1 / 80

ZÁKLADY FARMAKOKINETIKY

ZÁKLADY FARMAKOKINETIKY. FARMAKOKINETIKA. popisuje vliv organismu na léčivo osud léčiva v organismu jak se mění časový průběh koncentrací léčiva v plazmě zabývá se ději: absorpce distribuce eliminace (metabolizace & exkrece). Rozvoj farmakokinetiky.

yitta
Download Presentation

ZÁKLADY FARMAKOKINETIKY

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. ZÁKLADY FARMAKOKINETIKY

  2. FARMAKOKINETIKA • popisuje vliv organismu na léčivo • osud léčiva v organismu • jak se mění časový průběh koncentrací léčiva v plazmě • zabývá se ději: • absorpce • distribuce • eliminace (metabolizace & exkrece)

  3. Rozvoj farmakokinetiky • analytické metody – umožnily stanovit velmi nízké koncentrace léčiv v tělesných tekutinách (imunoassay, HPLC, GC…) • výpočetní technika (PC software) • potřeby praxe – 60. léta: epidemie digoxinové toxicity ve VB → zlepšilo se dávkování léčiv u indiv. pacientů (se SS, novorozenců, těhotných žen…) → terapeutický drug monitoring

  4. ABSORPCE • def. jako přechod léčiva biologickými membránami z místa aplikace do krevního oběhu • v někt. pří. se neuplatní → inhalace aerosolů bronchodilatancií, systémová i.v. aplikace, tj. přímo do krevního oběhu • ovlivněna: fyz.chem. vlastnostmi léčiva, koncentrací léčiva, pH prostředí, velikostí absorpční plochy, cirkulací v mí. podání

  5. Cesty transportu léčiv

  6. Dutina ústní a sublinguální absorpce • sliznice dutiny ústní – silně prokrvená, tenká epitelová vrstva, lipidová bariéra → vstřebání především lipofilních léčiv • př. nitroglycerin (NTG) – rychlejší, kompaktnější absorpce nežli ze žaludku a střeva → doporučení: nepolykat tbl. ani sliny • apomorfin, fentanyl, tramadol

  7. Žaludek • kyselé prostředí, pH = 1-3 • rozklad některých léčiv → enterosolventní obal • usnadňuje absorpci slabých kyselin (paracetamol, salicylany, barbituráty) potlačením jejich disociace • ion trapping bazických látek může vést i k vylučování parenterálně podaných léčiv do žaludku (morfin) • vyprázdnění žaludku má T1/2 cca 30 min

  8. Tenké střevo • hlavním místem vstřebání většiny p.o. podaných léčiv (zejm. proximální ijejunum) • především vstřebání lipidovou difúzí • přenašečové systémy (levodopa – přenašeč pro Phe, 5-FU – přenašeče pro U a T, Ca – vit. D-dependentní přenašeč), Fe • absorpční plocha (řasy, klky, mikroklky) cca 200 m2 • pH = 5-8, slabé K a B se vstřebávají dobře, silné K (pKa = 3) a silné B (pKa > 10) hůře • účinek větš. léčiv se dostaví do 20-30 min (p.o)

  9. Tlusté střevo, rectum • absorpce z tlustého střeva méně významná – malá absorpční plocha, hutný obsah omezuje kontakt se sliznicí • rektum – nevelká, ale dobře prokrvená absorpční plocha • léčivo podané per rectum se vyhne kyselému obsahu žaludku, střevním enzymům a částečně i metab. 1. průchodu játry • nástup účinku za 10-15 minut

  10. Absorpce léčiv v plicích • plíce – místem absorpce i eliminace inhalačních celkových anestetik • velká rychlost dějů ← velká plocha plic 50-100 m2, bohaté prokrvení, slabá membr., hnací silou rozdíl parciál. tlaků mezi alveolem a krví • inhalační antiastmatika (cca 1-5 μm částice) – nástup úč. do 2-5 minut (absorpce difúzí), kromoglykát sodný

  11. Absorpce kůží • léčiva obvykle aplikovaná na kůži pro lokální působení • většina léčiv se neporušenou kůží absorbuje špatně pro nedostatečnou lipofilitu • léčebné využití našly transdermální formy estrogenů, NTG, skopolaminu (emeze), nikotinu (odvykání kouření)

  12. Absorpce po parenterálním podání • intramuskulární (i.m.) a podkožní (s.c.) • většinou efekt rychleji než po p.o. podání, po i.m. podání než po s.c. (← lepší prokrvení svalů) • výhoda: není metab. 1. průchodu játry, relativně rychlý nástup účinku • nevýhoda: bolestivost, riziko tkáň. nekróz, mikrobiální kontaminace, poškození nervů, Hoigné sy.

  13. DISTRIBUCE • přesun léčiva ze systémové cirkulace do tkání nebo tělesných tekutin • rychlost závisí: • propustnosti kapilár • rozsahu vazby léčiva na plazmatické proteiny • místních rozdílech pH • průtoku krve tkáněmi • rozpustnosti v tucích • specif. tkáň. bariérách (HEB, placenta, krev-testes)

  14. Propustnost kapilár • endotelové bu. (mají mezibu. póry, umožňují „bulk flow“ palzm. vody s nízkoMr léčivy) – velikost molekuly určuje rychlost přesunu přes kapiláru • vysoce lipofilní látky obvykle již po 1. průtoku tkání vytvoří rovnováhu krev/tkáň • velké molekuly mohou přecházet pinocytózou • těsné spoje (endotel CNS)→ základ HEB

  15. Vazba na plazmatické proteiny • jen málo léčiv rozpuštěno v plazmatické vodě → většina ve vazbě na plazmat. mol. • kyselá léčiva – vázaná zejm. na albumin • zásadité l. – hl. lipoproteiny, β-globulin, α1-kyselý glykoprotein • jen volné léčivo může: prostoupit stěnou kapilár, být metabolizováno a vylučováno, vázat se např. na receptor a vyvolat účinek

  16. Distribuce léčiv do tělesných tekutin a tkání

  17. Tělesné kompartmenty

  18. Distribuce léčiv • silná vazba na plazmatické proteiny (↓ intenzita, oddálení, prodloužení účinku léčiva) • zdánlivý distribuční objem (Vd) • nehomogenní distribuce (vazba na plazmat. proteiny ↓ Vd, vazba na extravaskulární tkáně ↑ Vd) • akumulace léčiv (chlorpromazin, chlorochin – sítnice, tetracykliny – kosti…)

  19. ELIMINACE • proces, při kterém se odstraňuje aktivní forma léčiva z organismu

  20. ELIMINACE • se dělí na METABOLISMUS (chemická přeměna molekuly léčiva) a EXKRECI (vyloučení léčiva z organismu) • rychlost, jakou je léčivo eliminováno z organismu je funkcí metabolismu i exkrece • je popisována f.-kinetickými parametry: • eliminační poločas (T1/2) • systémová clearance (CL, ml.čas-1)

  21. METABOLIZACE • dochází k chemické přeměně molekuly léčiva → tvorba látek s: • výrazně redukovanou farmakologickou aktivitou (pentobarbital) • s přibližně stejnou aktivitou (metamfetamin→amfetamin, diazepam→nordiazepam→oxazepam) • výrazně potencovanou aktivitou (proléčiva~prodrugs, enelapril→enelaprilát)

  22. METABOLIZACE • ENDOGENNÍCH LÁTEK • transfer vodíku H • vysoká substrátová specifita • METABOLIZACE XENOBIOTIK • inzerce kyslíku do substrátu • nízká substrátová specifita • každý ze systémů řízen jiným způsobem (endogenní l. – operonová teorie, metabolismus xenobiotik indukovatelný, u každého léčiva jinak)

  23. Monooxydázový systém – MFO – mixed function oxygenase • na cytosolové straně endoplazmatického retikula • JATERNÍ MFO: • flavoprotein (NADPH cytochrom P450 reduktasa) • hemoprotein (CYP 450) • lipidové komponenty (fosfatidylcholin) • 2 molekuly kyslíku a léčivo → z reakce vystupuje –OH léčivo a voda

  24. CYP 450 systém

  25. 2 FÁZE BIOTRANSFORMACÍ • I. FÁZE, tzv. nesyntetická – zahrnuje oxidace, redukce a hydrolýzu • II. FÁZE, tzv. syntetická, konjugační (konjugace – navázání endogenní komponenty) • některá léčiva vstupují přímo do II. fáze metabolizace, jiná mohou být exkretována bez konjugace

  26. I. FÁZE • zavedení polární funkční skupiny do molekuly léčiva (-OH, -NH2, -COOH) • rce. ve většině případů katalyzovány monooxygenázovým systémem CYP 450 • OXIDAČNÍ REAKCE: • hydroxylace(pentobarbital→hydroxypentob.) • O-dealkylace (kodein→morfin) • O-deaminace (amfetamin→fenylpropan) • N-oxidace (imipramin, morfin) • oxidace alif. alkoholů (ethanol→acetaldehyd→k.octová)

  27. I. FÁZE • MINORITNÍ REDUKČNÍ REAKCE: • reduktázy – výskyt v ER i cytosolu; navíc MO v ileu a kolon bohaté na reduktázy → mohou přispívat k metabolismu xenobiotik • zejm. azoredukce (prontosil→sulfanilamid) • nitro-redukce, redukce aldehydů, ketolátek • HYDROLYTICKÉ REAKCE: • většina enzymů vně ER, kdekoli - hydrolázy • AChE, BuChE, amidázy

  28. II. FÁZE - KONJUGACE • konjugace reaktivní skupiny s endogenní molekulou: • k. glukuronová, sulfát, glycin, acetát, glutathion, aminokyseliny • zisk téměř vždy farmakologicky neaktivního, hydrofilního metabolitu

  29. TYPY KONJUGAČNÍCH REAKCÍ

  30. GLUKURONIDOVÁ KONJUGACE • nejčastější metabolická reakce • substráty obsahují –OH, -NH-, -COOH skupiny • katalyzuje je UDP-glukuronyltransferáza – přítomná v játrech, ledvinách, střevě, plicích • kofaktorem kys. glukuronová • metabolity se exkretují do žluči a tenkého střeva odkud se mohou znovu resorbovat

  31. SULFÁTOVÁ KONJUGACE • 2. nejdůležitější syntetická reakce • v bu. cytoplazmě enzym: sulfotransferáza • kofaktorem je 3-fosdoadenosin-5-fosfosulfát (PAPS) • saturabilní ← výsledek deplece PAPS • např. ASA, steroidy, methyldopa

  32. N-ACETYLACE • enzym N-acetyltransferáza – přítomná v bu. cytoplazmě mnoha tkání (játra, střeva, ledviny, plíce, placenta) • kofaktorem je acetyl-CoA • polymorfismus: rychlí a pomalí metabolizátoři isoniazidu • acetylderiváty sulfonamidů → nízká rozpustnost ve vodě → precipitace a krystalurie (prevencí dostatečný příjem tekutin)

  33. METHYLACE, KONJUGACE S GLUTHATHIONEM, AMINOKYSELINAMI • METHYLACE: enzym methyltransferasa – v cytosolu a ER mnoha orgánů; kofaktorem S-adenosylmethionin; různé N-, O-, S-methyl deriváty tvořeny různými methyltransferázami (COMT) • GLUTATHIONOVÁ KONJUGACE: typické pro aromatické sloučeniny; N-acetylcysteinové deriváty → exkrece močí • AMINOKYSELINOVÁ KONJUGACE: zejm. karboxylové kyseliny; konjugace s glycinem, taurinem, glutaminem, ornithinem

  34. Faktory ovlivňující biotransformaci léčiv • věk • farmakogenetické aspekty • mezidruhové rozdíly • patologické stavy • pohlaví • potrava • současné podání více léčiv • intestinální mikroflóra

  35. EXKRECE • vylučování léčiv z organismu do vnějšího prostředí • probíhá podle obecných zákonitostí přechodu látek přes biologické membrány • nejdůležitější cestou jsou ledviny, dále exkrece do žluči, sliznicí střev, plícemi, mateřským mlékem, menší význam má exkrece slinami, slzami a potem

  36. RENÁLNÍ EXKRECE • ledviny – hlavní exkreční orgán řady léčiv, zvl. hydrofilních • 4 procesy renální exkrece léků: • glomerulární filtrace • aktivní tubulární sekrece • pasivní tubulární reabsorpce • aktivní tubulární reabsorpce

  37. Glomerulární filtrace (GF) • hydrostatický tlak hnací silou ultrafiltrace plazmy → primární moč (zdravý dospělý asi 120 ml/min) • renální exkreci léčiva GF určuje: velikost molekuly a vazba na plazmatické proteiny • fenestrace v endothelu kapilár umožní prostup mol. cca 20 000 D, léčiva vázaná na bí., zejm albumin (Mr = 68 000 D) bariérou tém. neprocházejí (heparin, dextran) → GF léčiv vysoce vázaných na albumin je jen málo účinná

  38. Glomelurální filtrace

  39. Pasivní tubulární reabsorpce • reabsorpce 99% primární moči v renálních tubulech → konc. gradient pro zpětnou difúzi léčiva z lumen tubulu do cirkulace • vysoce lipofilní léčiva – dobrý prostup, až z 99% reabsorbována pasivní difúzí → vylučována ledvinami velmi pomalu • vysoce polární léčiva (digoxin, aminoglykosidová atb) prostupují tubuly minimálně → významná renální exkrece • mnohá léčiva slabé kyseliny či baze → jejich ionizace a prostupnost tubuly závisí na pH moče (alkalizace moči NaHCO3 ↑v elimin. barb., ASA)

  40. Pasivní tubulární reabsorpce

  41. Aktivní tubulární sekrece • na plazmatické (krevní) straně buněk prox. tubulu existují 2 nezávislé sekreční systémy: • pro organické anionty (např. PEN, cefalosporiny, salicyláty…) • pro organické kationty (např. morfin, dopamin, amilorid, thiamin…) • slabé kyseliny mohou soutěžit o aktivní tubulární transport, který je saturabilní (př. PEN a probenecid)

  42. Souhrn sekrečních a reabsorbčních dějů v proximálním tubulu

  43. Aktivní tubulární reabsorpce • probíhá v proximálních tubulech • např. pro ionty, aminokyseliny, glukózu • transportní systémy jsou na luminální straně buňky • kyselina močová – podléhá v proximálním tubulu aktivní sekreci i aktivní reabsorpci

  44. JATERNÍ EXKRECE • přestup: krev→játra → játra→žluč • endotel jaterních sinusoidů velmi porózní → léčiva s menší Mr než albumin snadno dosahují extracelulárního prostoru; do hepatocytů pronikají léčiva aktivním transportem a lipidovou difúzí • exkrece léčiv do žluči → aktivní transportní systémy na kanalikulární membráně hepatocytu (transportéry: a) aniontů, b) kationtů, c) neionizovaných molekul, d) těžkých kovů)

  45. ENTEROHEPATÁLNÍ CIRKULACE • některá léčiva sekretovaná do žluče se pasivně reabsorbují v tenkém střevě • šetří endogenní l. (ŽK, vit. D, B12, k. listovou, estrogeny) a prodlužuje účinek léčiv (morfin, fenytoin, TTC) • aktivní uhlí, cholestyramin → mohou cirkulaci přerušit • mnoho léčiv ve střevě ve formě konjugátů, např. s k. glukuronovou → β-glukuronidázy, sulfatázy MO

  46. EXKRECE PLICEMI • některé plyny a páry → vylučování primárně prostou difúzí • rychlost eliminace dána rychlostí dýchání, průtokem krve plicemi, rozpustností l. v krvi • oxid dusný→ málo rozpustný v krvi, vylučován rychle, tém. rychlostí, kterou krev dodává látku do plic → rychlé probuzení z narkózy • ether → vysoce rozpustný, velké depo v krvi → pomalé probuzení z narkózy, pomalý úvod do anestezie • plicní exkrece ethanolu využívá dopravní policie

  47. EXKRECE DO MLÉKA • nejvýznamnější lipidová difúze látek • rychle pronikají lipofilní látky • pH mateřské mléka cca 7,0 → kumulování slabých bazí (morfin, beta blokátory…), u slabých kyselin naopak • rovněž aktivní transport (ranitidin) • kojení může bránit vzniku „abstinenčního syndromu“ u novorozenců matek léčených např. fenobarbitalem • léčivo může kontraindikovat kojení

  48. EXKRECE POTEM A SLINAMI • hlavně lipidová difúze přes epitelové bb. žláz • difúze vodními póry (malé molekuly, př. urea) • aktivní transport je sporný • stanovení hladin léčiv ve slinách (bezbolestné, korelace s hla. volné plazmat. frakce léčiva, např. fenytoin) • léčivo eliminované slinami → „chuť“ léčiva po i.v. podání • exkrece léčiv a metabolitů potem → dermatitidy

More Related