METABOLISME DES ACIDES GRAS

1. METABOLISME DES ACIDES GRAS S.A HAMMA

2. Introduction 1 Les acides gras ont un triple rôle : • Structural - Phospholipides , glycolipides membranaire. • Fonctionnel - Des dérivés d’acides gras sont des messagers (diacylglycérol) et des modulateurs (prostaglandines et leucotriènes) cellulaires. • Energétique  - la β-oxydation, en aérobiose source d’énergie (sauf les tissus gluco- dépendants)  +++muscles et myocarde , foie, tissu adipeux . ---cortex rénal, testicules….

3. Introduction 2 • La majorité des acides gras sont exogènes . • Synthèse endogènes à partir de l’acétyl-CoA • Le niveau de synthèse est bas, sauf dans certaines circonstances nutritionnelles : régime hyperglucidique. • Le foie et le tissu adipeux peuvent remanier les acides gras (exogènes ou endogènes) par élongation et/ou désaturation. Tissu adipeux Foie Glande mammaire

4. Introduction 3 Le métabolisme des acides gras comprend : • Le catabolisme par β-oxydation en acétyl-CoA. • La synthèse à partir de l’acétyl-CoA. • Les réactions d’élongation et / ou désaturation

5. La β-oxydation 1 Origine des acides gras Triglycérides Triglycérides Chylomicrons intestinaux VLDL hépatiques Tissus adipeux lipoprotéine lipase plasmatique Triglycéride lipase Acides gras β-oxydation

6. Laβ-oxydation 1 La β-oxydation = hélice de Lynen : la voie du catabolisme oxydatif aérobie des acides gras (Acyl-CoA) en d’acétyl-CoA. • Oxydatif : par prélèvement d’atomes d’hydrogène (sont accepteurs les NAD et FAD). • Aérobie : en présence d’oxygène. Toutes les enzymes catalysant cette voie sont mitochondriales. Dans le foie et les reins, la β-oxydation a lieu également dans les peroxysomes).

7. La β-oxydation 2 Etapes préliminaires 1-Activation des acides gras 2-Transfert intra-mitochondrial des acyl-CoA

8. La β-oxydation 3 Etapes préliminaires 1- Activation des acides gras Acyl-CoA synthétase R-CH2-COOH + ATP + HSCoA R-CH2-CO~SCoA + AMP + PPi Pyrophosphatase PPi +H2O 2Pi

9. La β-oxydation 4 Etapes préliminaires Membrane interne mitochondriale est imperméable aux acyl-CoA Navette de la carnitine

10. La β-oxydation 5 Etapes préliminaires N.B: Déficits en transférase et translocase altération de l’oxydation des acides gras

11. La β-oxydation 5 β-oxydation ou hélice de Lynen ß-oxydation Séquences formées de 4 réaction Acide gras Cn Oxydation par FAD hydratation Oxydation par NAD Coupure ( thiolyse ) par CoA Sens αω Acide gras Cn-2 Acétyl-CoA

12. La β-oxydation 6 β-oxydation ou hélice de Lynen

13. La β-oxydation 7 β-oxydation ou hélice de Lynen

14. β-oxydation ou hélice de Lynen La β-oxydation 8 RÉPÉTITION DU CYCLE DE Β-OXYDATION 

15. La β-oxydation 9 β-oxydation ou hélice de Lynen Molécules d’intérêt biologique CO2+H2O DEVENIR DE L’ACÉTYL-COA

16. La β-oxydation 10 β-oxydation ou hélice de Lynen Certains acides gras nécessitent des étapes supplémentaires pour leur dégradation Acides gras saturés à nombre Impair de carbones Acides gras insaturés

17. La β-oxydation 11 β-oxydation ou hélice de Lynen ACIDES GRAS SATURÉS À NOMBRE IMPAIR DE CARBONE Succinyl-CoA CYCLE DE KREBS

18. La β-oxydation 12 ACIDES GRAS INSATURÉS EX: ACIDE LINOLEIQUE C18 :2Δ9,12 Cis-delta3-Cis-delta6-Diénoyl-CoA 3,2-Enoyl-CoA isomérase Trans-delta2-Cis-delta6- Diénoyl-CoA Acétyl-CoA Cis-4-Enoyl-CoA Trans-delta2-Cis-delta4- Diénoyl-CoA

19. La β-oxydation 13 Trans-delta2-Cis-delta4- Diénoyl-CoA Trans-delta3-Enoyl-CoA Trans-delta2-Enoyl-CoA

20. La β-oxydation 13 BILAN ENERGETIQUE

21. La synthèse 1 • La synthèse des acides gras à partir de l’acétyl-CoA fait appel à trois mécanismes distincts, à localisation intracellulaires différents : • La synthèse cytosolique ou voie de Wakil à partir de l’acétyl-CoA jusqu’au palmitoyl-CoA (C 16). • L’élongation mitochondriale allongeant au-delà de C16 les acides gras préformés dans le cytosol. • - L’élongation et la désaturation microsomales formant les acides gras insaturés.

22. La synthèse 2 La synthèse cytosolique Les substrats de la synthèse du palmitoyl-CoA - L’acétyl-CoA - L’ATP - Le NADPH, H+ Origine de l’acétyl-CoA - La glycolyse surtout. - Le catabolisme d’acides aminés (lors des régimes hyperprotidiques).

23. La synthèse cytosolique La synthèse 3 Transport du radical Acétyle de la matrice dans le cytosol par le citrate

24. La synthèse cytosolique La synthèse 3 Transport du radical Acétyle de la matrice dans le cytosol par le citrate

25. La synthèse cytosolique La synthèse 4 Malate déshydrogénase • OAA + NADH,H+ Malate + NAD + • Malate + NADP+ Pyruvate + CO2 + NADPH,H+ • Pyruvate + CO2 + ATP + H2O OAA + ADP + Pi + 2H+ Somme des réactions NADP+ + NADH,H+ +ATP + H2O NADPH,H+ + NAD++ ADP + Pi + H+ Enzyme malique Pyruvate carboxylase

26. La synthèse cytosolique La synthèse 5 • L’origine du NADPH, H+est triple : - La décarboxylation oxydative du malate en pyruvate (surtout dans le tissu adipeux) - Les 2 premières réactions de la voie des pentoses phosphate (surtout dans le foie et les glandes mammaires en période de lactation). - La réaction catalysée par l’isocitrate déshydrogénase cytosolique (réaction mineure).

27. La synthèse cytosolique La synthèse 6 • Tansformation de l’acétyl-CoA en malonyl-CoA CH3-CO~SCoA + CO2 + ATP HOOC-CH2-CO~SCoA + ADP + Pi Réaction irréversible , c’est l’étape qui engage la synthèse des AG l'acétyl-CoA carboxylase

28. La synthèse cytosolique La synthèse 7 Cycle d’élongation des acides gras Acide gras synthase

29. La synthèse cytosolique La synthèse 8

30. La synthèse 9 La synthèse cytosolique Réaction 1 Transfert du groupement acétyl de l’acétyl-CoA sur le SH de la β-cétoacylsynthase. Enzyme : Acétyl transacylase. 2 Réaction2 Transfert du groupement malonyle du malonyl-CoA sur le SH de de l’ACP. Enzyme : malonyl transacylase. 1

31. La synthèse 10 La synthèse cytosolique Réaction 3 Condensation des groupements acétyl et malonyle en groupement acétoacyle (β-cétoacyl) lié au –SH de l’ACP, avec élimination d’une molécule de CO2, réaction irréversible. Enzyme : β-cétoacylsynthase. 6 5 4 β-cétoacyl

32. La synthèse cytosolique La synthèse 11 6 5 4 β-cétoacyl 4 β- hydoxyacyl 5 Trans-Δ2-énoyl. 6 Butyryle

33. La synthèse 12 La synthèse cytosolique

34. La synthèse 13 La synthèse cytosolique

35. La synthèse 14 L’élongation mitochondriale • La palmitoyl-CoA, après passage dans la matrice mitochondriale grâce à la navette de la carnitine, poursuit son élongation par simple réversion de la β oxydation (la seule différence est la dernière réaction d’oxydoréduction : le NADP remplace le FAD), l’acétyl-CoA étant donneur d’unités dicarbonées.

36. La synthèse 15 L’élongation et la désaturation microsomales • Face luminale du réticulum endoplasmique lisse . • Elongation catalysée par des élongases. - Donneur d’unités dicarbonéesl: le malonyl-CoA. - Coenzyme réducteur :le NADPH,H+. • Désaturations par des acyl-CoA désaturases. • La première double liaison est créée en position 9. Le palmitoyl-CoA (C16 :0) palmitoléoyl-CoA (C16 :1 Δ9) le stéaroyl-CoA (C18 :0) oléoyl-CoA (C18 :1).

37. La synthèse 16 • Chez les animaux : doubles liaisons entre la Δ9 et l’atome de carbone carboxylique. • Chez les végétaux, elles peuvent être introduites également entre le Δ9 et l’atome de carbone méthylique. • le linoléate et l’α-linolénate (précurseur des eicosanoïdes) ne peuvent être synthétisés chez les animaux = AG indispensables, leur besoin est couvert par les lipides d’origine végétale.

38. La synthèse 17 L’élongation et la désaturation microsomales linoléate , α-linolénate - Δ6 désaturation - Elongation - Δ5 déaturation ω-6 et ω-3 acide eicosatrienoïque (C20 :3Δ8,11,14) eicosatetranoïque(C20 : 4Δ5,8,11,14)(acide arachidonique) eicopentanoïque(C20 : 5Δ5,8,11,14,17) précurseurs des eicosanoïdes (prostaglandines, prostacyclines, thromboxane et leucotrènes).

39. Régulation de la synthèse des acides gras 1 l’énergie des glucides en excès La capacité de stockage énergétique sous forme glucidique (glycogène) est limitée La disponibilité en substrats d’origine glucidique  L’activité de l’acétyl-CoA carboxylase Stockage sous forme lipidique (acides gras) dans le tissu adipeux.

40. Régulation de la synthèse des acides gras 2 1- Disponibilité en substrats d’origine glucidique - Acétyl-CoA Pyruvate d’origine glycolytique. - ATP Oxydation de l’acétyl-CoA dans le cycle de l’acide citrique - NADPH, H+Voie de pentoses phosphate (moitié). Insuline Hormone de l’état post-prandial Accélère la glycolyse Facilite la pénétration du glucose dans l’adipocyte Transporteur GLUT 4 insulinodépendant

41. Régulation de la synthèse des acides gras 3 2- De l’activité de l’acétyl-CoA carboxylase • Catalyse la réaction limitante de la synthèse. Acétyl CoA + CO2 + ATP Malonyl CoA + ADP + Pi • Enzyme soumise à: a- un contrôle allostérique b-une régulation par modification covalente

42. Régulation de la synthèse des acides gras 4 2- De l’activité de l’acétyl-CoA carboxylase a- Le contrôle allostérique Protomère inactif Polymère filamenteux actif

43. Régulation de la synthèse des acides gras 5 2- De l’activité de l’acétyl-CoA carboxylase a- Le contrôle allostérique Citrate Isocitrate Besoins cellulaires satisfaits Excès d’ATP Isocitrate déshydrogénase - α -cétoglutarate ↑ ↑ Citrate Acétyl-CoA carboxylase Cytosol OAA + acétyl-CoA Phosphofructokinase I - Voie des pentoses phosphate G6P NADPH,H+

44. Régulation de la synthèse des acides gras 6 2- De l’activité de l’acétyl-CoA carboxylase b-une régulation par modification covalente

45. Régulation de la synthèse des acides gras 7 Régulation de l’activité de l’acétyl-CoA carboxylase

46. Régulation de la synthèse des acides gras 8 2- De l’activité de l’acétyl-CoA carboxylase b-une régulation par modification covalente Triglycérides + Tissu adipeux Période post-prandiale Synthèse des acides gras ↑↑Rapport insuline/glucagon ↑↑ Charge glucidique Malonyl-CoA - Carnitine acyl- transférase I Inhibition ß-oxydation.

47. 2- De l’activité de l’acétyl-CoA carboxylase Régulation de la synthèse des acides gras 9 b-une régulation par modification covalente Tissus consommateurs d’acides gras ( muscles et myocarde) Période de jeûne ou activité physique Acides gras lipolytiques ↓↓Rapport insuline/glucagon Adrenaline - Acétyl-CoA carboxylase ↓↓ Malonyl-CoA ß-oxydation Carnitine acyl- transférase I