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Jacques BRINGER PU-PH Montpellier

Déclaration de conflits d’intérêt en tant qu’expert participant au développement et à divers essais cliniques, congrès ou formations médicales : Laboratoires BMS, Johnson-Johnson, Lilly, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Sanofi Aventis. Jacques BRINGER PU-PH Montpellier. ?.

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Jacques BRINGER PU-PH Montpellier

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  1. Déclaration de conflits d’intérêt en tant qu’expert participant au développement et à divers essais cliniques, congrès ou formations médicales : Laboratoires BMS, Johnson-Johnson, Lilly, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Sanofi Aventis. Jacques BRINGER PU-PH Montpellier

  2. ? Chirurgie bariatrique métabolique Exercice Diététiaue Traitement personnalisé du diabète de type 2 Médicaments multicibles • antidiabétiques • statines • anti-hypertenseurs • anti agrégants plaquettaires

  3. RR -53% p=0.008 1 2 3 4 5 6 7 8 0 Etude Steno-2 : résultats à 7.8 ans Evénements CV majeurs (%) Décès d’origine CV, IDM, AVC Stratégie conventionnelle 60 50 40 30 Stratégie intensive 20 10 + diminution significative du risque de rétinopathie (-58%), de néphropathie (-61%) et de neuropathie autonome (-63%) 0 Années Gaede P et al N Engl J Med 2003; 348: 383-93

  4. - 59% Etude Steno-2 : plus de 5 ans après la fin de l’étude Les patients des deux groupes initiaux tendent vers un niveau identique des facteurs de risque CV et pourtant… Total mortality - 41% Gaede P et al. N Engl J Med. 358: 580-591, 2008

  5. Mortalité - 10 % RR : Diabétique vs Non diabétique 20 – 39 ans : x 3.5 40 – 49 ans : x 2.7 50 – 69 ans : x 1.75 70 – 80 ans : x 1.6 DIABETIQUES TRAITES Données du Régime Général de l’Assurance Maladie 2000 - 2009 2001 2009 Insuline % 21.0 25.1 Anti HTA % 68.7 76.1 Statines % 23.9 51.6 Anti-agrégants plaquettaires % 25.8 35.3

  6. LES LECONS DES ESSAIS THERAPEUTIQUES • Le traitement intensif des diabétiques induit une baisse de la morbi-mortalité. • Le traitement intensif de la glycémie "sans nuances" peut induire une augmentation de la mortalité.

  7. HbA1c et mortalité globale Anti-diabétiques oraux Traitements avec insuline Mortalité la plus faible observée pour une HbA1c à 7,5%

  8. INTENSIFICATION ET MORTALITE ACCORD 3.5 ans VADT 6.6 ans ADVANCE 5 ans 9 8 -2.5% Intensification -2% -0.9% HbA1c % 7 Avant 6 Après = 0 % +26 % + 22 % Mortalité 20 Augmentation de la mortalité par l’intensification Globale + 7% 10 CV ADVANCE 0 ACCORD VADT -7% -10 -8%

  9. Traitement intensif de l’hyperglycémie et Mortalité élevée Mécanismes évoqués liés à ……… • … la glycémie • . Durée (ancienneté du diabète) • . Hypoglycémies (sévères) • . Baisse initiale rapide de la glycémie • . Persistance d’un mauvais équilibre - … la prise de poids • … au terrain • . Complications cardiovasculaires • . comorbidités - … l’état psycho-socio-économique - … aux polythérapies ( iatrogénies)

  10. Mortalité et hypoglycémie Veterans Trial Traitement Intensif Traitement Standard Hypoglycémies 2.03 pat./an 0.52 pat./an 20 % Hypoglycémies sévères 10 % Hypoglycémies Facteur prédictif de mortalité globale OR = 4 VADT 2008

  11. Traitement intensif de l’hyperglycémie et Mortalité (Accord Trial) Mortalité Facteurs . Comorbidités . Polythérapies . Prise de poids . Hypoglycémies 1 Intensif + 1 % HbA1c = + 20 % Mortalité Log (Hazard Ratio) 0 Standard -1 6 7 8 9 HbA1c (Moyenne %) Riddle MC – Diabetes Care 2010

  12. HAS 2013 Des recommandations dans un contexte de crise : - Crise financière et coût du diabète - Crise de confiance dans les médicaments, les experts, les agences

  13. DIABETE 2007 2010 2001 Diabétiques remboursés 1.6 millions 2.8 millions COUT ESTIME 7.1 12.5 17.7 Milliards d’€ Remboursements : 6.7 milliards € . Coût direct : 2.5 milliards € . Complications : 4.2 milliards € Comorbidités : 3.5 milliards € Autres : 7.4 milliards € COUT PAR PATIENT5300 €/an (600 € 25000 €) Diabétiques type 2 sous ADO : 3600 € sous insuline : 10400 €  Diabétiques type 1 : 6930 € Dialyse ou greffe : 65000 €  

  14. Accidents cardiovasculaires Diabète Syndrome métabolique Hypertension Phlébite/embolie Apnées du sommeil Altération cognitive et problèmes vascul. cérébraux Problèmes articulaires (arthrose) Stéatose Fibrocirrhose Atteinte hépatique . Endomètre . Seins (x 2) . Colon – Rectum . Reins Cancers Le diabétique avec multipathologies

  15. PRECAUTION OBLIGE ……… Le sort de médicaments du diabète se joue plus sur les risques avérés ou potentiels que sur les bénéfices… • Importance de la double cible HbA1c/poids : • mais … : - les échecs du passé • - mauvaise prédiction des répondeurs/non répondeurs • - insuffisance de recul • entre prudence et suspicion • - Les incertitudes à long terme pèsent plus que les effets secondaires • à court terme • Facilité, contraintes, observance, qualité de vie pèsent peu sur • les recos • - voie orale/injectable • - contraintes multiquotidiennes • - complexité de l’éducation thérapeutique Personnalisation Nuance des indications/compétence de prescription

  16. Chirurgie Bariatrique Et Métabolique Nouveaux Médicaments GLP1… Long terme Court et long terme Bénéfices / Risques Coût L’échec des médicaments sur la double cible : obésité/diabète Fenfluramine Benfluorex Sibutramine Rimonabant Retrait

  17. L’Echec des médicaments du Diabète en raison de la prise de poids Rosiglitazone Pioglitazone • Evénements cardiovasculaires • Cancer de la vessie ostéporose  POIDS  Comorbidités  Qualité de vie  Acceptation

  18. Les médicaments du diabète évalués à long terme qui restent… La BVM : Bonne Vieille Metformine Sulfamides hypoglycémiants Insuline • Observance/capacité • Diététique • Exercice + 2.6 kg + 2.à (?) kg  POIDS

  19. TRAITEMENT NON INTENSIF de Sécurité de Sauvegarde DT2 > 10 ans compliqué Diabète annexe . Hypo sévères . Complicat° CV évoluées IRC sévère terminale . Co morbidités .Sujets âgés malades dépendants Objectifs HbA1c TRAITEMENT INTENSIF Optimisé Standard 9 % 8 % 7 % 6.5 % DT2 Récent nu DT2 commun Avant et pendant la grossesse . IRC modéré (cl. 30-60 ml/mn) . Complications CV non évoluées

  20. Individualiser les objectifs Prise de position ADA-EASD 2012 Plus rigoureux Moins rigoureux Très motivé peu motivé Motivation du patient bas Elevé Risque hypoglycémique Ancien Diagnostic récent Durée du diabète Courte Elevé Espérance de vie Absentes Sévères Comorbidités Complications CV Absentes Sévères Ressources Disponibles Limitées Chez le sujet âgé tenir compte aussi Cognition, autonomie, dépression, état nutritionnel….

  21. RECOMMANDATIONS HAS 2013 Arguments du choix et priorité des prescriptions Poids relatif des arguments + Recul/incertitude morbi-mortalité Révision prochaine Coût anciens < nouveaux mais ASG avec sulfamides et insuline Efficacité HbA1c Réponse très individualisée Risque Hypo/poids préoccupations des patients Facilité/qualité de vie

  22. Traitement initial du diabète de type 2 Alimentation équilibrée, contrôle du poids, activité physique Metformine Monothérapie Efficacité Hypoglycémie Poids Effets indésirable Coût Très bonne Faible risque Neutre ou favorable Digestif-acidose lactique Faible

  23. HbA1c (%) 7% METFORMINE Trithérapie Insuline intensive ou Bithérapie Monothérapie + Sulfamides, glinides + Insuline basale Bien validés : les anciens Valeur ajoutée du service médical rendu ? Sous surveillance et/ou recul nécessaire : IDDP-4, GLP1

  24. Les algorithmes peuvent être indigestes

  25. Metformine intolérance sulfamides Metformine + Sulfamides Ecart à l’objectif HbA1c + + < 1% > 1% AD Oraux AD injectables . Insuline : NPH a. lent . a. GLP1 : IMC > 30  poids ou Hypo . Acarbose . i-DPP4 Hypo i.  glucosidases i. DPP4

  26. Ecart à l’objectif HbA1c < 1% > 1% HAS 2013 Une complexité discutable de l’algorithme décisionnel Bi ou trithérapie orale injectable Mais … . Le niveau de preuve = 0 . L’intensité de la réponse à un antidiabétique est proportionnelle au niveau de l’HbA1c. . La réponse individuelle est variable (répondeur +) . Le patient privilégie - la facilité de la voie orale - la tolérance de sécurité et le confort quotidien - l’impact sur le poids Contrainte ou cuisine inutile et recul de la médecine personnalisée

  27. RECOMMANDATIONS HAS 2013 Les inhibiteurs des α glucosidases réhabilités Faible coût Pas de risque hypoglycémique Neutralité pondérale Tolérance digestive au quotidien Moindre efficacité sur l’HbA1c Pas de grandes études contrôlées de morbi-mortalité (en dehors du pré-diabète) Différences ethniques + - En gagnant peu, on ne prend pas de risques !

  28. EFFICACITÉ COMPARÉE DES ANTIDIABÉTIQUES Métaanalyse des essais randomisés Metformine + Sulfamides + Glinides + Acarbose + I.DPP4 + GLP1-a Coût élevé HbA1c (% de baisse) 0.50 - 0.65 - 0.71 1.00 - 0.79 - 0.79 - 0.99 Hypo Poids Pas d’hypo 1.50 Perte de poids Phung OJ – JAMA - 2010

  29. "COÛT" PONDERAL D'UNE BAISSE DE 1% de l'HbA1c 4.5 kg + 4 kg +4 + 3.5 kg 2.7 kg +3 + 2 kg +2 + 3.6 kg/- 0.8 % +1 EVOLUTION DU POIDS (Kg) POUR – 1% d'HbA1c GLP-1 MET SU PIO IDPP4 3/J 2/J 1/J 0 0 kg Insuline -1 - 0.8 kg 4 T (2007) -2 - 3 kg -3 UKPDS 1998 PROACTIVE 2005 (3 ans) -4

  30. COUT MENSUEL DES ANTIDIABETIQUES 200 150 100 50 0 Insuline NPH (1000 UI) Insuline Glargine Détémir (1000 UI) • GLP1 • Exenatide • Liraglutide Metformine Sulfamides i.α glucosidases i. DPP4

  31. HAS 2013 Chez les patients de plus de 75 ans La Metformine et/ou un sulfamide hypoglycémiant peuvent être utilisés avec PRECAUTION ! si la fonction rénale est normale si la sécurité de la prise médicamenteuse est assurée si la régularité de la prise alimentaire l’est aussi ! … a. GLP1 non recommandé Mais : Peu de données sur les effets de la Metformine et des sulfamides Données rassurantes sur les i-DPP4

  32. . Compl CV, Insuf. Rénale . Co-morbidités sensorielles Déclin cognitif  Mobilité • Faiblesse musculaire •  activité physique • marche lente • Perte de poids • Asthénie • Hypoglycémies sévères • non ressenties (nocturnes) • trompeuses (instabilité, confusion, chutes) • graves : .Sulfamides • . Irrégularité alimentaire • . Déficit cognitif • . Insuffisance Rénale SUJETS AGES FRAGILES SUJETS AGES FRAGILES Le risque des hypoglycémies Patient fragile

  33. Accidents métaboliques dans les 6 mois précédant l’inclusion Hypoglycémie mineure Hypoglycémie sévère Cétose Hyperosmoloratité 29,7% 3,3% 0,9% 0,9% Doucet J al. Diabetes Metab. 2012 ; 38 : 471-575

  34. Fréquence et Coût annuels des hospitalisations pour hypoglycémies chez des diabétiques de type 2 aux USA 248 422 hospitalisations pour hypoglycémies chez des DT2 Soit 1,9 million de journées d’hospitalisation 9274 décès à la suite d’une hypoglycémie Coût total 12 milliards de $ G Singh et al poster Palo Alto Univ

  35. Les hypoglycémies dans VADT et ACCORD • Dans VADT Les hypoglycémies majorent le risque d’événement cardiovasculaire et de mortalité •Dans ACCORD Mortalité plus importante chez les sujets du groupe intensif qui n’ont pas répondu au traitement et n’ont pas atteint les objectifs Les hypoglycémies ne paraissent pas directement en cause mais semblent être un marqueur de fragilité

  36. Hypoglycémies chez le diabétique de type 2 âgé 1066 diabétiques de type 2 de 60 à 75 ans Relation entre la fréquence des hypoglycémies et les capacités cognitives Capacités Cognitives late life general cognitive ability factor 0,20 0 0 -0,20 p< 0,0001 -0,40 -0,60 -0,80 Hypoglycémies sévères 1-2 -1,00 -1,20 3-4 -1,40 5 Aung PP et al ; Diabet Med 2012;29:328-36

  37. LA POSITION DE L’ADA – EASD - SFD Une stratégie centrée sur le patient Un combat et un objectif ! • Les limites de la standardisation et la complexité • des algorithmes non assimilables dans la pratique. • La nécessité de l’individualisation • La responsabilisation du médecin : • médecine personnalisée avec son argumentaire : • bénéfices/risques/coûts • La mise en responsabilité du patient : • observance – mode de vie – éducation thérapeutique • et suivi actif

  38. DES LIMITES DE LA STANDARDISATION A LA NECESSITE DE LA PERSONNALISATION Une multiplicité de situations individuelles et de combinaisons médicamenteuses possibles : Le diabète Complications Comorbidités . metformine . sulfamides . glinides . i-DPP4 . a. GLP1 . insuline … . cardiovasculaires . rénales . oculaires… . respiratoires . articulaires . cognitives . sensorielles … Polythérapies Compatibilité ? • Le Diabétique • priorités/motivation • choix • âge • personnalité (observance) Accès aux soins et accompagnement (educat° thérapeutique) Niveau éducatif social

  39. LE SOIN CENTRE SUR LE PATIENT Démarche destinée à apporter un soin qui soit respectueux du patient, adapté à ses préférences individuelles, à ses besoins, à ses valeurs de sorte que ses priorités guident les décisions chimiques Position ADA – EASD - SFD Niveau de preuve + Expertise du clinicien + Choix du patient éclairé (tolérance au quotidien, poids, fertilité) Prise de décision partagée

  40. HAS 2013 Pour l’essentiel on retiendra … . Un diabétique bien portant doit être intensifié . Plus un diabétique est malade et âgé, moins il est intensifiable . Un médicament validé n’est jamais bon pour tout le monde (répondeurs/non répondeurs, tolérants/non tolérants) . Avant de prescrire un produit plus récent (moins de recul) et plus coûteux, réfléchissez à 2 fois et argumentez … . Il est beaucoup pardonné aux inconvénients des médications anciennes (sulfamides et hypo), peu aux nouvelles.

  41. HAS 2013 Pour l’essentiel on retiendra … . Sachez réévaluer, adapter, remettre en question et arrêter un traitement. . Si les recos vous apparaissent trop complexes et contraignantes, écoutez les priorités des diabétiques et décidez avec eux : vous serez protégés. . Le service médical rendu ne s’arrête ni à la glycémie, ni au diabète,ni à la morbi-mortalité à long terme mieux vivre au quotidien (facilité, hypo, poids…) est essentiel.

  42. HAS 2013 Des recommandations plus directives, plus contraignantes, plus complexes • de Transition : • en l’attente des études de morbi-mortalité • . SAVOR Saxagliptine 2013 • . TECOS Sitagliptine 2014 • . ELIXA Lixixénatide • . LEADE Liraglutide • . EXCEL Exenatide • de Prudence : • . Un petit pas pour les diabétiques ? • . Un grand pas pour la couverture des experts et des agences • d’Economie : • . Pour la CNAM • . Pour le Pays

  43. Chirurgie Métabolique Répondeurs Non Répondeurs/Tolérants non tolérants GAIN DE SANTE à coût acceptable (+ 1 an en bonne santé) Coût Plus couteux Moins efficace Très couteux Bénéfice faible Peu coûteux Très efficace Risques Toxicité Efficacité Moins couteux Bénéfique Moins couteux Moins efficace ?

  44. Homme Femme Homme 52 ans 2 ans 31 8.2 Non Non Non 70 Non Non Non Non 60 ans 10 ans 30 8.1 Non Non Non 70 Non Non Non Non 76 ans 17 ans 26 8.8 Oui Oui Oui 40 Oui Oui Oui Non Age Durée du diabète IMC (kg/m²) HbA1c (%) Hypoglycémies Rétinopathies µ albuminurie Clairance (ml/mn) Infarctus Evolutivité Compl. CV Troubles Cognitifs Prise de poids 7 Met. + Sulf. 8 i. DPP4 ou insuline Objectif HbA1c (%) Bithérapie 6.5 Met. + Sulf.

  45. Homme Femme Femme Homme 52 ans 2 ans 31 8.2 Non Non Non 70 Non Non Non Non 60 ans 10 ans 30 8.1 Non Non Non 70 Non Non Non Non 65 ans 17 ans 36 8.7 Oui Oui Oui 70 Oui Oui Non Oui 76 ans 17 ans 26 8.8 Oui Oui Oui 40 Oui Oui Oui Non 8 Met. + Sulf. i.DPP4 a. GLP1 Age Durée du diabète IMC (kg/m²) HbA1c (%) Hypoglycémies Rétinopathies µ albuminurie Clairance (ml/mn) Infarctus Evolutivité Compl. CV Troubles Cognitifs Prise de poids 7 Met. + Sulf. 8 i. DPP4 ou insuline Objectif HbA1c (%) Bithérapie 6.5 Met. + Sulf.

  46. Homme Femme Femme Femme Homme 52 ans 2 ans 31 8.2 Non Non Non 70 Non Non Non Non 60 ans 10 ans 30 8.1 Non Non Non 70 Non Non Non Non 65 ans 17 ans 36 8.7 Oui Oui Oui 70 Oui Oui Non Oui 60 ans 10 ans 30 8.1 Oui Non Oui 57 Oui Non Non Non 76 ans 17 ans 26 8.8 Oui Oui Oui 40 Oui Oui Oui Non 8 Met. + Sulf. i.DPP4 a. GLP1 Age Durée du diabète IMC (kg/m²) HbA1c (%) Hypoglycémies Rétinopathies µ albuminurie Clairance (ml/mn) Infarctus Evolutivité Compl. CV Troubles Cognitifs Prise de poids 7 Met. + Sulf. 8 i. DPP4 ou insuline 7 Met. ? i. DPP4 a. GLP1 ou Insuline Objectif HbA1c (%) Bithérapie 6.5 Met. + Sulf.

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