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Inmunología especial. Inmunidad contra los tumores. Qué es una célula tumoral?.
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Inmunología especial Inmunidad contra los tumores
Qué es una célula tumoral? Célula alterada o modificada que pudo escapar a los mecanismos normales de regulación de la división celular, proliferando de manera incontrolada y creando clones de células en crecimiento que con el tiempo formarán un tumor o neoplasia.
Clasificación de los tumores Tumor Benigno Maligno Origen hístico Metástasis (carcinomas, sarcomas, leucemias, linfomas, mielomas)
Causas de transformación maligna Factores químicos Factores físicos Factores biológicos Mutaciones Cél. normal (-) (+) Genes supresores de tumor Oncogenes Cél. tumoral
Tumores malignos Cambios en el ADN (mutagenos-carcinógenos) Sustitución Reorganización cromosomal Inserción Delección Mutación Recombiación
Inmunobiología tumoral Inmunovigilancia Escape inmunológico
Antígenos tumorales TSA’s: antígenos específicos de tumor (tumor-specific antigens) • Son únicos de células tumorales. • Antígenos virales pueden ser expresados en tumores inducidos por virus ( ej. Antígenos FOCMA en leucemia felina). • Formas mutantes de antígenos propios específicas de tumor (p53 mutada)
Antígenos tumorales TAA’s: Antígenos asociados a tumor (tumor-associated antigens) • Se expresan en determinadas circunstancias en células normales • Antígenos oncofetales: antígeno carcinoembrionario (CEA o CD66e); alfa-fetoproteína. • Antígenos con distribución tisular restringida: ej. MAGE-1 (en células germinales testiculares y en tumores testiculares) • Antígenos de diferenciación específico de tejido: ej. Melan A (MART 1) en melanocitos y también en melanomas
Antígenos tumorales Sustancia química carcinógena Virus oncógeno Transformación maligna Transformación maligna Antígenos nuevos idénticos Antígenos nuevos diferentes
Respuesta inmunitaria frente a los tumores Célula NK Linfocitos T citotóxicos Célula tumoral Macrófagos Anticuerpos
Respuesta inmunitaria frente a tumores Células NK: • Reconocimiento y destrucción de células tumorales que no expresan o que apenas expresan CMH de clase I. • Citotoxicidad celular anticuerpo dependiente (ADCC) • Producción de IFN-gamma Activación de macrófagos.
Respuesta inmunitaria frente a tumores Célula NK Perforinas y citocinasCD 95 FNT-alfa FNT-beta Fragmentina
Respuesta inmunitaria frente a tumores Anticuerpos: • La opsonización de los tumores • Activación de la citotoxicidad celular mediada por anticuerpos (ADCC) • Activación del complemento Macrófagos: • Liberación de factores tumoricidas (arginasa y metabolitos reactivos del oxígeno) • FNT-alfa
Mecanismos de evasión de los tumores Presentar baja inmunogenicidad: • Por carecer de péptidos antigénicos que se unan al CMH clase I • Por no expresar moléculas del CMH clase I ó expresión de moléculas aberrantes • Por carecer de moléculas coestimuladoras (ej. CD80) • Por no expresar moléculas de adhesión.
Mecanismos de evasión de los tumores Por modulación antigénica: • Desaparición del antígeno tumoral de la superficie en presencia de anticuerpos y secreción de mucinas. • Por supresión de la respuesta inmunitaria por citoquinas inmunosupresoras, FCT-beta suprime la acción de los Linfocitos CD4+Th1, prostaglandinas, etc.
Mecanismos de evasión de los tumores Otros mecanismos: • Inducción de apoptosis de linfocitos T activados: Galectína 1 • (Efecto Inmunosupresor). • Inhibición de la maquinaria de procesamiento y transporte de • péptidos • Anticuerpos bloqueadores • Antígenos de saturación de receptores de LTcitotóxico • Inmunoedición tumoral: eliminación, equilibrio, escape
Inmunoterapia contra el cáncer Inmunoterapia pasiva • Inmunoterapia celular adoptiva Linfocitos Administración IL 2 al paciente LAK Incubar 4 - 7 días
Inmunoterapia contra el cáncer TIL Obtención quirúrgica de un nódulo canceroso IL 2 Linfocito T • Tumor • +IL-2 50-100 veces mas eficaz que cél. LAK No requiere administrar altas dosis de IL-2
Inmunoterapia contra el cáncer • Anticuerpos monoclonales • Ag superficial • Endocitosis del Ag-Ac • Liberación intracelular de la toxina
Inmunoterapia contra el cáncer Inmunoterapia activa • Inmunoterapia activa inespecífica -BCG (Mycobacterium Bovis), sistémica o intratumoral. -Propionibacterium acnes, Levamisol -Citoquinas (IFN-alfa, IL-2, FNT-alfa)
Inmunoterapia contra el cáncer Inmunoterapia activa específica. • Vacunas de células enteras • Vacunas proteicas (Ej. Leucemia felina, Enf. de Marek). • Vacunas de ADN • Vacunas de células dendríticas
Tipos de injertos Autoinjerto Isoinjerto Aloinjerto Xenoinjerto
Memoria y especificidad Rechazo de Primer Grado Rechazo de Segundo Grado Respuesta primaria Respuesta secundaria
MECANISMO DE RECHAZO • Moléculas del CMH clase I: LTCD8+ • Moléculas del CMH clase II: - Estimulación de LTCD4+ (IL2) • Antígenos menores de histocompatibilidad
Rechazo (clasificación clínica) • HIPERAGUDO • Minutos a horas. • Reacción de Ac preformados (transfusiones /injertos/preñeces) • Complemento -> Activación plaquetas -> Trombosis -> Edema -> Hemorragias-> Isquemia Necrosis fibrinoide
Rechazo (clasificación clínica) • AGUDO • Desarrollo: días (hasta 10-14 días) • Rechazo vascular y celular • Ac, LT CD8+ y CD4+ • HMC • Necrosis del parénquima e infiltración por LT y Macrófagos • Pérdida de función progresiva del órgano • Tratamiento posible
Rechazo (clasificación clínica) • CRÓNICO Desarrollo: meses Etiología no bien definida Lesiones proliferativo-inflamatorias arteriales Engrosamiento MB Fibrosis intersticial Tratamiento ineficaz
Pruebas de Histocompatibilidad • Prueba de linfocitotoxicidad • Reacción de Leucocitos Mixta • Genotipificación del CMH I y II
Prolongación de la vida del injerto • Corticosteroides: lisis selectiva de LT, bloquean trascripción de genes para citoquinas en Macrófagos. • Azatioprina – Mercaptopurina: lisis de LT e inh. De leucocitos. • Clorambucil - Ciclofosfamida • Citotóxicos • Alquilantes - Rayos X - AcM • Ciclosporina • Irradiación Linfocitaria Total
