Nicola Montanaro CReVIF, Dipartimento di Farmacologia – Università di Bologna

1. VII Conferenza Nazionale sulla Farmaceutica PREZZI E RIMBORSO DEI FARMACI:COSA CAMBIARE, PERCHÉ CAMBIARE Catania, 16 novembre 2007 Innovatività, prezzi e rimborso Nicola MontanaroCReVIF, Dipartimento di Farmacologia – Università di Bologna

2. Innovazione in farmacoterapia • L’”innovazione” è un tema centrale per tutti i soggetti che, a vario titolo, si interessano di farmaci: i cittadini, i medici e i farmacisti, chi si occupa di politica sanitaria, le autorità regolatorie, i vari sistemi di rimborso dei farmaci e la stessa industria farmaceutica; • l’industria farmaceutica spesso presenta nuove molecole che, per struttura o altre caratteristiche, non sono proprio identiche a quelle a brevetto scaduto (o in scadenza) ma che di fatto sono terapeuticamente sovrapponibili, in modo da prolungare artificiosamente la vita brevettuale dei propri farmaci.

3. Innovazione terapeutica: una proposta avanzata da Montanaro & Martini al CPT 2000

4. Innovazione terapeutica: ISDB 2001 Il termine “innovazione” può avere tre diversi significati: • l’accezione commerciale secondo cui è innovazione ogni farmaco “me too”, ogni nuova sostanza, nuova indicazione, nuova formulazione, e nuovo metodo di trattamento di recente commercializzazione; • l’accezione tecnologica che si applica ad ogni innovazione industriale come l’impiego di biotecnologie, o l’introduzione di nuovi metodi di rilascio del principio attivo (cerotti, spray, ecc.), o la selezione di un isomero o di un metabolita; • infine l’accezione di reale novità terapeutica, secondo cui un nuovo trattamento è innovativo quando offre al paziente benefici maggiori rispetto alle opzioni precedentemente disponibili. ISDB “Cos’è una vera novità terapeutica” - Parigi, Novembre 2001

5. Elementi da considerare per stabilire il grado di innovazione terapeutica Gravità della malattia Entità dell’effetto terapeutico Disponibilità dei trattamenti INNOVAZIONE TERAPEUTICA

6. Elementi da considerare per stabilire il grado di innovazione terapeutica Gravità della malattia Entità dell’effetto terapeutico Disponibilità dei trattamenti INNOVAZIONE TERAPEUTICA

7. Gravità della malattia: punteggi • è letale • mette in pericolo di vita • causa inabilità permanente • richiede l’ospedalizzazione malattia grave (b) fattore di rischio per malattie gravi (c) malattia non grave • ipertensione: per gli eventi cardiovascolari maggiori • osteoporosi: per le fratture dell’anca • obesità: per le malattie cardiovascolari es. rinite allergica

8. Elementi da considerare per stabilire il grado di innovazione terapeutica Gravità della malattia Entità dell’effetto terapeutico Disponibilità di trattamenti INNOVAZIONE TERAPEUTICA

9. Disponibilità di trattamenti: punteggi A = malattia priva di un trattamento standard di riferimento (ad es. la malattia di Fabry, la sindrome di Gaucher, i disordini del ciclo dell’urea) B = malattia per cui sottogruppi di pazienti sono meno responsivi a farmaci già disponibili e/o ad altri interventi medici (ad es. l’aspergillosi invasiva resistente al fluconazolo, forme tumorali resistenti ai trattamenti di prima linea, l’infezione da ceppi resistenti di HIV) C = malattia responsiva a farmaci già disponibili e/o ad altri interventi medici (ad es. la schizofrenia e l’ipertensione)

10. In caso di disponibilità di trattamento di tipo C: C1 = più efficace o sicuro o con cinetica più favorevole rispetto ai farmaci disponibili C2 = mera innovazione farmacologica, come ad esempio farmaci con un nuovo meccanismo d’azione, ma terapeuticamente equivalenti ai farmaci disponibili C3 = mera innovazione tecnologica, come nel caso di nuove molecole (di sintesi chimica o biotecnologiche) con un ruolo in terapia sovrapponibile ai farmaci già disponibili

11. Elementi da considerare per stabilire il grado di innovazione terapeutica Gravità della malattia Entità dell’effetto terapeutico Disponibilità di trattamenti INNOVAZIONE TERAPEUTICA

12. Entità dell’effetto terapeutico: punteggi A (importante) = beneficio maggiore su end-point clinici o su end-point surrogati validati (ad es. aumento della sopravvivenza e/o della qualità della vita) B (moderato) = beneficio parziale sulla malattia o su end-point clinici o surrogati validati, o evidenze limitate di un beneficio maggiore C (modesto) = beneficio minore o temporaneo su alcuni aspetti della malattia

13. Innovazione terapeutica: Br J Clin Pharmacol 2006 Motola D et al., Br J Clin Pharmacol 2006 ;62:610-6

14. Alcuni esempi pratici

15. Trastuzumab/Herceptin (1) Indicazioni terapeutiche: è indicato per il trattamento di pazienti con Carcinoma mammario metastatico con iperespressione di HER2: a) in monoterapia per il trattamento di pazienti che hanno ricevuto almeno due regimi chemioterapici per la malattia metastatica. La chemioterapia precedentemente somministrata deve aver contenuto almeno una antraciclina e un taxano, tranne nel caso in cui il paziente non sia idoneo a tali trattamenti. I pazienti positivi al recettore ormonale devono inoltre non aver risposto alla terapia ormonale, tranne nel caso in cui il paziente non sia idoneo a tali trattamenti. b) in associazione al paclitaxel per il trattamento di pazienti che non sono stati sottoposti a chemioterapia per la malattia metastatica e per i quali non è indicato il trattamento con antracicline. c) in associazione al docetaxel per il trattamento di pazienti che non sono stati sottoposti a chemioterapia per la malattia metastatica. d) in associazione ad un inibitore dell’aromatasi nel trattamento di pazienti in postmenopausa affetti da carcinoma mammario metastatico positivo per i recettori ormonali, non precedentemente trattati con trastuzumab. Carcinoma mammario in fase iniziale Herceptin è indicato nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale HER-2-positivo dopo chirurgia, chemioterapia (neoadiuvante o adiuvante) e radioterapia (se applicabile)

16. Trastuzumab/Herceptin (2)   grave fattore di rischio per malattia grave non grave Malattia/disturbo bersaglio  assenti non per tutti i pazienti presenti*  Trattamenti precedenti   importante moderato modesto Entità del beneficio Innovazione terapeutica = A + B + A=A

17. Sunitinib/Sutent Indicazioni terapeutiche: indicato per il trattamento di tumori stromali del tratto gastrointestinale (GIST) non operabili e/o metastatici dopo fallimento di un trattamento con imatinib mesilato dovuto a resistenza o intolleranza. Indicato per il trattamento del carcinoma renale avanzato e/o metastatico (MRCC). Studio in doppio cieco nel GIST che ha dimostrato l’aumento sia del TTP (time to progression) sia della sopravvivenza globale rispetto al placebo (mediana: 27,3 vs le 6,4 settimane del placebo).   grave fattore di rischio per malattia grave non grave Malattia/disturbo bersaglio  assenti non per tutti i pazienti presenti*  Trattamenti precedenti   importante moderato modesto Entità del beneficio Innovazione terapeutica = A + B + A = A

18. Riluzolo/Rilutek Indicazioni terapeutiche: il riluzolo è indicato per prolungare la vita o posticipare il ricorso alla ventilazione assistita dei pazienti affetti da sclerosi laterale amiotrofica (SLA)  The drug was reported to improve survival rates only in the subgroup of patients with bulbar-onset disease in one trial;… Survival advantages were not unlike those of placebo after 18 months in one trial.  grave fattore di rischio per malattia grave non grave Malattia/disturbo bersaglio   assenti non per tutti i pazienti presenti* Trattamenti precedenti  importante moderato modesto Entità del beneficio  Innovazione terapeutica = A + A + C = B

19. Aliskiren/Rasilez Indicazioni terapeutiche: trattamento dell’ipertensione essenziale L’aliskiren è un inibitore della renina, attivo per via orale e blocca la conversione dell’angiotensinogeno in angiotensina I Dimostrazione di non inferiorità verso altre classi di antiipertensivi o in associazione per la riduzione della pressione arteriosa. Non noti effetti su mortalità e morbilità cardiovascolare  grave fattore di rischio per malattia grave non grave  Malattia/disturbo bersaglio  assenti non per tutti i pazienti presenti* Trattamenti precedenti   importante moderato modesto  Entità del beneficio Innovazione terapeutica = A + C2 + [B] = PHARM

20. Exenatide/Byetta Indicazioni terapeutiche: è indicato nel trattamento del diabete mellito di tipo 2 in associazione a metformina e/o una sulfonilurea in pazienti che non hanno raggiunto un adeguato controllo glicemico con la dose massima tollerata di queste terapie orali. Farmaco per uso sottocutaneo, incretino-mimetico che mostra azioni antiiperglicemiche simili a quelle del glucagon-like peptide-1 (GLP-1) Exenatide si è dimostrata non inferiore ad entrambi i trattamenti con insulina (glargine 26 settimane e aspart 52 settimane), sull’end-point surrogato della HbA1c. Maggiori ritiri per ADR rispetto ai controlli. Alarm FDA su 50 casi di pancreatite.   grave fattore di rischio per malattia grave non grave Malattia/disturbo bersaglio  assenti non per tutti i pazienti presenti* Trattamenti precedenti   importante moderato modesto  Entità del beneficio Innovazione terapeutica = A + C2 [+ B] = PHARM

21. Paliperidone/Invega Il paliperidone è il metabolita attivo del risperidone, di cui è scaduto il brevetto (“metabolite switching”) Indicazioni terapeutiche: trattamento della schizofrenia   grave fattore di rischio per malattia grave non grave Dimostrazione di non inferiorità verso placebo e olanzapina (10mg) in studi di 6 settimane. Maggiori ADR verso olanzapina Malattia/disturbo bersaglio  assenti non per tutti i pazienti presenti* Trattamenti precedenti   importante moderato modesto  Entità del beneficio Innovazione terapeutica = A + C3 + [B] = TECH

22. Come considerare le innovazionifarmacologiche e tecnologiche? L’industria farmaceutica produce soprattutto quest’ultimo tipo di innovazione L’AIFA è ora disponibile a dare un “riconoscimento anticipato” - a richiesta della ditta -di “innovazione terapeutica potenziale” in cambio di ulteriori studi su benefici aggiuntivi

24. Innovazione terapeutica potenziale Innovazione terapeutica: gruppo AIFA-Farmindustria 2007

25. per tale scopo, è stato proposto un decalogo per le innovazioni potenziali

26. Allegato 1 • Criteri per l’ammissione condizionata alla rimborsabilità di farmaci con innovatività terapeutica potenziale (versione del 6 luglio 2007) • Gli ambiti e i criteri per l’ammissione alla rimborsabilità condizionata di farmaci con innovatività terapeutica potenziale sono così definiti: • Deve riferirsi a farmaci potenzialmente innovativi, che si intendono rendere precocemente disponibili per specifiche categorie di pazienti per i quali possono rappresentare un vantaggio terapeutico, benché non ancora pienamente dimostrato. • Aspetto essenziale per l’ammissione condizionata alla rimborsabilità è che essi siano considerati di interesse per il Servizio sanitario nazionale in termini di patologia alla quale si rivolgono. • Essi sono ammessi alla rimborsabilità stabilendo le condizioni e i tempi entro i quali devono essere compiuti studi o ricerche per una più precisa individuazione del loro ruolo in terapia. continua

27. Gli elementi per questa “ammissione condizionata” alla rimborsabilità devono essere individuati con un documento tecnico strutturato presentato dall’Azienda, che stabilisca: • i bisogni di terapia che il farmaco va a colmare (es. pazienti resistenti o intolleranti alla terapia standard); • i potenziali benefici aggiuntivi derivanti dalla introduzione in terapia del farmaco rispetto alle opzioni già disponibili (es. migliore aderenza al trattamento, maggiore tollerabilità); • le questioni aperte riguardanti la collocazione del farmaco come terapeuticamente innovativo; • le ricerche che saranno condotte per fornire risposte alle questioni non ancora risolte. • Gli ulteriori studi o approfondimenti possono derivare dai “commitments” stabiliti dall’EMEA nell’approvare il farmaco o proposti autonomamente dall’Azienda stessa. In entrambi i casi, l’ambito temporale deve essere ragionevolmente limitato (per es., non superiore ai due o tre anni). Gli obiettivi e la tipologia degli studi sono proposti dalla Azienda e la loro pertinenza è valutato dalla CTS.

28. Gli studi di cui al punto precedente sono a carico dell’Azienda proponente, compresa la fornitura dei farmaci da utilizzare, mentre per i restanti pazienti, trattati al di fuori degli studi, il farmaco è rimborsato dal Ssn. • Eventuali estensioni delle indicazioni approvate dall’EMEA durante il periodo di ammissione condizionata alla rimborsabilità andranno trattate separatamente e saranno considerate ininfluenti sull’applicazione della rimborsabilità condizionata, a meno che non prese in considerazione inizialmente. • Trascorso il tempo assegnato senza il conseguimento dei risultati previsti saranno rivalutate le condizioni di ammissione alla rimborsabilità. • Appare fondamentale effettuare una previsione delle ricadute assistenziali derivanti dalla rivalutazione delle condizioni di ammissione alla rimborsabilità effettuata in base all’esito degli studi eseguiti. • I criteri di questo allegato costituiscono parte integrante del documento AIFA sull’innovazione terapeutica. Le Aziende che intendono accedere alla negoziazione di un proprio farmaco ritenuto una innovazione terapeutica potenziale, sono invitate a integrare il relative dossier con le voci a), b), c), d) del punto 4 del presente allegato (v. riquadro).

29. CONCLUSIONI La valutazione del grado di innovazione terapeutica e della congruità del prezzo proposto è un ambito di grande responsabilità per la CTS e il CPR dell’AIFA. L’esperienza dei farmaci “potenzialmente innovativi” è appena ai suoi inizi e va percorsa con grande prudenza.