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Genes Inducidos por Hipoxia

Genes Inducidos por Hipoxia. Algunos Blancos Transcripcionales de HIF-1. HIF-1  múltiples blancos transcripcionales Genes de proteínas involucradas en: Eritropoyesis Transporte y metabolismo del hierro, Transporte y metabolismo de glucosa,

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Genes Inducidos por Hipoxia

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Presentation Transcript

  1. Genes Inducidos por Hipoxia

  2. Algunos Blancos Transcripcionales de HIF-1

  3. HIF-1  múltiples blancos transcripcionales • Genes de proteínas involucradas en: • Eritropoyesis • Transporte y metabolismo del hierro, • Transporte y metabolismo de glucosa, • Regulación del tono, crecimiento y proliferación vascular • Genes de diversos factores de trascripción y factores de crecimiento involucrados en la proliferación y supervivencia celular

  4. Eritropoyesis, transporte de hierro, eritropoyetina y supervivencia celular • Eritropoyetina (Epo) • Citoquina glicoproteica que actúa como estimulante hormonal de la eritropoyesis. • Es producida mayoritariamente en las células peritubulares intersticiales de la corteza renal y en menor proporción en las células del parénquima hepático • Su expresión NO esta restringida solo a estos tejidos. Expresión también en: • Cerebro, corazón, músculo esquelético, ovarios, testículos • Hipoxia tisular: principal estimulo para el incremento en la síntesis de Epo: • Anemia • Hipoxia hipoxica • Afinidad de Hb aumentada (ej. Deficiencia de 2,3-Bisfosfogliceromutasa)

  5. Disminución de disponibilidad de O2 tisular  HIF-1 induce la expresión de Epo. • Mecanismo de acción: • Epo estimula la maduración de los precursores eritroides en la medula ósea: Burst-forming Units (BFU-E) y Colony-forming Units (CFU-E) • Estimulante mitogénico • Diferenciación • Supresión de apoptosis

  6. Receptor de Epo (EpoR): • Transmembrana. Superfamilia de receptores de citoquinas clase I • Homodimerización cambio conformacional dominio intracelular • Unión de JAK2 “cross-phosphorylation” (residuos de tirosina) • Fosforilación de EpoR • “Downstream”: Activación de STAT5

  7. Protección tisular: • Neuroprotección • Expresión de Epo en astrocitos y en neuronas. Expresión de EpoR en neuronas • Diferentes regiones cerebrales • Inyección intra-cerebroventricular de Epo disminuye los volúmenes de infarto cerebral • EpoR soluble anula el efecto protector

  8. Cardioprotección • Exposición a hipoxia y posterior isquemia experimental • Protección dependiente de la dosis génica de HIF-1 (hif-1+/+ , hif-1+/-) • Expresión de Epo • Posiblemente ligado al efecto anti-apoptótico de Epo • Parte de la base del pre-acondicionamiento hipóxico (“hypoxic pre-conditioning”)

  9. Transporte de Hierro: • Transferrina: incorporación celular de Fe • Receptor de transferrina • Ceruloplasmina: ferroxidasa, Fe2+ Fe3+ • *Aminolevulinato sintasa

  10. Modificación Vascular • VEGF (Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular) • Inductor angiogénico • Importante en la remodelación vascular y la generación de nuevos capilares • Aumento de densidad vascular y disminución de distancias difusivas para O2.

  11. Transporte y metabolismo de glucosa • Incremento en la expresión de GLUTs • Incremento en la expresión de enzimas glicoliticas • Células en cultivo • P. ej. En cerebro: • Modelos animales de isquemia experimental • Modelos animales de hipoxia hipobarica

  12. Progresión temporal de HIF-1 y de genes inducibles

  13. VEGF y GLUT-1 en Corteza Cerebral

  14. P. ej. Corazón • Miocardio de ratas sometidas a hipoxia crónica: • Aumento en el ARNm de hexoquinasa (HK) I y II e incremento en actividad total • Incremento de ARNm de lactato deshidrogenasa (LDH-A)

  15. Expresión y Actividad de HK y LDH en Miocardio Ventricular

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