230 likes | 394 Views
A daganatgenomikai kutatások eredményeinek gyakorlati hasznosítása az emlődaganatok célzott kezelésében ACTGactgactgactgactgactgactg 010101010101010101010101010101010 Peták István , Pintér Ferenc, Várkondi Edit, Kirsch Klára, Kohánka Andrea, Pongor Lőrinc, Schwab Richárd, Kopper László
E N D
A daganatgenomikai kutatások eredményeinek gyakorlati hasznosítása az emlődaganatok célzott kezelésében ACTGactgactgactgactgactgactg 010101010101010101010101010101010 Peták István , Pintér Ferenc, Várkondi Edit, Kirsch Klára, Kohánka Andrea, Pongor Lőrinc, Schwab Richárd, Kopper László KPS Diagnosztika Zrt. Budapest; MTA-SE Pathobiokémiai Munkacsoport, Orvosi Vegytani Intézet, Semmelweis Egyetem, Budapest, I. Patológiai és Kíserleti Rákkutató Intézet, Semmelweis Egyetem, Budapest
GENOMIC LANDSCAPE OF BREAST CANCER: 2012 „100 tumours, we found driver mutations in at least 40 cancer genes and 73 different combinations of mutated cancer genes. „
ROAD FROM THE CANCER GENOME PROJECT TO THE THERAPY START GOAL 1 2 3 4 5 TARGETED RESEQUENCING OF PATIENT SAMPLES CLINICAL NAVIGATION PATIENT ASSISTANCE DATA ANALYSIS MOLECULAR INTERPRETATION PHYSICIANS CANCER GENOME PROJECT DRUGS WHERE? HOW? MUTATIONS SEQUENCE CANCER GENES THERAPY
TARGETED RESEQUENCING PANELEK 1 Módosított ION Cancer Panel 50gén 200 amplicon ABL1, AKT1, ALK, APC, ATM, BRAF, CDH1, CDKN2A, CSF1R, CTNNB1, EGFR, ERBB2, ERBB4, FBXW7, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FLT3, GNAS, HNF1A, HRAS, IDH1, JAK2, JAK3, KDR, KIT, KRAS, MET, MLH1, MPL, NOTCH1, NPM1, NRAS, PDGFRA, PIK3CA, PTEN, PTPN11, RB1, RET, SMAD4, SMARCB1, SMO, SRC, STK11, TP53, VHL.+ egyedi gének, BRCA, DDR1 + FISH: EGFR, HER-2, FGFR, ALK, MET IlluminaHiSeq™ 2000 platform for 2574 exons representing 176 genes captured using Agilent SureSelect™ 50% acionablemutations MGH's Diagnostic Molecular Pathology lab SNaPshot assay, hotspot mutations in 14 oncogenes 50 to 60 patients per week NEXT: NGS 50 to 150 different targets GenomwebSeptember 19, 2012 + in combination with fluorescence in situ hybridization
MOLEKULÁRIS PATOLÓGIAI VIZSGÁLATOK ÚJ GENERÁCIÓJA 1-180 amplicon 1- 12 gén 1-400 amplicon 12 gén 40 amplicon HER-2, EGFR, ALK, MET, FGFR 1 50 gén 200amplicon
AZ IONTORRENT NGS TECHNOLÓGIA VALIDÁCIÓJA ISMERT MUTÁCIÓKAT TARTALMAZÓ SEJTVONALAKKAL ÉS A MAGYAR PATOLÓGUS TÁRSASÁG MINŐSÉGBIZTOSÍTÁSI KÖRVIZSGÁLATÁBAN 1
ÚJ GENERÁCIÓS SZEKVENCIA KIÉRTÉKELŐ ALGORITMUS „A HeurAA (HeuristicAmpliconAnalyzer) program” 2
ÚJ GENERÁCIÓS SZEKVENCIA KIÉRTÉKELŐ ALGORITMUS „A HeurAA (HeuristicAmpliconAnalyzer) program” 2
TARGETED DRUG SENSITVITY DATABASE (18 GENES) Hyperlink to PubmedorCosmic 3
„ACTIONABLE” GÉNEK (18 GÉN A FORGALMBAN LÉVŐ CÉLZOTT (22) GYÓGYSZEREKKEL KAPCSOLATBAN) 3
FROM THE CANCER GENOME PROJECT TO TARGETED THERAPIES OLD MODELL NEW MODELL 4
CÉLZOTT KLINIKAI VIZSGÁLATOK CÉLPONT ALAPÚ RENDSZEREZÉSE Clinicaltrialsfor colon cancers Independentlyfrom the molecularprofile Clinicaltrialsfor PIK3CA m+ colon cancers Clinicaltrialsfor PIK3CA m+ solidtumorsindependentlyfrom the hIstotype COLON CANCER / PIK3CA M+ 4
A BETEG ÉS A KEZELŐORVOS SEGÍTESE ABBAN HOGY A BETEG TÉRÍTÉSMENTESEN HOZZÁFÉRJEN A CÉLZOTT GYÓGYSZERHEZ (PATIENT ASSISTANCE) COMPASSIONATE USE PROGRAMOK (PL. ALK 4/3 BETEG KPS SZERVEZÉS (PFIZER) 2. GYÁRI ADOMÁNYOK (PL. EGFRM+ NSCLC (ASTRA, ROCHE) 3. KLINIKAI VIZSGÁLATOK (CLINICAL TRIAL NAVIGATOR) 4. EGYEDI MÉLTÁNYOSSÁGI ENGEDÉLYEK 5. KIEGÉSZÍTŐ BIZTOSÍTÁSOK 5
JELÁTVITELI TÁMADÁSPONTOK EMLŐDAGANATOKBAN trastuzumab 16-27% (CNG) 20-30% (CNG) FGFR HER-2 pertuzumab HER-2 ALK/EML4 HER-2 C-MET EGFR 16% (CNG) 2-12% (M+) KIT lapatinib PDGFR 2-3% (M+) 25-40% (M+) KRAS PIK3CA HRAS NRAS 4% (M+) 2-7% (M+) 50% (del) BRAF AKT/PKB PTEN AR ER PR 1% (M+) MEK MTOR everolimus
PARALLEL DRIVER MUTÁCIÓK HER-2+ DAGANATOKBAN PTEN PIK3CA MET NINCS MÁS MUTÁCIÓ KRAS ALK BRAF EGFR
A PIK3CA/PTEN MUTÁCIÓK JELENETŐSÉGE A HER-2 GÁTLÓ ÉRZÉKENYSÉGBEN HER-2 HER-2 HER-2 HER-2 ~50% ~50% PIK3CA PTEN PIK3CA PTEN WT M+ 18,2% 81,3% 66,7% 41,7% Trastuzumab P=0,02 Lapatinib P=0,05 JCO 2011/01 20/2
EMLŐDAGANATOK MOLEKULÁRIS SPEKTRUMA AKT 4% KRAS 3% EGFR M+ 1-10% HER-2 CNG 15% HER-2 CNG +PK3CA/ PTEN 15% PIK3CA+ 20% FGFR 20% MEK 1% ALK 2,5% EGFR CNG 10% MET+ ?% BRAF 5% HER FISH+ HER-2+ PIK3CA/ PTEN MEK INH AKT INH PIK3CA INH mTOR INH BRAF INH EGFR GÁTLÓK HER-2 GÁTLÓK MEK INH MET INH FGFR INH ALK INH EGFR/HER-2 GÁTLÓK
A MOLEKULÁRIS PROFILVIZSGÁLATOK LEHETSÉGES KLINIKAI HASZNOSÍTÁSA MAGYARORSZÁGON TÁMOGATOTT, FORGALOMBAN LÉVŐ GYÓGYSZEREK, HAZAI KLINIKAI VIZSGÁLATOK TRASTUZUMAB LAPATINIB HT HT+CHEMOTHERAPY LAPATINIB M+ EVEROLIMUS TRASTUZUMAB LAPATINIB (!) TRASTUZUMAB LAPATINIB +HT HER-2 ER+ GDC-0941, GDC-0980, ER+/PIK3CA HER-2/PIK3CA BM120, EVEROLIMUS EVEROLIMUS HT+CHEMOTHERAPY HER-2/ EGFR + ER+/FGFR AZD4547 TRASTUZMAB/PERTUZUMAB DOVITINIB TN TN/ALK+ CHEMOTHERAPY CRIZOTINIB TN/BRCA+ TN/EGFRM+ VELIPARIB GEFITINIB
KÖSZÖNÖM A MEGTISZTELŐ FIGYELMÜKET! START GOAL PHYSICIANS CANCER GENOME PROJECT CANCER GENES THERAPY