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糖尿病肾病的新认识与防治

糖尿病肾病的新认识与防治. 郑法雷 中国医学科学院 中国协和医科大学（中国 100730 ） 北京协和医院肾内科 中图分类号： R587.1 文献标识码： A 文章编号： 1818 － 0086 （ 2009 ） 05. 1 糖尿病 的诊断标准 (ADA, 2005). 空腹血糖  126mg/dl ( 7.0 mmol/l). 随机血糖  200mg/dl ( 11.1 mmol/l). 餐后 2h 血糖  200mg/dl (11.1 mmol/l). 血糖 正常， 尿糖阳性  糖尿病. 糖尿病 患者受损的主要靶器官.

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糖尿病肾病的新认识与防治

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  1. 糖尿病肾病的新认识与防治 郑法雷 中国医学科学院 中国协和医科大学（中国 100730） 北京协和医院肾内科 中图分类号：R587.1 文献标识码：A 文章编号：1818－0086（2009）05

  2. 1 糖尿病的诊断标准(ADA, 2005) 空腹血糖 126mg/dl(7.0mmol/l) 随机血糖200mg/dl(11.1 mmol/l) 餐后2h血糖 200mg/dl(11.1 mmol/l) 血糖 正常，尿糖阳性  糖尿病

  3. 糖尿病患者受损的主要靶器官 • 心脏(心血管)：冠心病，心肌病变 • 脑(脑血管) • 肾脏 • 眼－视网膜 • 血管 • 其它：周围神经，胃肠道，呼吸系， 骨 骼， 皮 肤，…… 糖尿病肾病；肾动脉粥样硬化－缺血性肾病

  4. 2 糖尿病肾病定义（diabetic nephropathy，DN） • 糖尿病肾病 (DN，DKD）:是指 糖尿病（DM）患者出现持续白蛋白尿（>200μg/min 或300 mg/24h）；且伴有糖尿病视网膜病变，临床及实验室检查排除肾脏或尿路其它疾病。 • 这一定义对1型和2型糖尿病均适用。 • DN＝DKD，Diabetic Kidney Disease

  5. 糖尿病肾病的诊断（diabetic nephropathy，DN） • 糖尿病肾病 (DN） 诊断依据： • 糖尿病（DM）患者出现持续白蛋白尿（>200μg/min 或300 mg/24h） • 且伴有糖尿病视网膜病变 • 临床及实验室检查排除肾脏或尿路其它疾病 DM+ 蛋白尿  DN ！

  6. DEVELOPMENT OF DIABETIC NEPHROPATHY Stadium period of time features afterDM diagnosis no signs of nephropathy(B,U) I hypertrophy and hypertension up to 2 years increased GFR & RPF II initial morphological lesions  > 2 years histological changes, Noclinicalmanifestation ( basal membrane thickness, expansion of msangium) starting microalbuminuria III starting nephropathy  10-20 years  normal GFR, hypertension (50%) glomerular abnormalities  clinical manifested nephropathy overt nephropathy IV  15-20 years persistent proteinuria  GFR  , RPF   hypertension (ca. 60 %)  end-stage renal failure V 20-40 years GFR < 10-15 ml/min  hypertension (ca. 90 %) 

  7. 早期糖尿病肾病的诊断(ADA, 2005) 糖尿病（DM）患者） 出现持续微量白蛋白尿 (20-199μg/min 或30-299 mg/24h) 随机尿标本 30-299 mg/ mg肌酐/ 24h

  8. 早期糖尿病肾病的诊断(ADA, 2005) 糖尿病（DM）+ 持续微量白蛋白尿 同时排除肾脏或尿路其它疾病 有无糖尿病视网膜病变？？ DM+ 蛋白尿 DN ！

  9. DM 和DN的流行病学 • DM 流行病学 • 1979全国糖尿病患病率为 1.00% • 10年以后的1989年增至 2.02% • 1996年我国2型糖尿病患病率上升到3.21%。 • DN的流行病学 • 1型糖尿病患者DN患病率为 33～40％ • 2型糖尿病患者DN患病率为 20％-25%左右。

  10. DN的流行病学 • 1997年美国终末期肾衰-ESRD病人中, DN占44％ (其中80+％为2型DM） • 日本ESRD中DN占28％ 。 • 香港和台湾地区ESRD中DN占20%以上（台湾为26％）。 • 国内ESRD中DN占5％-10%, 与发达国家和地区尚有差距。

  11. CKD分期方法的建议(美国KDOQI ) 分 期 特 征 GFR（ml/min） 0 CKD危险增加>90, 有CKD危险因素 1 已有肾病GFR正常  90 2 GFR 轻度降低 60－89 3 GFR 中度降低 30－59 4 GFR 重度降低 15－29 5 ESRD（肾衰竭） <15 * KDOQI: Kidney diseases outcome quality initiative

  12. 3 THERAPY OF DIABETIC NEPHROPATHY 糖尿病肾病的治疗目标 • The major target in the treatment of DN is to retard the progression of nephropathyby doing a strict control of : • blood sugar (strict glycemic control) • 控制血糖 • blood pressure • 控制血压 • reduction of proteinuria • 控制蛋白尿 • reduction of overweight • 控制 超重 • dietary management • 控制饮食( Low Protein Diet ＋ EAA/ KA) • Management of complications (CVD) • 控制并发症

  13. 糖尿病肾病的治疗目标 Target For Control • Optimal 优Fair 良Poor 差 • Body weight Index 〔BMI〕 • 体重指数男性 < 25 < 27  27 • 女性 < 24 < 26  26 • blood glucose 4.4- 6.1mmol/l  7.0 7.0 • 血糖80-110 mg/dl  126  126 • HBA1C糖化血红蛋白 < 6.5% 6.5- 7.5 > 7.5 • blood pressure血压<130/80 130/80 140/90 • -140/90 • Blood lipid • 血脂水平(下文)

  14. 糖尿病肾病的治疗目标 Target For Control Optimal 优Fair 良Poor 差 Blood lipid 血脂水平(接上) 胆固醇 < 4.5 mmol/l< 6.0  6.0 (175mg/dl ) (232mg/dl ) 甘油三酯 < 1.5 mmol/l< 2.2  2.2 (133mg/dl ) (177mg/dl ) LDL < 3.0 mmol/l 3.0-4.0 >4.0 (116mg/dl ) (155mg/dl ) HDL > 1.1 mmol/l 1.1- 0.9 <0.9 (42mg/dl ) (35mg/dl )

  15. 正常蛋白尿和病理性蛋白尿的判断标准 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 项 目 正常值 微量白蛋白尿 临床蛋白尿或 临床白蛋白尿 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 尿蛋白半定量 < 30 mg/dl >30 mg/dl 24小时蛋白定量 < 300 mg/24hr >300 mg/24h UPE/Ucr < 200 mg/g > 200 mg/g 尿白蛋白定量 < 30 mg/24h 30-300 mg/24h >300 mg/24h UAE/Ucr 男< 17 mg/g 17 – 250 mg/g >250 mg/g 女 <25 mg/g 25 – 355 mg/g >355 mg/g ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ *UPE/Ucr：尿蛋白/尿肌酐比率， UAE/Ucr：尿白蛋白/尿肌酐比率

  16. CKD患者血压、血糖、HbA1C的治疗目标 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 项 目 目 标 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 血压 CKD 第1--4期（GFR  15ml/min） < 130/80 CKD 第5期（GFR < 15ml/min）< 140/90 血糖（糖尿病患者，mg/dl）空腹90-130, 睡前110-150 HbA1C （糖尿病患者）< 7% ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

  17. CKD患者的治疗目标 蛋白尿、GFR或Scr变化 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 项 目 目 标 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 蛋白尿< 0.5-1.0 g/24hr GFR下降速度< 0.3 ml/min/mon (4 ml/min/year） Scr 升高速度< 4 μmol/l/mon (50 mol/l/year)* * 0.04-0.05 mg/dl/mon ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

  18. 糖尿病肾病患者饮食的选择 • 首 选 : 各种豆类，豆角，蔬菜，水果（不甜），大米等， 作为每天饮食的基础 Eat most：Legumes, lentils, beans, cereals, vegetables, rice, fresh fruit(non-sweet), use these foods as the basis of every meal • 次选： 鱼类， 海鲜， 蛋类，奶类，瘦肉，鸡肉，干果等 Eat moderately （have small servings of protein foods ） • 少食: 糖，脂肪，酒类 Eat least：minimize fats(butter, oils, fats), sugar and alcohol

  19. 我们需要什么样的生活方式 ？！ 甜食 蛋类 奶类 干果，植物油 水果 蔬菜 全粮 豆类

  20. 我们需要什么样的生活方式 ？！

  21. 4 DN-CRF饮食治疗的对策饮食摄入量的设计 • 水,电解质/矿物质：H2O，Na, K, Ca, P 等 碱性药物：S. B.等 • 蛋白质：单用LPD LPD＋EAA－αKA • 热量: 25-35Kcal/kg.d • 碳水化合物: (占总热量的3/4) • 脂肪：(占总热量的1/4－1/3) • 足量的PUFA(PUFA/SFA>1) • 维生素：

  22. 糖尿病的饮食治疗：energy supply • 碳水化合物选择： • 总量控制 • 血糖指数低 • 脂肪：(占总热量的1/4－1/3) • 足量的PUFA(PUFA/SFA>1)

  23. DN-CRF患者蛋白摄入量--根据不同肾功水平的设计DN-CRF患者蛋白摄入量--根据不同肾功水平的设计 病人分类Ccr Scr 蛋白摄入量 (ml/min) (mg/dl) ( g/kg.d ) Normal(正常) 1.0-1.2 Pre-ESRD >10 <8.0 0.6-0.9 应用EAA/α-KA Pre-ESRD 0.4-0.6 透析病人 1.0左右 血液透析 1.0-1.4 腹膜透析 一般<10 一般>8.0 1.2-1.4

  24. 植物蛋白的特点与作用 • 营养成分： • 植物蛋白含EAA 35%~40%左右 谷类蛋白质 含 EAA 35%左右 豆类蛋白质 含EAA 39-40% • 动物蛋白含量（45%左右） • 对CRF进展的作用 延缓CRF进展作用优于动物蛋白 为什么？ 何种机制?

  25. 植物蛋白的作用：临床研究 肾病类型 效 果 • CGN＋NS: 52%大豆蛋白, X 8wk, • 蛋白尿减少，血脂下降 • CGN＋蛋白尿： 方法、结果同上 • 2型DN： 大豆蛋白1g/d,X 8wk • 蛋白尿、 GFR无变化 • LN： 亚麻籽15,30,45g/d,X12wk • 血脂下降, Ccr升高 • Pre-ESRD： 48.9g/d大豆蛋白, X 6mo • GFR无变化，1/Scr斜率下降

  26. THERAPY OF DIABETIC NEPHROPATHYEffects of a ketodiet on the daily protein loss decrease of daily urinary protein after 12 months on a Ketoacid- supplemented Very Low Protein Diet due to a protection of the residual renal function by preventing a protein overload (BARSOTTI et al. 1987) p < 0.005 5.2 +/- 1.4 2.8 +/- 1.1 UPD VLPD + ketoacids

  27. THERAPY OF DIABETIC NEPHROPATHYBeneficial effects of a protein restriction low protein diets (0.4-0.6 g protein/kg bw/d) reduce the decline of GFR independently of sex, age, duration of diabetes, blood pressure and glycemic control (ZELLER et al.1991)

  28. 美国NIH肾病饮食治疗研究MDRD Study • In Patients with GFR > 25ml/min: LPD可使CRF进展减慢10％ • The MDRD and other studies suggest a moderate benefit (~ 10% reduction in rate of progression). Decisions about dietary therapy should depend largely on choice by informed patients. In Patients with GFR < 25ml/min: LPD降低0.2g/kg/d可使CRF进展减慢29％ There is a strong evidence from orrelational analysis for a benefit from reduction of dietary protein (~ 29% reduction of the rate of progression for each reduction of protein by 0.2 g/kg/day).

  29. 423例非糖尿病肾病: 血压与生存率关系 <100 100-110 >110 可能生存率 （%）

  30. 5 控制血压对慢性肾病患者GFR的影响 平均动脉压MAP(mm Hg) 95 98 101 104 107 110 113 116 119 0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 r =0.69; p<0.05 r GFR (mL/min/year) Untreated HTN 140/90 130/85 未治疗的 高血压

  31. 降压治疗对血压和肾功能的影响 治疗开始 125 115 105 95 平均动脉压 mm Hg 100 95 85 75 65 肾小球滤过率 ml/min/1.73m2 1250 750 250 蛋白尿 mg/min 月 -24 -18 -12 -6 0 6 12 18 24 30 (Parving et al, Lancet 1983)

  32. 终末期肾病 30 危险性下降: 28% p=0.002 P 20 事件% L 10 30 0 12 24 36 48 0 月 20 P (+ 常规治疗) 762 715 610 347 42 42 42 42 42 42 L (+ 常规治疗) 751 714 625 375 69 69 69 69 69 69 10 终末期肾病或死亡 50 危险性下降: 20% 0 p=0.010 40 0 12 24 36 48 P 事件% 30 L 20 10 0 12 24 36 48 月 0 P (+ 常规治疗) 762 715 610 347 42 42 42 42 42 42 L (+ 常规治疗) 751 714 625 375 69 69 69 69 69 69 RENAAL首要终点 血清肌酐加倍 危险性下降: 25% p=0.006 P 事件% L 月 P (+ 常规治疗) 762 689 554 295 36 36 36 36 36 36 L (+ 常规治疗) 751 692 583 329 52 52 52 52 52 52 P=安慰剂 L=氯沙坦 Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.

  33. 在 NIDDM病人中蛋白尿与各种原因死亡率间的关系 正常白蛋白尿 n=191 微量微白蛋白尿 n=86 大量白蛋白尿 * n=51 *p<0.05:正常白蛋白尿与微量白蛋白尿 和大量白蛋白尿相比 Gall et al., Diabetes 1995.(44):Nov.

  34. 6 控制DN蛋白尿 • 控制DM； • 控制血压； • 应用ACEI，ARB • 应用PTX • 治疗“非DN肾病” • 其它 DM+大量蛋白尿（NS）“激素治疗” ！

  35. DN大量蛋白尿（NS）的治疗 • 控制DM、血压； • 应用ACEI，ARB；PTX • 利尿，消肿 • 提高血浆渗透压，补充白蛋白 • 防止盲目补钠 • 营养治疗 • 其他 DM+大量蛋白尿（NS）“激素治疗” ！

  36. PTX对DN蛋白尿的作用 Seventeen patients with primary glomerular diseases, a persistent spot proteinuria exceeding 1.5g/g creatinine (Cr) and a glomerular filtration rate between 24 and 115ml/min/1.73m2 were treated with PTX 400mg twice daily for 6 months. Before and after the treatment, serum Cr, plasma renin activity and aldosterone concentrations, plasma and urinary tumor necrosis factor (TNF- ), interleukin-1 and monocyte chemoattractant protein (MCP-1 ), as well as urinary protein and Cr were measured. Kidney International 2006; 69:1410–1415

  37. PTX对DN蛋白尿的作用 结果 • PTX significantly reduced urinary protein excretion, • increase of serum albumin. • PTX lowered the urinary MCP-1/Cr ratio • percent reduction of urinary protein/Cr ratio correlated directly with the precent decrease of urinary MCP-1/Cr • no significant change in blood pressure, renal function, biochemical parameters, plasma renin activity and aldosterone concentrations, or plasma TNF&MCP-1 • Conclusion: PTX 800mg /d is safe & effective for reducing proteinuria in patients with proteinuric glomerular diseases. This beneficial effect occurs in close association with a reduction of urinary MCP-1 excretion. Kidney International (2006) 69, 1410–1415

  38. Additive Antiproteinuric Effect of PTX in Patients With Type 2 Diabetes under ARB: A Short-Term, Randomized, Controlled Trial 1200 mgof PTF daily (n = 30) or to a control group (n = 31).

  39. BMP-7对动物DN的作用 • 应用链脲霉素制作I型糖尿病的模型： • 15周时小管分泌的BMP-7 及 BMP-7 mRNA表达减少，在30周时完全消失。 • 随着BMP-7的减少，发生EMT。 • 给予外源性rHuBMP-7对该模型的作用 • 部分逆转肾小球滤过率下降 • 部分减轻蛋白尿 • 降低肾小球硬化的发生率（5% VS 12%） • 上述作用均优于依拉普利对照组。

  40. HIF稳定剂对动物DN的作用 • 给予外源性HIF稳定剂对糖尿病动物模型的作用 • 减轻微量白蛋白尿 • 减轻肾小球硬化

  41. CKD的自然过程与干预 GFR 恢复或逆转 100 无症状 50 停止进展 进展 延缓 10 肾脏替代疗法 0 (ml/min) 病程：年数

  42. 7 结 语DN的机制、诊断与防治 DN的早期诊断-治疗，对延缓或逆转病情, 改善 病人预后有重要意义。 饮食治疗能延缓早中期DN的进展。 LPD＋- KA/EAA治疗具有其独特优点。 积极控制血糖，是控制DN的必要条件。 控制高血压是改善DN患者预后主要因素之一。 ACEI和ARB治疗对DN病人具有其独特作用。 DN的蛋白尿处理应予以足够重视。 应用ACEI－ARB, 应用 PTX, 调脂治疗，生长因子。。 应积极监控CVD等并发症。

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