerviosa simpática de sodio vascular HIPERTENSIÓN Relación entre obesidad tipo androide, hiperinsulinismo e hipertensión

  43. Sindrome metabólico

  44. Obesidad androgènicaEstrésExceso deIsquemia Diabetes II sodio renal (Insulina) (Catecolaminas) (Hormona (Angiotensina II) natriurética) PROMOTORES DE CRECIMIENTO Y PRESIÓN Alteraciones Factores autocrinos genéticas y paracrinos Incremento de Incremento de calcio ++ Na / H intracelular Ph incrementado Contracción de músculo liso Hipertrofia vascular Resistencia periférica aumentada HIPERTENSIÓN Intercambio de fosfolípidos de la membrana celular

  45. HIPÓTESIS DE LA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

  46. Sistemas vasodilatadores Sistemas vasoconstrictores Parasimpático Sistema kalicreina-kinina Prostaglandinas Factor relajante derivado del endotelio Factor natriurético auricular Simpático Calcio Sistema renina-angiotensina local Sistema renina-angiotensina circulante Endotelina Ouabaina Vasopresina? Factores de crecimiento vascular Factor de crecimiento semejante a la insulina Hormona del crecimiento Hormona paratiroidea Factores oncogénicos EL CONTROL DE LA RESISTENCIA ARTERIOLAR PERIFÉRICA

  47. MUCHAS GRACIAS

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