Dr. Bağdagül Aksu

1. Pediatric Nephrol (2009) Konjenital Nefrotik Sendrom Dr. Bağdagül Aksu

2. Konjenital nefrotik sendrom (KNS), doğumdan sonraki 3 ay içinde başlayan ağır proteinüri olarak tanımlanır.

3. İlk 1 yıl boyunca (4-12 ay) görünen infantil, daha sonra görünen ise çocukluk çağı Nefrotik Sendrom (NS) olarak tanımlanır. • Klinik tanıya yardımcı olmak için bu tanımlama yıllardır kullanılmaktadır. • Ancak son bulgular göstermektedir ki NS, çeşitli yaşlarda görülebilen özel bir gen defektinden kaynaklanmaktadır, bu da bizim klasik sınıflamayı sorgulamamızı gerektirmektedir.

4. KNS etyoloji-1 • Primer • Nefrin gen mutasyonu [NPHS1, Fin tipi KNS ( KNF) ] • Podosin gen mutasyonu (NPHS2) • WT1 gen mutasyonu (Denny Drash, izole KNS) • Lamb2 gen mutasyonu (Pierson sendromu, izole KNS ) • PLCE1 gen mutasyonu • LMX1B mutasyonu (nail-patella sendromu) • LamB3 gen mutasyonu (Herlitz junctional epidermolizis bülloza) • Mitokondriyal myopati • Beyin ve diğer malformasyonlarla birlikte veya değil (henüz tanımlanmamış gen defekti)

5. KNS etyoloji-2 • Sekonder • Konjenital sifiliz • Toksoplazma, sıtma • Cmv, rubella, hepatit B, HIV • Maternal SLE • Neonatal nötral endopeptidazlara karşı otoantikor • Maternal steroid-klorfeniramin kullanımı

6. Glomerüler filtrasyon bariyeri-1 • KNS’nin ana özelliği plazma proteinlerinin idrara kaçışıdır. Çoğu durumda bu, glomerül kapiller duvarında bulunan böbrek filtrasyon bariyerinin yapısal ve düzenleyici proteinlerin gen kodu mutasyonundan kaynaklanır. • Bu filtre, 3 katmandan oluşur: Endotel, glomerül bazal membranı (GBM) ve epitel hücre (podosit) ve podosit hücreleri arasındaki Slit Diyafram (SD)

7. Glomerüler filtrasyon bariyeri-2 • Bariyer, molekül büyüklüğüne (size) ve elektriksel yüke bağlı seçici bir elektir ve normalde içinden sadece su ve küçük plazma proteinleri geçer. • Albumin ve büyük molekül ağırlıklı plazma proteinlerinin geçişi GBM özellikle de SD tarafından kısıtlanır, böylece Bowman boşluğuna ulaşan ultrafiltratın protein içeriği çok azdır. • GBM’nın glomerüler seçicilikteki rolü son günlerde tartışılıyor, ama proteinürinin ya SD ya da GBM’daki primer bir defektten kaynaklanabiliceği biliniyor. • GBM’nin yapısı Tip 4 kollajen, laminin, nidojen ve negatif yüklü proteoglikanlardan kurulu çok iyi bilinen bir protein ağdan oluşur.

8. Glomerüler filtrasyon bariyeri-3 • SD’nin kesin moleküler yapısı hala çözülememiştir. • Nefrin, Nef1, Nef2, FAT1, FAT2 ve SD’nin muhtemel temel formu dendrin gibi podosit proteinleri tanımlanmıştır. • Bu proteinler, ekstrasellüler olarak birbirleriyle ve podositin sitozolik bölümüne yerleşmiş podosin gibi, CD2AP, ZO-1, CASK ve MAGI-1, uyarlayıcı, ara proteinlerle karşılıklı olarak etkileşirler. • Bunlar, SD ile podositin ayaksı çıkıntılarının aktin sitoiskleleti arasında bağlantı kurarlar ve Slit diyafram bölgesinden podosite sinyal iletiminde rol alırlar.

9. Glomerüler filtrasyon bariyeri-4 • Aktin ağı ve α -aktinin-4 gibi etkileşen proteinler, podositin karmaşık yapısını korumasında kritiktir. • İlginç biçimde bu moleküler organizasyon, KNS’de ve podosit ayaksı çıkıntıların silinmesinde önde giden diğer proteinürik hastalıklarda bozulur.

10. KNS’nin tipleriNefrin gen (NPHS1) mutasyonu-1: • NPHS1 genindeki mutasyon, KNF veya KNS’un fin tipi olarak isimlendirilen KNS’a neden olur. Pratikte her iki terim, aynı hastalık için kullanılır.

11. Nefrin gen (NPHS1) mutasyonu-2: • Finlandiya’da NPHS1’in sıklığı 8000 canlı doğumda birdir ve ve yayınlanan vakaların yaklaşık yarısı Finlidir. • Şimdiye kadar 100’e yakın mutasyon tanımlanmıştır. Finlandiya dışında çoğu hastanın farklı türde bireysel mutasyonları var, 2 kurucu mutasyon (Fin-major ve Fin-minör) hemen hemen her vakada tespit edilir.

12. Nefrin gen (NPHS1) mutasyonu-3: • NPHS1, nefrini kodlar. • Nefrin,neredeyse sadece glomerüler podosit tarafından sentezlenir ve SD’nin önemli bir bileşenidir. • Diğer birçok genetik bozukluk ile karşılaştırıldığında NPHS1, nispeten küçük fenotipik varyasyon gösterir.

13. Nefrin gen (NPHS1) mutasyonu-4: • Bu çocukların çoğu prematüredir ve doğum tartıları 1500-3500 g arasındadır. • Plasenta ağırlığı, hemen hemen tüm olgularda yenidoğan ağırlığının %25’inin üzerindedir. • Amniyotik sıvı, mekonyumla boyalı olabilir ama bebekte genellikle solunum sıkıntısı olmaz.

14. Nefrin gen (NPHS1) mutasyonu-5: • Önemlisi NPHS1 infantlarda ekstrarenal malformasyonlar yoktur. • Ancak muskuler hipotoni ve kardiyak hipertrofi gibi minör fonksiyonel bozukluklar, nefrotik aşamada yaygın olarak görülür. • İlk aylardaki mikroskopik hematüri ve normal kreatinin değerleri tipiktir.

15. Nefrin gen (NPHS1) mutasyonu-6: • Proteinüri anne karnında başlar ve doğumdan sonra ilk idrar örneğinde saptanabilir. • Eğer tedavi edilmezse masif protein kaybı (>100 g/L) oligüri ve yaygın ödemle sonuçlanır. • Hiperlipidemi mevcuttur.

16. Nefrin gen (NPHS1) mutasyonu-7: • NPHS1 böbreği büyüktür ve ultrasonda kortikal ekojenite artmıştır ve kortikomedüller sınır belirsizdir. • Renal histolojide NPHS1’e patognomik bir bulgu yoktur. Glomerüler mezangiumun genişlemesi ve proksimal ve distal tubullerin genişlemesi, en karakteristik bulgudur. • İnterstisyel fibrozis ve inflamatuar infiltratlar, özellikle glomerülün etrafında zamanla artarlar. • Elektron mikroskopunda ayaksı çıkıntıların silindiği ve SD’nin filamentöz görüntüsünün kaybolduğu görülür.

17. KNS’nin tipleriPodosin gen (NPHS2) mutasyonu-1: Podosit proteini podosini kodlayan NPHS2 geninin mutasyonu, çocukluk NS’nun (steroid dirençli) sık nedenlerindendir, KNS’nin gelişmesinde önemlidir.

18. Podosin gen (NPHS2) mutasyonu-2: • Yeni bir yayında, 80 Avrupalı ailede NPHS1 mutasyonu vakaların sadece üçte birinden sorumluyken KNS vakalarının yarısından NPHS2 mutasyonu sorumludur. NPHS2 mutasyonu, Japonya ve diğer ülkelerden olan KNS hastalarında görülür. • Bunlar genellikle nonfonksiyone podosit proteiniyle birlikte şiddetlidir. Podosin, SD içine nefrinin uygun hedeflenmesi için gerekli podosit adaptör proteini olduğu için, NPHS2 mutasyonundan kaynaklanan KNS’de nefrin ekspresyonu da bozulmuş olabilir. KNS’lu hastalarda NPHS1 ve NPHS2 mutasyonun birlikte olması bildirilmiştir, ancak bunun klinik önemi net değildir.

19. Podosin gen (NPHS2) mutasyonu-3: • NPHS2 mutasyonu olan KNSlu hastaların klinik belirtilerinin sistematik analizi yayınlanmadı. • Yaygın proteinüri ve klinik bulgular, NPHS1 hastalarından daha değişkendir. • Böbrek histolojisi özgün olmamakla beraber sıklıkla fokal ve segmental glomerüler sklerozu gösterir.

20. Podosin gen (NPHS2) mutasyonu-4: • Hastalarda birkaç yıl içinde son dönem böbrek yetersizliği gelişir. • Podosin sadece böbrek glomerülünde exprese edilir. • Ekstrarenal major bir bulgu yoktur. • NPHS1 ‘deki gibi minör kardiyak problemler bildirilmiştir.

21. KNS’nin diğer tipleriDiğer genetik tipler-1: • Wilms’ tümör süpresör geni (WT1), böbrek ve genitallerin embriyonik gelişiminde kritik rolü olan transkriptör faktör WT1’i kodlar. Podositte bolca exprese edilir ve nefrin expresyonu gibi hücresel fonksiyonları kontrol eder. • WT1 mutasyonu çocukluk çağında çeşitli tiplerde gelişimsel sendromlara neden olabilir: Denys-Drash, Frasier ve WAGR sendromu

22. Diğer genetik tipler-2: • WT1 mutasyonu, yaşamın ilk 3 ayında ortaya çıkan NS’lu izole böbrek hastalığına neden olabilir. Bunlar KNS vakalarının çok az bir kısmını oluşturur. • Hastalarda orta derece proteinüri vardır ve renal biyopsi sıklıkla glomerüllerde difüz mezengial sklerozu açığa çıkarır.

23. Diğer genetik tipler-3: • Mikrokori gibi bir oküler bozuklukla giden Pierson sendromu, 2004 yılında tanımlandı. • Bu bozukluk, laminin-β2 genindeki (LAMB2) mutasyonundan kaynaklanır. • Laminin-β2, GBM’nın bir komponentidir.

24. Diğer genetik tipler-4: • Galloway-Mowat sendromu ise MSS anomalisi, mikrosefali, MR, beyin anomalileri, hiatus hernisi, dismorfik görünüm, boy kısalığı, diyafragmatik defektler gibi ekstrarenal bozukluklar ile karakterizedir. • OR geçişlidir. Genellikle ilk aylarda görülür (0-34 ay). • Biyopsi, sadece minör değişiklikleri (minimal change değişiklik hast), FSGS, DMS’u gösterir.

25. Diğer genetik tipler-5: GMS’ye ek olarak diğer, nadir görülen NS durumları: Mitokondriyal sitopati, Nail-patella sendromu, Konjenital glikozilasyon bozukluğu tip 1, Herlitz junctional epidermolizis büllosa ve Fosfolipaz C epsilon gen mutasyonu

26. Genetik olmayan tipler-1: • Konjenital sifilizin yenidoğanda nefritik ve nefrotik sendroma neden olduğu uzun süredir biliniyor. • Proteinüri ve hematüri vardır, ama ciddi NS sık değildir. • Böbrek biyopsisi membranöz nefropatiyi gösterir. • Penisilinle antimikrobiyal tedaviyle renal lezyonlar geriler.

27. Genetik olmayan tipler-2: • Toksoplazmosis, Konjenital rubella ve Hepatit B infeksiyonları da KNS’ a neden olabilir. • HİV de böbreği enfekte edebilir, NS’un da dahil olduğu nefropatiyle ilişkilidir. Genellikle 1 yaş üstünde görülür, ancak etkilenmiş infantlar da rapor edilmiştir.

28. Genetik olmayan tipler-3: • Neonatal CMV infeksiyonu ile KNS arasındaki ilişki de rapor edilmiştir. • CMV enfeksiyonu, sıklıkla yaşamın ilk haftasında görülür.

29. Genetik olmayan tipler-4: İnfeksiyonlara ek olarak KNS’un maternal SLE ve son zamanlarda podositteki nötral endopeptidaza karşı neonatal alloimmünizasyonla ilişkili olduğu düşünülmektedir

30. TANI

31. TANI-1: • KNS’un ağır formlarında jeneralize ödem, idrar proteini >20 g/L ve serum albümini <10g/L olduğunda yenidoğan döneminde tanınır. • Az miktarda kırmızı kan hücresi ve lökositler, çoğu kez idrarda tespit edilir. • Serum kreatinini ve üre düzeyleri değişkendir. • NPHS1’de böbrek fonksiyonları ilk aylarda tamamen normal kalabilir, ama diğer formlarda böbrek fonksiyonları, hızla bozulabilir. • Kan basıncı değerleri, hipoproteinemiden dolayı düşük olabilir veya böbrek yetersizliği gelişirse yükselebilir.

32. TANI-2: • Yenidoğanlarda, plasentanın ağırlığı doğum ağırlığının %25’inden fazlaysa NPHS1 ile uyumludur, ama KNS’nin diğer formlarında da görülebilir. • Böbrekler, ultrasonda normal veya normalden büyük olabilir, renal korteks sıklıkla hiperekojendir. • Böbrekdışı malformasyonlar, etyolojik nedene bağlıdır. • WT1’de genital anomaliler, LAMB2’de göz defektleri, Mowat-Galloway’de nörolojik bozukluklar olabilir. • Kardiyak değerlendirmede, sıklıkla ventriküler hipertrofi vardır ama yapısal defektler yoktur.

33. TANI-3: • Renal biyopsi, KNS’nin etyolojisini açığa çıkaramaz. • Genetik analiz, KNS’un kesin tanısını koymada seçkin metottur. NPHS1 ve NPHS2 mutasyon analizi tüm KNS hastalarında garantilidir. • Eğer bu genlerde mutasyon saptanamazsa veya klinik bulgular WT1 veya LAMB2 mutasyonunu düşündürüyorsa, bu genlerin analizi araştırma laboratuarlarında bakılabilir.

34. TANI-4: • KNS için bilinen bir risk durumunda ailede prenatal tanı yapılabilir. Mutasyon biliniyorsa sonuçlar hızla elde edilebilir. • NPHS1’de maternal serum ve amniotik sıvıda AFP düzeyleri yükselebilir. Amniyotik sıvıda AFP konsantrasyonu çok yüksek ve ultrasonda fetal anensefali veya başka bir malformasyon yoksa tanı büyük olasılıkla NPHS1’dir.

35. TEDAVİ

36. Tedavi-1: • Çocukluk çağı NS’lu pek çok vakanın aksine KNS’lu hastalarda steroid tedavisi veya diğer immünsupresif ilaçlar, remisyona sokmaz. • İlk ay boyunca tedavinin amacı, ödemi ve olası üremiyi kontrol etmek, infeksiyon ve tromboz gibi komplikasyonları önlemek ve tedavi etmek ve mümkün olan normal büyüme ve gelişme için optimal beslenmeyi sağlamaktır.

37. Tedavi-2:Albumin infüzyonu: • Ağır ve ısrarcı proteinüri (10-100 gr/L), yaşamı tehdit eden ödem, protein malnutrisyonu, büyümenin azalması ve sekonder komplikasyonların oluşması durumunda parenteral Albumin infüzyonu zorunludur. • Bizim pratiğimizde NPHS1 hastalarının tedavisinde santral venöz kateter kullanılarak %20lik Albümin solusyonuyla beraber İV bolus furosemid (0,5 mg/kg) verilmektedir. • Yerine koyma tedavisi üçe bölünmüş 2 saatlik infüzyon (başlangıç dozu 1-5 ml/kg doz başı infüzyon) ve birkaç hafta sonra gece boyunca bir defa da 6 saatlik infüzyondur (15-20 ml/kg her akşam). Bu tedavi hipoproteinemiyi sadece geçici olarak düzeltir.

38. Tedavi-3:Medikal tedavi: • ACE inhibitörleri ve İndometazin tedavisi, NPHS1 ve NPHS2 mutasyonu olan hastalarda cevapsızdır, ancak diğer vakalarda antiproteinürik medikasyon denenmeye değerdir. • Protein kaybından dolayı, Nefrotik Sendromlu olguların sıklıkla serum Tiroid bağlayıcı globulin ve tiroksin düzeyleri düşüktür. TSH, başlangıçta normal olabilir, ama tipik olarak ilk aylar boyunca artmaya başlar. • Bu yüzden Konjenital nefrotik sendromlu hastalara tiroksin takviyesi önerilir. Tedavi, 6,25-12,5 mcg/gün olarak başlanabilir ve doz, TSH düzeylerine göre ayarlanır.

39. Tedavi-4: • Üriner protein kaybı , plazma koagülasyon faktör düzeylerinde dengesizliğe, bu da hiperkoagülopati ve artmış tromboz riskine neden olur. • Bundan dolayı aspirin ve dipiridamol tedavisi önerilir. • Finli NPHS1 hastaları, doğumdan sonraki 3-4 haftadan sonra sodyum warfarinle başarıyla tedavi edilirler. • Cerrahi veya vasküler işlemler öncesinde warfarin kesilir ve eksikliği geçici olarak düzeltmek için antitrombin 3 (50 IÜ/kg) verilir.

40. Tedavi-5: • Üriner gama globulin ve kompleman kaybı ve kateter kullanımı, nefrotik sendromlu hastaları, bakteryel enfeksiyonlara eğilimi arttırır. • Profilaktik antibiyotik kullanımı önerilmiştir, ancak bizim deneyimlerimiz bunun yararlı olmadığını ve sadece bakteryel direnci arttırdığını göstermiştir. • Benzer şekilde profilaktik immünglobulin infüzyon kullanımı, bakteryel enfeksiyon sıklığını azaltmamıştır. • Semptomlar, sıklıkla belirsizdir ve aynı zamanda meydana gelmiş fokal enfeksiyon belirtilerini maskeler. • Parenteral antibiyotik tedavisi, kuşkulanıldığında hemen başlanmalı ve bakterilerin major hastane suşlarını kapsamalıdır. • Bazı merkezlerde antibiyotikle birlikte İV immungobulin kullanılıyor. • Gerçek bir septik enfeksiyonda tedaviye cevap genellikle mükemmeldir.

41. Tedavi-6:Beslenme: • Ciddi KNS’lu infantlarda, klasik olarak yüksek enerjili (130 kcal/kg/gün) ve yüksek proteinli (3-4 g/kg/gün) diyet uygulanır. • İlk önce anne sütü ve formula sütler kullanılır, protein gerisi kazein bazlı protein ürünlerinden tamamlanır. • Glukoz polimerleri, enerji açığını kapatmak için verilir. • Kolza ve ayçiçeği yağı karışımı, lipid düzeylerini ayarlamak için tercih edilir.

42. Tedavi-7: • PTH ‘nun arttığı durumlarda çocuklara ayrıca, alfa-kalsidiole çevrilen vitamin D2 (400 IU/gün) verilir. • Multivitamin preparatları, aynı yaştaki sağlıklı çocuklar için önerilen diyet göz önünde bulundurularak önerilir. • Ek olarak magnezyum (50 mg/gün) ve kalsiyum (500-1000 mg/gün) serum düzeylerini normal sınırlarda tutmak için verilir. • Günlük su alımı, 100-130 mL/kg’dır. Pek çok hasta, enerji alımını sağlamak için nazogastrik tüpe ihtiyaç duyar.

43. Tedavi-8:Nefrektomi: • Bazı merkezlerde protein kaybını azaltmak için unilateral nefrektomi rutin olarak yapılmaktadır. Bu işlem, albumin infüzyonu sıklığını azaltabilir ve böylece renal transplantasyon daha ileri yaşlara ertelenebilir. • Başka bir tutum ise erkenden bilateral nefrektomi yapılması ve nefrotik aşama boyunca karşılaşılan komplikasyonları önleyerek peritoneal dialize başlamaktır.

44. Tedavi-9: • NPHS1’li hastaların tedavisinde bizim pratiğimiz çocuk 7 kg civarında olduğunda bilateral nefrektomi yapmak ve infantın evde kalmasına izin veren peritoneal diyalize başlamaktır. • Çocuk 9 kg’dan fazla olduğunda ve graftın ekstraperitonel plansmanı uygun olduğunda, renal transplantasyon uygulanır. • Üçüncü bir olasılık ise böbrek graftının intraperitoneal plansmanı ile erkenden, önleyici renal transplantasyon yapılmasıdır. Bu vakalarda nefrotik olan böbrekler, aynı operasyonda çıkarılır.

45. Tedavi-10:Böbrek transplantasyonu: • KNS’li pek çok çocuk için kullanılan bir tedavi modelidir. • KNS’li çocuklar sıklıkla erişkin böbreğin kullanıldığı 1-2 yaşında nakil olurlar, bu durum bazen cerrahi olarak sıkıntılı olabilir ve daha yaşlı alıcıyla kıyaslandığında trombotik risk ve üreteral komplikasyonları arttırabilir. • Postoperatif alıcının bol hidrasyonu (3000cc/m2) optimum aortik ve renal arter kan akımını sürdürmek ve graftın hasar görebilmesine neden olacak düşük akım durumundan sakınmak için gereklidir.

46. Tedavi-11: • İmmunsupresif ilaç kullanımı, sinsice ortaya çıkan red ataklarını önlemek ve diğer yandan bu ilaçların pek çok yan etkisinden sakınarak dengelenmelidir. • Nefrotik sendromun rekürrensi nadirdir, ancak nakil sonrası antinefrin antikor gelişmiş bazı NPHS1 çocuklarda oluşabilir. • Siklofosfamid ve plazmaferezle rekürrens tedavisi, sıklıkla remisyonu sağlar.

47. Tedavi-12: • KNS’de böbrek nakli sonuçları, oldukça iyidir. Hastalarda 5 yıllık sürvi, %90’dan fazladır ve kayıtlı verilerde ve tekli merkezlerde graft sağkalımı %80’nin üzerindedir. • Kronik allograft nefropatisi yine de bu hastalarda en büyük problemdir ve bu hastalar genç erişkin olduklarında ikinci bir nakil kaçınılmazdır.

48. Sonuç: • Geçen son birkaç yılda KNS’nin genetik ve moleküler yapısı hakkındaki bilgilerimiz oldukça arttı. • Podosit proteinleri glomerüler süzmede ve KNS’li pek çok olgu için neden oluşturan nefrin, podosin, WT1 ve laminin β2yi kodlayan gen mutasyonlarında önemli rol oynarlar. • Yakın gelecekte KNS’li hastalarda daha fazla genetik defekt bulunacağı bekleniyor. Ayrıca KNS’li hastaların akıbeti, böbrek nakline ihtiyaç duyan diğer pediatrik böbrek hastalarınınkine çok benzediği için bu infantların takibi geliştirilmiştir.

49. Sorular: 1-KNS’de kardinal bulgular: a-Masif proteinüri, yüksek serum kreatinini, düşük serum kolesterolü b- Masif proteinüri, düşük serüm albumini, jeneralize ödem c-Makroskopik hematüri, masif proteinüri, yüksek kan basıncı

50. 2-Böbrekte proteinüriyi engelleyen en önemli 2 mekanizma: a-Glomerüler endotel hücreleri ve bazal membran b- Glomerüler endotel ve epitelyum hücreleri c-Podosit slit diyafram ve glomerüler bazal membran