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Chapitre 12 : Résistance du VIH-1 aux antirétroviraux Chapitre 13 : Diversité des VIH : conséquences pour la prise en charge. V Brodard – Novembre 2013. Résistance du VIH-1 aux antirétroviraux VIH-1 groupe M. Inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI)
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Chapitre 12 : Résistance du VIH-1 aux antirétroviraux Chapitre 13 : Diversité des VIH : conséquences pour la prise en charge V Brodard – Novembre 2013
Résistance du VIH-1 aux antirétrovirauxVIH-1 groupe M • Inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI) • Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) • EFV, NVP, RPV : barrière génétique basse, résistance croisée • ETV • profil différent • actif sur virus R EFV et NVP Attention : ne pas laisser persister de réplication résiduelle (>200 copies/mL) • Résistance croisée avec RPV
Résistance du VIH-1 aux antirétrovirauxVIH-1 groupe M • Inhibiteurs de protéase (IP) • Phénomène graduel (mutations primaires/mutations secondaires) • Mutations dans le gène gag (sites de clivage ou à proximité) résistance aux IP restauration de la capacité réplicative • « la recherche de mutations dans le gène gag doit faire partie des recherches associées aux échecs virologiques dans les essais contenant des IP mais ne peut être recommandée en pratique clinique. »
Résistance du VIH-1 aux antirétrovirauxVIH-1 groupe M • Inhibiteurs d’entrée • Inhibiteurs de fusion apparition très rapide • Antagonistes de CCR5 • Détermination du tropisme obligatoire avant prescription • A réaliser le plus près possible de l’initiation du traitement (++ si nadir de CD4 bas) • Refaire le tropisme si <6 mois • Tests génotypiques +++ • ARN plasmatique ou ADN intracellulaire • Algorithmes d’interprétation • Geno2Pheno (FP10%) sous-types B et C • Algo ANRS • Bonne corrélation ARN/ADN
Résistance du VIH-1 aux antirétrovirauxVIH-1 groupe M • Inhibiteurs d’intégrase (INI) • 1ère génération (raltégravir, elvitégravir) • Résistance croisée • Barrière génétique faible • Réplication résiduelle sous traitement pourrait compromettre la possibilité d’un traitement ultérieur par le dolutégravir. • Il n’est pas recommandé d’utiliser ces médicaments dans des combinaisons antirétrovirales non validées par des essais cliniques. • 2ème génération (dolutégravir) • Actif sur certains profils de résistance aux INI de 1ère génération • Barrière génétique plus importante
Tests de résistance (génotypiques) • Technique de référence : séquençage des gènes de la transcriptase inverse, de la protéase, de l’intégrase, de la boucle V3 ou de la gp41. • 2 trousses commercialisées (TrugeneHIV-1 GenotypeTesting, Siemens ; Perkin Elmer ABI ViroSeqGenotyoing System, Abbott) • Autres techniques de séquençage technique ANRS (http://www.hivfrenchresistance.org) • Corrélation à plus de 98% avec techniques commercialisées • Population virale majoritaire (>20%) • Contrôle de qualité annuel (depuis 2007 sous l’égide du Centre national de référence sur la résistance aux antirétroviraux)
Tests de résistance (génotypiques) • Algorithmes d’interprétation • « Cliniquement validés » : corrélation entre le profil de mutations et la réponse virologique vis-à-vis de l’antirétroviral testé • Algorithme du groupe Résistance de l’ANRS réactualisé tous les 6 à 12 mois • « résistance » « résistance possible » « sans évidence de résistance » • Réinterprétation des tests génotypiques antérieurs avec les algorithmes les plus récents ++ • Interprétation de façon cumulative ++
Résistance et VIH-1 de sous-type non B • Impact du polymorphisme ? • Voie d’évolution vers la résistance différente ? • Protéase : polymorphisme naturel • Résistance ETV et RPV : environ 10% des virus non B ont au moins une mutation impliquée dans le score de résistance aux B • Résistance aux INI : pas d’impact • Profils de mutations différentes pour les INTI, INNTI et RLV • Pas de différence de réponse thérapeutique
Résistance et populations virales minoritaires • PCR spécifique d’allèle muté – Séquençage de multiples clones moléculaires après dilution limite – Séquençage ultrasensible (ultradeepsequencing) • Sensibilité 0,1 à 1% • Traitement bioinformatique des données ++ • Importance de la définition des seuils de variants minoritaires cliniquement pertinents en fonction des schémas thérapeutiques utilisés. • « Des recommandations sur l’intérêt de la détection des populations résistantes minoritaires ne peuvent pas être formulées dans l’état actuel des connaissances. »
Epidémiologie de la résistance • Au cours de la primoinfection • Problème de la représentativité : sur 6000 nouvelles infections par an, 300 sont diagnostiquées à la primoinfection • Surveillance annuelle de la résistance en France depuis 1996 • 2007-2012 : • Prévalence de virus portant au moins une mutation de résistance : 12,2% • Stable au cours du temps (10-13%) • Prévalence INTI, INNTI, IP : 5,6%, 7,1%, 2,1% • Prévalence RPV et/ou ETV : 3,8% • Prévalence INI : 1,7% • Augmentation de la transmission de sous-types non B (33% en 2007-2012 vs 25,5% en 2005-2006 et 10,3% en 1996-1998)
Epidémiologie de la résistance • Chez les patients chroniques non traités • 2010-2011 : • Prévalence de virus portant au moins une mutation de résistance : 9% • Stable depuis 2006-2007 avec diminution pour les IP • Les homosexuels masculins porteurs de virus de sous-types B = groupe le plus fréquemment infecté par un virus résistant • Chez les patients traités • Etude Multivir en 2009 (patients en échec virologique) • Résistance à au moins 1 ARV : 58% • Résistance à toutes les molécules d’une classe : 4,3% (INTI), 3,2% (INNTI) et 4,4% (IP)
Résistance dans le LCR • Différence de profil de résistance entre compartiment sanguin et LCR • Il est recommandé de faire un test géno dans le LCRchez les patients présentant des troubles neurologiques, Résistance dans l’ADN cellulaire • Attention : sous détection des mutations des résistances par rapport au cumul des résultats des tests géno sur le virus plasmatique
Diversité des VIH : conséquences pour la prise en charge
Infection par VIH-2 • Epidémiologie • Patients originaires d’Afrique de l’Ouest • Proportion d’infection (parmi les nouveaux diagnostics) en France : 1,5% en 2010 • Cohorte ANRS CO5 VIH-2, depuis 1994 jusqu’à début 2013 : 962 patients • Diagnostic : • s’assurer que la différenciation VIH-1/VIH-2 est effectuée au moment du diagnostic
Infection par VIH-2 • Charge virale • Quelques laboratoires (seuil de 10 à 100 copies/mL) • Dans la cohorte, 29% des patients naïfs sont >100 c/mL • Suivi : • CV à la prise en charge, • Asymptomatiques non traités : tous les 6 mois • Traités : 1 et 3 mois après l’initiation, changement de traitement puis tous les 3 mois • En début et en fin de grossesse
Infection par VIH-2 Histoire naturelle • Potentiel évolutif plus lent Asymptomatiques à long terme : 6% dans la cohorte VIH-2 (vs <1% pour le VIH-1) • Infection « atténuée » de meilleur pronostic que le VIH-1 mais … toutes les manifestations cliniques sont observées • Marqueurs prédictifs de progression : signes cliniques B et C des CDC, CD4<200, pic de CV, âge >40 ans • Risque de transmission du VIH-2 est plus faible que celui du VIH-1 mais….
Infection par VIH-2 Résistance • INTI = VIH-1 • INNTI = résistance naturelle • IP • APV, TPV, ATZ : moindre sensibilité in vitro • SQV, LPV, DRV = VIH-1 (à privilégier) • INI = VIH-1 • Maraviroc : • Test de tropisme possible – fréquence des souches X4/R5 en cours • CI50% in vitro équivalente à VIH-1 mais pas les CI90% • Enfuvirtide = résistance naturelle • Génotype de résistance avant mise sous traitement non recommandé
Infection par VIH-2 Traitement (1ère ligne) • Personnes symptomatiques • Primo-infection • Sujets très immunodéprimés (CD4<100/mm3) • Personnes asymptomatiques : « le moment optimal reste à déterminer » équivalent à VIH-1 (tous les patients asymptomatiques) mais … « en cas d’infection asymptomatique chez des patients de moins de 40 ans, sans comorbidité, ayant plus de 500 CD4/mm3 et des critères de « Long Term Non progressors » ou un nombre de CD4 stable (diminution de moins de 30CD4/an) avec une CV indétectable, le traitement peut être différé » • 2 INTI (TDF/FTC ou ABC/3TC) + 1 IP/r (LPVr ou DRVr) • INI : évaluation en cours
Infection par VIH-2 Traitement (échec) • Test de résistance • « seuls des essais cliniques permettront d’évaluer la meilleure stratégie thérapeutique … »
Doubles séropositivités VIH-1/VIH-2 • Doubles infections ou réactions sérologiques croisées • 0,1% des nouveaux diagnostics entre 2003 et 2010 • Suivi virologique des 2 virus • Attention au choix des molécules
VIH-1 groupe non M (O, N et P) • Groupe N et P très rares (14 cas et 2 cas) • Groupe O : 136 cas dans le RES-O • Diagnostic : tests de dépistage OK mais quelques échecs sur le groupe O • Charge virale : possible avec les tests Abbott et Roche v2 mais …. • Traitement (groupe O) : • Indications = VIH-1 groupe M • INNTI : résistance naturelle sauf etravirine à l’étude • IP : OK • INI : polymorphisme mais le raltégravir semble efficace • Maraviroc : pas de données • Enfuvirtide : OK • Génotype de résistance en cas de non-réponse au traitement
VIH-1 groupe M sous-types non B • 39% des nouveaux cas d’infections notifiés (50% CRF02) • Relation entre le sous-type viral et la prévalence de la résistance transmise (15,3% sous-type B vs 6,4% sous-type non B) • Diagnostic : dépistage sérologique OK • Charge virale : OK • Evolution de la maladie ne semble pas différente en fonction du sous-type sauf pour le sous-type D (évolution plus rapide) • Traitement = sous-type B