A Bousquet-Mélou Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse

1. Antibiothérapie raisonnée L’approche PK/PD et les recommandations actuelles A Bousquet-Mélou Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse Oniris – Nantes – 20 Novembre 2013

2. Antibiothérapie raisonnée : quels objectifs ? • Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes • Minimiser l’émergence et la sélection des résistances bactériennes • Pour les pathogènes cibles : enjeux d’efficacité / santé animale • Pour les bactéries non cibles: enjeux de santé humaine • Bactéries zoonotiques • Flores commensales des animaux (réservoirs de gènes de résistance)

3. Les objectifs d’un schéma posologique pour un antibiotique vétérinaire Enjeux médicaux Obtenir une guérison clinique sans effets adverses Enjeux de santé publique Éviter le développement de bactéries résistantes Le prescripteur est le garant d’une équité entre les deux enjeux Asymétrie et conflit possible entre les deux objectifs

4. Comment déterminer et confimer un schéma posologique ?

5. Comment déterminer un schéma posologique • Modèles d’infection • Essais de titration de dose • Essais cliniques de terrain • Approche PK/PD En établissant les relations entre doses et effets

6. Principe actif administré Réponse thérapeutique Comment déterminer un schéma posologique • Modèles d’infection • Essais de titration de dose • Essais cliniques de terrain En établissant les relations entre doses et effets Sélection d’un schéma thérapeutique Confirmation du schéma thérapeutique

7. Comment déterminer un schéma posologique • Modèles d’infection • Essais de titration de dose • Essais cliniques de terrain • Approche PK/PD En établissant les relations entre doses et effets

8. Vitesses debactéricidie • Efficacité • Résistance Concentrations Plasma Concentrations Biophase PHARMACODYNAMIE PHARMACOCINETIQUE ABSORPTION ELIMINATION DISTRIBUTION L’approche PK/PD : les étapes de la genèse d’un effet Principe actif administré Réponse thérapeutique

9. Vitesses debactéricidie • Efficacité • Résistance Concentrations Plasma Concentrations Biophase PHARMACODYNAMIE PHARMACOCINETIQUE ABSORPTION ELIMINATION DISTRIBUTION L’approche PK/PD : les concentrations plasmatiques Principe actif administré Réponse thérapeutique ?

10. L’approche PK/PD : calcul d’une dose Dose journalière Concentrations sanguines Paramètres pharmacocinétiques qui contrôlent les concentrations sanguines

11. Pourquoi les concentrations plasmatiques ? • Parce que c’est facile • Mais est-ce pertinent ?

12. Où sont localisés les pathogènes ? Intracellulaires (obligatoires) Chlamydiae Rickettsia Brucella Lawsonia intracellularis (enterite proliferative du porc) • 3 localisations possibles des pathogènes Extracellulaires Streptococcus pneumoniae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Mannheimia haemolytica Pasteurella multocida Actinobacillus pleuropneumoniae Mycoplasma hyopneumoniae Bordetella bronchiseptica Intracellulaire (facultatifs) Staphylococcus aureus Salmonella typhi Listeria Mycobacterium tuberculosis Streptococcus suis

13. La concentration plasmatique libre de l’antibiotique contrôle la concentration de la biophase SAUF si barrières • Physiologiques : cerveau, prostate, rétine • Pathologiques : caillot, abcès, … AUClibreplasma = AUC libre LEC (biophase) AB Lié AB Libre Bactérie Cellule Cytosol AB lié AB libre Diffusion/perméabilité L LEC = biophase L organites

14. Pourquoi les concentrations plasmatiques ? • Parce que c’est facile • Parce que c’est pertinent le plus souvent • Et les concentrations tissulaires ?

15. Concentrations tissulaires : pertinentes ... ?

17. Concentrations tissulaires : pertinentes ... ?

18. Concentrations tissulaires : ... ou pas ? • Les concentrations issues de broyats ne reflètent pas l’hétérogénéité des compartiments extracellulaire et intracellulaires • Les bactéries sont majoritairement extracellulaires • Microdialyse des liquides extracellulaires (LEC) • Concentrations LEC muscle = concentrations LEC poumons • Pas de modification par l’inflammation

19. Pourquoi les concentrations plasmatiques ? • Parce que c’est facile • Parce que c’est pertinent le plus souvent • Parce que les concentrations tissulaires ne sont pas pertinentes

20. Concentrations tissulaires : ... ou pas ? CMI90 • Si seules les concentrations plasmatiques sont pertinentes, pourquoi ça marche ? • Parce que l’action sur la bactérie n’est pas le seul facteur de l’efficacité

21. L’approche PK/PD : calcul d’une dose Dose journalière Fonction de la CMI et des indices PK/PD Paramètres pharmacocinétiques qui contrôlent les concentrations sanguines

22. Antibiothérapie raisonnée : quels objectifs ? • Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes

23. L’approche PK/PD pour les antibiotiques Les indices d’efficacité ou indices PK/PD • Des critères de substitution pour la guérison clinique ou bactériologique • Des manières de standardiser l’exposition plasmatique, relativement à la sensibilité du pathogène (la CMI) • Exposition en termes d’Intensité et/ou de Durée • Les valeurs seuils « garantissent » la guérison avec une certaine probabilité, >80-90%

24. Pic / CMI(Cmax /CMI) CMI Temps > CMI (T > CMI) L’approche PK/PD pour les antibiotiques Les indices d’efficacité ou indices PK/PD Aire24h sous la courbe / CMI(AUC24h / CMI) concentrations Temps

25. Le type d’indice PK/PD en corrélation avec l’efficacité dépend de la classe d’antibiotique

26. Relationships between three PK/PD indices and the number of Streptococcuspneumoniae in the thighs of neutropenic mice after 24 hours of therapy with temafloxacin Andes & Craig, Int J Antimicrob Agents, 2002

27. Relationships between three PK/PD indices and the number of Klebsiellapneumoniae in the thighs of neutropenic mice after 24 hours of therapy with ceftazidime Andes & Craig, Int J Antimicrob Agents, 2002

28. Tableau : les indices PK/PD corrélés avec l’efficacité selon la famille d’antibiotique et le type d’activité antibactérienne From Lees, Svenden & Wiuff, In : Guide to Antimicrobial Use in Animals. Ed. Guadabassi, jensen & kruse, 2008

30. Valeurs des indices PK/PD requises pour garantir une efficacité maximale Modèles animaux

31. Relations entre le nombre de bactéries et T>CMI pour des pathogènes gram-positif ou gram-négatif • Pour S. aureus, la cefazoline présente un effet post-antibiotique (EPA) et l’efficacité est maximale lorsque les concentrations plasmatiques dépassent la MIC pendant 50% de l’intervalle de dosage • Pour E.coli , pas d’EPA et une efficacité maximale nécessite des concentrations supérieurs à la CMI pendant plus de 80% de l’intervalle de dosage E. coli S.aureus Mean D log10 CFU per mouse over 24h 0 50 100 100 50 0 Time above MIC (% of 24h) Vogelman et al. 1988, J. Inf. Dis.

32. Relations entre la mortalité à la fin du traitement et l’indice AUC/MIC pour différents pathogènes et différents modèles animaux traités avec des fluoroquinolones Immunocompromised Non-neutropenic Breakpoint value Higher Lower

33. Valeurs des indices PK/PD requises pour garantir une efficacité maximale Infections chez l’Homme

34. Les indices d’efficacité : validation clinique Guérison bactériologique versus Temps > CMI lors d’otites moyennes (Craig and Andes 1996) • Les concentrations plasmatiques libres doivent dépasser la CMI du pathogène pendant 40-50% de l’intervalle de dosage pour obtenir une guérison bactériologique chez 80% des patients 100 S. pneumoniae Penicillin cephalosporins 50 Bacteriologic cure (%) H. influenzae Penicillin cephalosporins 0 0 100 50 Time above MIC (%)

35. Les indices d’efficacité : validation clinique Relation entre le rapport Cmax/CMI et la guérison clinique chez 236 patients atteints d’infections à bactéries Gram-negatives et traités avec des aminoglycosides (gentamicine, tobramycine, amikacine) 100 80 Response rate (%) 60 2 4 6 8 10 12 Maximum peak/MIC ratio Moor et al. 1984 J. Infect. Dis.

36. Les indices d’efficacité : validation clinique Infections pulmonaires (nosocomiales) traitées avec la ciprofloxacine en IV AUC/CMI fortement prédictif du % d’éradication bactérienne et de son délai d’obtention • AUC/CMI>125 : très fort % d’éradication • AUC/CMI>250 : éradication obtenue dès le premier jour de traitement 100 AUC/CMI < 125 % patients remaining culture positive 50 AUC/CMI 125-250 AUC/CMI > 250 0 8 12 4 Days after start of therapy Schentag Symposium, 1999

37. Schémas posologiques Doses journalières élevées / en une fois Qui peuvent être espacées Doses journalières fractionnées / perfusion ou (Très) longue-action

38. Pour résumer • Le type d’indice PK/PD corrélé avec l’efficacité : • Dépend du mécanisme d’action de l’antibiotique : homogène au sein d’une même famille • Intensité de l’exposition (AUC/MIC, Cmax/MIC) pour les antibiotiques concentration-dependants et durée de l’exposition (T>MIC) pour les antibiotiques temps-dépendants • Est le même quel que soit l’hôte infecté : animaux, humains • Les valeurs des indices PK/PD associées à une forte probabilité de guérison: • Dépendent de divers facteurs : bactéries (Gram+ vs Gram-), antibiotiques (beta-lactamines), sites infectieux, hôtes (immuno-compétence)

39. Antibiothérapie raisonnée : quels objectifs ? • Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes • Minimiser l’émergence et la sélection des résistances bactériennes • Pour les pathogènes cibles : enjeux d’efficacité / santé animale Les gros inoculums bactériens sont hétérogènes

40. Les gros inoculums sont hétérogènes Mutant résistant « âge de l’infection » Risque de sélection de clones résistants Souche sauvage sensible

41. Sélection ou prévention des résistances : la notion de fenêtre de sélection Fluoroquinolones : Résistances apparaissent par mutation (10-8 -10-9) sur les gènes codant pour les cibles des antibiotiques (gyrases, topoisomérases) « Taper fort »

42. 16 mg/kg 64 mg/kg 100 mg/kg marbofloxacin Conséquences sur les doses Early treatment 105 CFU Later treatment 109 CFU 100 Kesteman, AAC, 2009 : In vivo : lunginfection Bacteria : Klebsiella pneumoniae Antibiotic : marbofloxacin 70% 80 50% 60 % of rats with resistant KP in lungs 40 20 0% 0% 0

43. Traitement précoce / Taille de l’inoculum / Sélection de mutants résistants Début du traitement / Posologie classique évolution de l’infection Risque de sélection de clones résistants Sensible Mutant résistant

44. Traitement précoce / Taille de l’inoculum / Sélection de mutants résistants Début du traitement / Posologie classique évolution de l’infection Pas de risque de sélection de clones résistants Sensible Mutant résistant

45. Pourquoi traiter vite ? • Réduire le risque de présence de mutants résistants

46. Traitement précoce / Taille de l’inoculum / Bactéries tolérantes Début du traitement / Posologie classique évolution de l’infection Handb Exp Pharmacol. 2012;(211):121-33. Persister cells: molecular mechanisms related to antibiotic tolerance. Lewis K. Risque d’échec : évolution vers la chronicité Sensible Bactérie tolérante

47. Traitement précoce / Taille de l’inoculum / Bactéries tolérantes Début du traitement / Posologie classique évolution de l’infection Pas d’évolution vers la chronicité Sensible Bactérie tolérante

48. Kesteman, AAC, 2009 : In vivo : lunginfection Bacteria : Klebsiella pneumoniae Antibiotic : marbofloxacin Traitement précoce 105 bactéries Traitement tardif 109 bactéries 10 8 6 Log10 bactéries/poumon 4 2 0 16 mg/kg Kesteman, 2009, Antimicrob. Agents Chemother,53, 4470-4478 100 mg/kg marbofloxacine 64 mg/kg Conséquences sur les doses

49. Pourquoi traiter vite ? • Réduire le risque de présence de mutants résistants • Eviter la présence de bactéries tolérantes («persisteurs») ANTIBIOTHERAPIES PROBABILISTES INITIEES « IMMEDIATEMENT »

50. Exemples • Succès clinique identique sur des pneumonies entre • 500 mg levofloxacine pendant 10 jours • 750 mg levofloxacine pendant 5 jours Dunbar et al. CID 2003:37 752-760 • Isolement de S. pneumoniae résistants à la pénicilline chez des enfants moinsfréquent avec 90 mg/kg d’amoxicilline pendant 5 jcomparé à 40 mg/kgd’amoxicilline pendant 10 j. Schrag et al. JAMA 2001:286 49-56 • Isolement de S. pneumoniae résistants à la pénicilline chez des enfants plusfréquent lors • Durée de traitement supérieure à 5 jours Guillemot et al. JAMA 1998:279 365-370 « Hit hard and fast … then leave as soon as possible » File TM, Clinical cornerstone 2003 S3 (S21-S28)