Lapsuusiän kantasolusiirrot HUS:ssa 1990-2012

1. Lapsuusiän kantasolusiirrot HUS:ssa 1990-2012 Kim Vettenranta, dos. Osastonylilääkäri, K10

2. Lapsuusiän allogeenisen luuydinsiirron (luuytimen vaihdon) aiheet • Vakiintuneet • ALL, 2. remissio • Noin ½ kokonaisuudesta, noin 2/3 ALL-siirroista • ALL, 1. remissio • Määrä laskussa • AML 1 ja 2 CR, määrä pieni ja vakaa • Vaikea aplastinen anemia, määrä vakaa • KML, toistaiseksi ei vielä luovuttu • Muut: JMML, MDS, FHL, DBA, SCID jne. kvettenranta

3. Lapsuusiän allogeenisen luuydinsiirron (luuytimen vaihdon) aiheet • Kokeelliset • Synnynnäiset aineenvaihduntasairaudet • Mukopolysakkaridoosit (Hurler) • Kiinteät kasvaimet • Haploidenttiset ja adoptiivinen soluterapia kvettenranta

4. Allogeenisten siirtojen aiheet kvettenranta

5. Lapsuusiän suuriannoshoidon ja autologisen kantasolutuen aiheet • Vakiintuneet • Neuroblastooma (st. 3 & 4) • Lääkehoidolle reagoivat aivokasvaimet • Siirtymävaiheessa • Ewing/PNET • Kokeelliset • rhabdomyosarkooma, Wilms, osteosarkooma, retinoblastooma, itusolukasvaimet kvettenranta

6. Autologisen kantasolutuen aiheet lapsilla kvettenranta

7. Autologinen kantasolutuki vuosien varrella kvettenranta

8. Lasten siirrot HUS:ssa kvettenranta

9. Lasten siirrot HUS:ssa kvettenranta

10. Lasten URD-siirrot HUS:ssa kvettenranta

11. Istukkaverisiirrot HUS:ssa kvettenranta

12. Istukkaveren kantasolut sisarukselta • kerätty talteen 1994=> • mikäli sisarus hoidossa mahdollisesti kantasolusiirtoa tarvitsevan sairauden vuoksi • kerääminen ongelmallista • keruutoiminnan laatua ei pystytä takaamaan hyvin pienen volyymin vuoksi • vain noin 10% kerätyistä siirteistä tulee käytetyiksi • korvaavien siirteiden saatavuus parantunut • istukkaveripankkien kattavuus lisääntynyt • aikuisluovuttajia rekisteröity jo yli 20 miljoonaa • emme jatka keräämistä V/13 lähtien kvettenranta

13. Minkälaisia tuloksia on saavutettu?

14. ALL 1. remissiossa, luovuttajatyypin vaikutus kvettenranta

15. ALL 2. remissiossa, luovuttajatyypin vaikutus kvettenranta

16. Toimenpiteeseen liittyvä kuolleisuus kvettenranta

17. Toimenpiteeseen liittyvä kuolleisuus kvettenranta

18. Lapsuusiän AML siirrot kvettenranta

19. Lapsuusiän AML siirrot kvettenranta

20. Autologinen kantasolutuki neuroblastoomassa kvettenranta

21. Lapsuusiän vaikea aplastinen anemia kvettenranta

22. Entä pitkäaikaisvaikutukset?

23. Seuranta allogeenisen luuytimen vaihdon jälkeen • chimaerism min. at 1, 3, 6, 9, 12 (18 and 24) mos • ophthalmology (if TBI) annually • dental (age < 7 yrs) at 6 mos, then annually • (age > 7 yrs) at 6 and 12 mos • pulmonary spirometry (age > 6 yrs) • URD at 6, 12, 15, 18, 21, 24, 30, 36, 42 and 48 mos, then annually • sibling graft recipients at 6 and 18 mos • oscillometry for age 3-4 yrs • body box < 85 cm • cardiac (echo, ECG) at 1, 2, 3, 5 and 10 yrs • thyroid (if TBI) annually • FSH, LH, testosterone (b) (age > 8 yrs) annually • FSH, LH, estradiol (g) (age > 7 yrs) at 6, 12 and 18 mos, then annually • gynecologist (g) (age > 13 yrs) annually • physical stress at 6, 12, 18 and 24 mos, then annually • stress-ECG at 1 and 5 yrs • lipids annually (chol, trigly, HDL/LDL, insulin, B-gluc) kvettenranta

24. kvettenranta

25. Kokonaisuus • Oeffinger et al., NEJM 2006;355:1572 ja Robison et al., Cancer 2005;104:2557-64 • > 10 000/20 000 pitkäaikais ”survivoria” • 2/3:lla vähintään yksi krooninen ongelma • 1/3:lla vaikea/henkeä uhkaava • Riski x 8 vs. verrokkiväestö • Hodgkin, CNS-tuumorit, thx:n XRT, alkylaattorit kvettenranta

26. Toinen syöpä I • Uuden syövän riski x 6 • Riski lisääntyy ”ikääntymisen” myötä • Rintasyöpä, tyreoidea-ca, t-MDS/AML • T-MDS/AML, annosriippuvainen • Riskissä plateau > 10-v. • Alkylaattorit (5, 7), topo II inhibiittorit (11q23) • Sädehoito (annos, (nuori)ikä, lisääntyvä) • Paikallinen tai TBI • Rinta/keuhko/tyreoidea, CNS ja osteosarkoma kvettenranta

27. Toinen syöpä II • Geneettinen predispositio • RB-deleetio (bilat. retinoblastooma) • Ad 30% at 40-yrs. • Li-Fraumeni • Polymorfismit (esim. TPMT) • Seuranta (ACSn suosituksia) • Rintasyöpä • Vuosittain ad 25-v., sitten puolivuosittain • Mammografia ja MRI vuosittain • 8 v. sädetyksestä tai 25-v. iästä • Kolorektaalisyöpä • Kolonoskopia 5 v. välein 10 v. sädetyksestä tai 35-v. iästä kvettenranta

28. Neurokognitiiviset • Pään sädehoito (> 18 Gy), HD-MTX, HD-ARA-C, it MTX • Leukoenkefalopatia, valkean aineen ”kato” • Riski: XRTn annos, ikä, CNS-XRT + kemo, tytöt • Erityisriski: CNS-tuumorit, leikki-ikäiset • Primaarituumorin ja oper. vaikutus (astrosytoomat)? • Vaikutus progressiivinen, non-lin. => IQ laskee • Uudet > vanhat taidot • Neuropsyk. poikkeavuudet: kaikki CNS-tuumoripotilaat, ad 40% ALL-potilaista • ”erityis” opetus: CNS-tuumorit (70-80%), ALL (40-50%) • Suositus (ACS): toistettu neuropsykologin tutkimus ja kuntoutustarpeen arviointi kvettenranta

29. Kardiovaskulaariset I • Kardiomyopatia, perikardiitti, insuff. • Sydänperäinen kuolleisuus x 8 (at 20 yrs.) • Subkliininen vas. kammion dysfunktio • Heikentynyt supistuvuus ja lisääntynyt after-load • Laaja, kotimainen TAYS-vetoinen projekti alkamassa • Antrasykliinit (doxo, dauno, idarubisiini) • Vahvasti annosriippuvainen, systolinen • Kumulatiivinen riski 20% at 20 yrs (250 mg/m2) • XRT potentoi riskiä • Mediastinaalinen XRT => koronaaritauti-riski 21% at 20 yrs. • Hodgkin: ½ läppävaurio, ¾ johtumishäiriö kvettenranta

30. Kardiovaskulaariset II • Metabolinen sdr/DM II (TBI, cGVHD) • Vartalolihavuus lisääntynyt (pojat) • Rasvaprofiili epäedulliseen suuntaan • Alentuneen fyysisen aktiivisuuden vaikutus? • Riskitekijät/preventio • Laaja, kotimainen TAYS-vetoinen projekti alkamassa • Suositus: säännöllinen seuranta • Frekvenssi annoksen mukaan, pääosin vuosittain • Riskitilanteet (raskaus) kvettenranta

31. Keuhkofunktio • Keuhkojen XRT => fibroosi ja pneumoniitti, heikentynyt rasituksen sieto • Riski 5-15%:lla (10-20 Gy), jos peitto > 30% • Kattaa esim. kaikki TBI-potilaat • cGVHDn keskeinen kohde-elin • Varhainen leikki-ikä => rajoittunut thx:n kasvu • Kemoterapia (bleo, DTIC, BCNU) • Seurantasuositus (ACS): vuosittain kvettenranta

32. Kasvu • > 1 SD menetys • 1/3 aivokasvainpotilaista • 10-15% ALL-potilaista • Kasvupyrähdys jää vajaaksi • XRT => hypotalamus vaurio (ikä) • Annos: GH > LH/FSH/TSH > panhypopituitarismi • GH-hoito => ”catch-up” • Ellei myös spinaalisädetystä/TBI:a annettu • Ei näyttöä GHn relapsiriskiä lis. vaikutuksesta • Vaikutus SMNn esiintymiseen (meningeoomat) ? • Seurantasuositus: tiivis, kasvukauden ajan kvettenranta

33. Gonadifunktio I • Pojat • Oligo/azospermia (> 3 Gy) + testosteronituotanto • Germinaali epiteeli > Leydingin solut • Kivesten sädehoito (0.1 Gy =>) • Vahva annos- ja ikäriippuvaisuus (käänteinen) • Hypergonadotroooppinen hypogonadismi • Viivästynyt puberteettikehitys • Pre- ja peripubertaaliset herkimpiä • < 3-4 Gy => spermatogeneesin toipuminen mahdollinen • TBI => hypogonadotrooppinen hypogonadismi • Alkylaattorit => annosriippuvainen vaikutus • Reversiibeli ad 70%:lla kvettenranta

34. Gonadifunktio II • Pojat, jatk. • Aikuisiällä kompensoitu Leydigin solu vaurio • LH koholla, testo norm. tai voimistuneet FSH- ja LH-vasteet • Sperman talteenotto ennen hoidon aloittamista iän/kehitysasteen salliessa • Siemennesteanalyysi aikuisiällä • cGVHDn aiheuttamat rakenteelliset vauriot • Seurantasuositus (ACS): vuosittain • Peripubertaalisesti kahdesti vuodessa kvettenranta

35. Gonadifunktio III • Tytöt • XRTn vaikutus jälleen annos ja ikä (suora) riippuvainen • Hypotalamus/fyysi, ovaariot, kohtu • Prepubertaalinen ovario verraten säderesistentti • 12-20 Gy => prim. amenorrea ja viivästynyt puberteetti ”vain” ad 70%:lla • Sek. amenorrea reversiibeli 50-60%:lla • TBI (10-12 Gy) • Osalle hypergonadotrooppinen hypogonadismi • Ennenaikainen menopaussi (ad 30%, riski > x 10) • Myös ennenaikainen puberteetti mahdollinen kvettenranta

36. Gonadifunktio IV • Tytöt, jatk. • Myeloablatiiviset alkylaattoriannokset (CTX, Bu) => pysyvä ovaariovaurio • Ennenaikainen menopaussi • cGVHDn aiheuttamat rakenteelliset vauriot • Raskaudet • Keskenmenoriski (XRT) • Kraniospinaalinen x 3.6; lantion x 1.7 • Synn. anomaliat: ei näyttöä riskin lisääntymisestä • Ovaariokudoksen talteenotto edelleen kokeellista • Seurantasuositus (ACS) • Vuosittain • Peripubertaalisesti kahdesti vuodessa kvettenranta

37. Muut kohteet • Hypo/hypertyreoosi, ca: XRT • Hyperprolaktinemia (amenorrea, libido) • ACTH-vaje • Munuaiset • Glomerulaarinen/tubulaarinen, nefroottinen s. • Silmät (kaihi, sicca) • Suu ja hampaisto • Xerostomia, hampaiston kehitys, karies • Iho • Alopecia, pigmentaatio, luomet, cGVHD • Muskuloskeletaaliset • Osteoporoosi (steroidihoito, hypogonadismi) • Konventionaalisen hoidon vaikutus ilmeisen vähäinen • Rangan kasvu (ryhti), raajojen pituus, osteonekroosit, eksostoosit • Kuulovauriot (cis-platina) kvettenranta

38. Rokotukset • Uusintarokotukset vain TBIn jälkeen • Muistisolut katoavat • Toteutus nla:ssa/koulussa • Aloitus, kun immunosuppresio kevennetty/lopetettu • Elävät, kun cGVHD poissa kvettenranta

39. Lapsuusiän allogeeniset kanta-solusiirrot HUS:ssa 1993-2006 (LK Lilli Leimi) • Kokonaiseloonjääminen 65% (allo) • Toksinen kuolleisuus 19% • 38% sisarusluovuttajista alle kouluikäisiä • Kokonaiseloonjääminen (OS): MFD 75% > MUD 56% • Itäminen (ANC >500): D19 (mediaani) • Hoitoaika HUS:ssa: 55 pvää (mediaani) • Aika: toimepiteeseen liittyvä kuolleisuus (TRM) 60%->35%, OS:ssa ei muutosta kvettenranta

40. Lapsuusiän allogeeniset kanta-solusiirrot HUS:ssa 1993-2006 (LK Lilli Leimi) • akuutti GVHD: 37%/26%/32%/5% (gr. I-IV) • krooninen GVHD: 42% (48%/52%)(L/E) • Elämän laatu siirron jälkeen (n=152) • hyvä 58% • lievästi heikentynyt 35% • merkittävästi heikentynyt 7% kvettenranta

41. Lapsuusiän kantasolusiirrot 2010-luvulla • Määrä verraten vakaa • Ei uusia, suuria dg-ryhmiä • Haploidenttiset siirrot • ”stem cell platform”, adoptiivinen immunoterapia • Veren kantasolut > luuydin • Istukkaveri vain pienessä roolissa (noin 10%) • Kohdennettu hoito: esihoito, GVHD • Autologiset • Siirtymä haploihin ja adoptiiviseen soluterapiaan kvettenranta

42. Kiitokset mielenkiinnosta!