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Qu’est ce que la LMC ? Comment la diagnostiquer? François-Xavier Mahon Bordeaux France

Qu’est ce que la LMC ? Comment la diagnostiquer? François-Xavier Mahon Bordeaux France. Improving the outcomes for patients with CML globally. La Leucémie myéloïde chronique est une maladie modèle. La LMC est un modèle. 1960 Chromosome Philadelphie 1970 t(9;22) (q34;q11)

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Qu’est ce que la LMC ? Comment la diagnostiquer? François-Xavier Mahon Bordeaux France

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Presentation Transcript

  1. Qu’est ce que la LMC ?Comment la diagnostiquer?François-Xavier MahonBordeaux France Improving the outcomes for patients with CML globally

  2. La Leucémie myéloïde chronique est une maladie modèle

  3. La LMC est un modèle 1960 Chromosome Philadelphie 1970 t(9;22) (q34;q11) 1980 Gène BCR-ABL 1990 BCR-ABL responsable de la LMC 2000 Traitement spécifique des cellules leucémiques par ITK 2010 On prononce le mot de guérison

  4. Gène BCR-ABL 3' 5' e2 e1 CHR 22 3 4 a2 5 6 7 8 10 11 9 b1 2 BCR ABL Diagnostic de LMC • Clinique Splénomégalie • Biologique NFS hyperleucocytose à PN avec myélémie Mise en évidence du Chromosome Ph et ou de son équivalent moléculaire

  5. Diagnostic de LMC • Cytologie : • - hyperplasie de la lignée granuleuse • - % de blastes (PC) • Caryotype : • - Chromosome Philadelphie • - Pas d ’anomalies Chr additionnelles •  confirme le diagnostic et la phase de la maladie Myélogramme par ponction sternale avec caryotype

  6. Score de Sokal Age, Rate, Plaquettes, % blastes, Hte C’est probablement le score le plus robuste

  7. Autres scores Européens • Score de Hasford • EUTOS score Taille de la rate Le taux de Basophiles Bas risques : PFS 5 ans 90% Hauts risques : PFS 5 ans 82%

  8. CGP57148 = STI571 = imatinib = Glivec or Gleevec(Phénylaminopyrimidine) N-methylpiperazine benzamide group Flag methyl Phenylamino-pyrimidine

  9. une clef dans une serrure Structure tridimensionnelle de la kinase d’ABL dans sa configuration active associée au STI571. Schindler T et al., Science 2000 ; 289 : 1938-1942

  10. BCR Chr 22 Chr 9 ABL 3' 5' 5' e2 e1 1a 3 4 1b a2 5 6 7 8 10 11 9 5 4 b1 3 2 3' e23 3' Gène BCR-ABL 3' 5' e2 e1 CHR 22 3 4 a2 5 6 7 8 10 11 9 b1 2 BCR ABL BCR ABL Le marqueur moléculaire BCR-ABL Amplification Quantitative

  11. Niveaux de réponse

  12. RCH Réponsehématologiquecomplète RCC Réponsecytogénétiquecomplète RMC Réponsemoléculairecomplète

  13. Rémissions moléculaires : définitions • Rémission moléculaire complète • BCR-ABL/ABL indétectable ou inférieur au seuil de détecton • Rémission moléculaire majeure • Elle est par définition évaluée à un an • BCR-ABL/ABL diminué de 3 logarithmes c’est-à-dire 1000 fois moins qu’au diagnostic

  14. La résistance et les inhibiteurs de deuxième génération (ITK2)François-Xavier MahonBordeaux France Improving the outcomes for patients with CML globally

  15. Facteurs de variabilité de la réponse aux ITK 1. Dose Transporteurs 2. Absorption observance Influx Efflux Autres médicaments 3. Metabolisme : CYP3A4… 4. Distribution : liaison aux protéines 5. Tumeur : accessibilité, mutations Influx Efflux 6. Elimination

  16. Les mécanismes de résistance P P BCR 1 La cible BCR ABL P P SH2 ABL SH3 Domaine kinase ATP IMATINIB P P 2 Le médicament P STAT-5 3 La cellule CRKL P CBL GBR2 PI3 Kinase

  17. The revised European leukemia Net (ELN) recommendations Baccarani et al. JCO 2009

  18. Les inhibiteurs de tyrosine kinase de deuxième génération

  19. Nilotinib ou Dasatinib versus Imatinib pour les patients LMC nouvellement diagnostiqués Saglio G, et al. N Engl J Med. 2010;362:2251-2259. Kantarjian H et al.. N Engl J Med. 2010;362:2251-2259.

  20. Comment évolue la LMC ?Comment traiter les patients en phase avancée?François-Xavier MahonBordeaux France Improving the outcomes for patients with CML globally

  21. Evolution multiphasique Transformation Accélération Chronique

  22. AFR01, protocole des transformations blastiques Daunorubicine 30 mg/m² J1 à J3 Aracytine 100 mg/m² J1 à J7 Imatinib 600 mg/j Réponse hématologique dans 60% des cas Protocoles des phases blastiques The addition of daunorubicin to imatinib mesylate in combination with cytarabine improves the response rate and the survival of patients with myeloid blast crisis chronic myelogenous leukemia (AFR01 study). Deau B et al. Leuk Res. 2011,35:777-82.

  23. Typage HLA si fratrie Scores (Sokal/Gratwohl) Allogreffe d’emblée envisageable si la maladie est à un stade avancé MUD non recommandé Il ne semble pas que les ITK est un impact sur la greffe Allogreffe ?

  24. Point de vue pratique, maladies associées, espoir pour le futurFrançois-Xavier MahonBordeaux France Improving the outcomes for patients with CML globally

  25. Particularités de la prise en charge avec des maladies associées • Sida • Tuberculose • La drépanocytose Difficultés de calculer le Score de Sokal

  26. Peut-on interrompre le traitement ? Si on arrête le traitement par Imatinib même chez les patients en rémission moléculaire complète la maladie réapparait Cortes J, O’Brien S, Kantarjian H Discontinuation of imatinib therapy after achieving a molecular response.Blood.104 :2204-5. 2004 Mauro MJ, Druker BJ, Maziarz RT. Divergent clinical outcome in two CML patients who discontinued imatinib therapy after achieving a molecular remission. Leuk Res. 2004;28 Suppl 1: S71-S73. Merante S, Orlandi E, Bernasconi P, Calatroni S, Boni M, Lazzarino M. Outcome of four patients with chronic myeloid leukemia after imatinib mesylate discontinuation. Haematologica. 2005; 90: 979-981. Il faut tenir compte du temps Michor F et al. Nature 2005, 435:1267

  27. 100 90 80 ≤0.1% (RMM) 70 ≤0.01% 60 % échantillons disponibles 50 40 30 20 10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 Le taux de réponse moléculaire augmente avec le temps La RMM et la profondeur de la réponse augmentent avec le temps BCR-ABL% (Echelle Internationale) Points analyse échantillons (mois) IRIS 7 year update

  28. Nb de cellules leucémiques Ratio BCR-ABL/ABLIS Diagnostic 1012 1011 1010 109 108 107 106 105 104 103 102 101 0 100% Réponse Hématologique Complète 10% 1% Réponse Cytogénétique Complète 0.1% Réponse Moléculaire Majeure (RMM) 0.01% 0.001% 0.0001% Réponse Moléculaire Complète (RMC) Définition de la réponse moléculaire complète RMC pendant au moins 2 ans avec un traitement sous Imatinib : critère d’arrêt de l’Imatinib 0

  29. Essai multicentrique évaluant la persistance de la rémission moléculaire complète après arrêt de l’imatinib dans la leucémie myéloïde chronique (étude STIM) The Lancet oncology, 2010;11(11): 1029-1035.

  30. Etude STIM : survie sans rechute moléculaire n = 100 A M12, la probabilité d’être en RMC est de 43% (95% CI : 33-53%)

  31. conclusion • Il y a 10 ans imatinib révolutionnait la LMC • Aujourd’hui nilotinib et ou dasatinib > imatininb • L’interféron a encore des indications • Dasatinib, Nilotinib, Ponatinib peuvent être plus réservés aux échapements, à la résistance • la RMC deviendra le prochain objectif moléculaire dans les essais de demain • Et dans 10 ans? arrêt du traitement / Guérison chez plus de pts?

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