METABOLISME ET ROLE DES ACIDES BILIAIRES PHYSIOLOGIE DE LA CHOLERESE

1. METABOLISME ET ROLE DES ACIDES BILIAIRESPHYSIOLOGIE DE LA CHOLERESE DES Amiens octobre 2012

2. Plan : I - Métabolisme des acides biliaires : • Synthèse • Conjugaison • Cycle entéro-hépatique • Transporteurs et régulation II - Rôle des acides biliaires : • Solubilisation et élimination du cholestérol • Solubilisation et absorption des lipides • Rôle hormonal : molécules de signalisation III – Physiologie de la cholérèse : • Sécrétion • Excrétion IV – Physiopathologie : V – Implication thérapeutique :

3. I - METABOLISME DES ACIDES BILIAIRES:

4. Métabolisme : synthèse acides biliaires I : 90 % FOIE ACIDES BILIAIRES PRIMAIRES ACIDE CHOLIQUE ACIDE CHENODESOXYCHOLIQUE CHOLESTEROL 7 alpha-hydroxylase

5. Métabolisme : synthèseacides biliaires II : 10% COLON PRIMAIRES SECONDAIRES OH Ac CHOLIQUE Ac DESOXYCHOLIQUE OH Ac CHENODESOXYCHOLIQUE Ac LITHOCHOLIQUE ACTION BACTERIES COLIQUES DESHYDROXYLATION DECONJUGAISON

6. Métabolisme : synthèse acide biliaire III Ac LITHOCHOLIQUE Ac URSODESOXYCHOLIQUE = AUDC : seul AB non hépatotoxique, le plus hydrophile. Réabsorption colique Transport au Foie via veine porte Réoxydation

7. Métabolisme : conjugaison des ABP FOIE Glycine Taurine ACIDES BILIAIRES PRIMAIRES SECONDAIRESTERTAIRES ACIDES BILAIRES CONJUGUES VESICULE BILIAIRE Tube digestif

8. Métabolisme : cycle entéro-hépatique : Cycle entéro-hépatique : 6 à 10 cycles /j

9. Métabolisme : transporteurs et régulation : Sang sinusoïdal BSE hépatocyte BSE hépatocyte AB AB canalicule NTPC BSEP 7alpha hydroxylase - - + FXR basolatéral luminal

10. Métabolisme : transporteurs et régulation : Lumière digestive Iléon terminal Sang sinusoïdal BSE Entérocyte 7alpha hydroxylase AB OST ASBT - + - + FGF15 FXR basolatéral luminal

11. II – ROLE DES ACIDES BILIAIRES :

12. Rôle : Solubilisation et élimination du cholestérol AMPHIPHILE

13. Rôle : Solubilisation et Absorption des lipides ( et vitamines liposubles ADEK) Lumière digestive entérocyte SB AGL MG TG Lipase SB TG AGL MG TG SB AGL MG Gouttelettes graisseuses 1-2 micro-m Micelles de 20-50 nm

14. Rôle : hormonal • Métabolisme AB : • Diminution de la synthèse des AB • Augmentation de la conjugaison des AB • Modulation du cycle entéro-hépatique • Métabolisme du cholestérol : • Augmentation du LDL • Diminution du HDL FXR Acides biliaires Métabolisme des triglycérides : - Diminution taux sanguin de TG • Métabolisme du Glucose : • Diminution de la néoglucogénèse • Augmentation de la glycogénèse TGR5 Augmentation de la dépense énergétique

15. III – PHYSIOLOGIE DE LA CHOLERESE :

16. Physiologie de la cholérèse : • Définition : sécrétion et excrétion de la bile par le foie et les voies biliaires • Composition de la bile : • Sels biliaires • Bilirubine • Glutathion • Cholestérol • Phospholipides • Eau • Electrolytes 600 mL / j

17. Physiologie de la cholérèse : sécrétion hépatocytaire: • Sécrétion sels biliaires-dépendante : • Sécrétion canaliculaire des acides biliaires au pôle luminal des hépatocytes • Flux osmotique d’eau et d’électrolytes par voie transcellulaire ou intracellulaire • Sécrétion sels biliaires-indépendante : • En l’absence de sécrétion d’AB, persistance d’une sécrétion de bile ( 1/3 de la sécrétion totale) • Secondaire principalement à la sécrétion de glutathion

18. Physiologie de la cholérèse : transporteurs hépatocytaires : BSE hépatocyte hépatocyte Acides biliaires Amino- phospholipides canalicule BSEP FIC1 Sels biliaires dépendante Phosphatidyl choline MDR3 MRP2 ABCG Bilirubine glutathion cholestérol Sels biliaires indépendante Erlinger, Hepatogastro, 2012

19. Physiologie de la cholérèse : transporteurs cholangiocytaires : BSE cholangiocyte Lumière biliaire Cl- CFTR AE2 HCO3- Cl- Erlinger, Hepatogastro, 2012

20. Physiologie de la cholérèse : réabsorption vésiculaire : VB Na+ H2O Réabsorption Concentration Vésicule Biliaire Cl-

21. Physiologie de la cholérèse : excrétion :

22. IV – PHYSIOPATHOLOGIE :

23. Physiopathologie : lithiase biliaire de cholestérol

24. Physiopathologie : maladies cholestatiqueshépatocytaires : • Cholestasesintra-hépatiques familiales progressives et cholestases récurrentes bénignes: BSE hépatocyte BSE Amino- phospholipides Acides biliaires canalicule FIC1 BSEP CIFP 2 CIFP 1 CRB 2 CRB 1 CIFP 3 MDR3 Phosphatidyl choline

25. Physiopathologie : maladies cholestatiqueshépatocytaires : • Des mutations de MDR3 sont également à l’origine de : • Cholestase gravidique à GGT augmentée ( susceptibilité accrue du transporteur du fait de la mutation à l’action cholestasiante des oestrogènes et progestérone, présentes en grande quantité pdt la grossesse) • Syndrome LPAC : lowphospholipid-associatedcholestasis and cholelithiasis : • Forme récidivante de lithiase vésiculaire et C° avant 40ans • Récidive après cholécystectomie • Atcd de cholestase gravidique

26. Physiopathologie : maladies cholestatiquescholangiocytaires: • Mucoviscidose : cholestase chez 10-20% des patients BSE cholangiocyte Mutation de CFTR Défaut de sécrétion de Cl- Pas d’échange avec HCO3- Défaut d’alcalinisation de la bile Qui protège les cholangiocytes De l’effet toxique des acides biliaires Lumière biliaire CFTR Cl- AE2 HCO3-

27. Physiopathologie : malabsorption des graisses : Résection de l’iléon Diminution réabsorption Cholestase intra ou extra-hépatique Carence en sels bilaires Diminution synthèse Colonisation du grêle (achlorhydrie, stase intestinale) Déconjugaisongrêlique Troubles formation micelles Malabsorption des graisses

28. V – IMPLICATION THERAPEUTIQUE :

29. Implication thérapeutique : AUDC : • AUDC : acide ursodésoxycholique • 3 mécanismes d’action : • Stimulation des transporteurs canaliculaires et ductulaires • Anti-inflammatoire et immuno-modulateurs • Anti-apoptotique • Posologie optimale : 13 à 15 mg/kg/j • Effet délétère à 28-30 mg/kg/j Lindor et Al, Hepatology, 2009

30. Implication thérapeutique : AUDC : • 1 - Action sur les transporteurs : BSEP insertion canalicule AUDC AE2 activité et expression Ductule Poupon, Gastroenterol Clin Biol 2009

31. Implication thérapeutique : AUDC : • 2 – Anti-inflammatoire et immuno-modulateur : Inflammation à l’origine De la destruction des canaux biliaires Synthèse gènes impliqués AUDC NF-kappaB, COX2… Poupon, Gastroenterol Clin Biol 2009

32. Implication thérapeutique : AUDC : • 3 – Anti-apoptotique : Acides biliaires cytokines AUDC APOPTOSE Stress oxydatif Poupon, Gastroenterol Clin Biol 2009

33. Implication thérapeutique : • Développement d’agonistes de FXR et de TGR5 qui sont de puissant régulateurs du métabolisme glucidique, lipidique, énergétique et des acides biliaires dans les maladies cholestatiques et dans la NASH.

34. Physiopathologie : maladies cholestatiquescholangiocytaires : sans mutation identifiée ce jour : • Cirrhose biliaire primitive : • Présence de médiateurs inflammatoires inhibant la sécrétion biliaire canaliculaire et ductulaire • Destruction des canaux interlobulaires • Prolifération néoductulaire / fibrose > cirrhose • Corrélation entre sévérité de la maladie et diminution de l’activité de l’échangeur AE2 ( défaut d’alcalinisation protectrice de la bile) • Cholangite sclérosante primitive : • Affection inflammatoire de cause inconnue • Sclérose péribiliaire enserrant les voies biliaires