Bevezetés 1.

1. Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

2. Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel Bevezetés 1.

3. Történet 4 000 • Ez első tudományos cikk, ami specifikusan a jelátvitel kifejezést tartalmazta, 1972-ben jelent meg a MEDLINE adatbázisában. • Az 1980-as évek végén, 1990-es évek elején jelentek meg nagy számban azok a tudományos cikkek, amik kimondottan jelátviteli folyamatokkal foglalkoznak. 3 500 3 000 2 500 Publikált cikkek száma 2 000 1 500 1 000 500 0 1977 1982 1987 1992 1997 2002 2007 Év

4. Jelátvitel • A jelátvitel (signaltransduction) elnevezés a „transduce” szóból származik, aminek jelentése „átvezet” • A biológiában a jelátvitel az a folyamat, amikor az extacelluláris jelátviteli molekulák membrán receptorokat aktiválnak, amik az intracelluláris jelátviteli molekulákat válasz adására serkentik • A külső és a belső környezet sejtszintű érzékelése szintén a jelátvitelen alapul

5. Sejt kommunikációs útvonalak • A sejtek, amik egymással kommunikálnak egymáshoz viszonyítva közel vagy távol is elhelyezkedhetnek: • Helyi szabályozók:citokinek, kemokinek • Neurotranszmisszió:acetilkolin • Hormon: szteroidéspeptid • A sejtek direkt kapcsolatok révén is képesek kommunikálni: • Sejt-junkciókon keresztül, ami a citoplazma folytonosságát biztosítja • Adhéziósmolekulákon keresztül

6. Sejt kommunikációs útvonalak Citokin termelő sejt Célsejt Kiváltó stimulus Autokrin folyamat Citokin termelő sejt Citokin gén Citokin termelő sejt Parakrin folyamat Citokin Közeli sejt Receptor Endokrin folyamat Jel Célsejt Gén aktiváció Keringés Távoli sejt Biológiai hatás

7. A citokinek hatásmechanizmusai Citokin termelő sejt Célsejt Hatás A kaszkád kezdete Aktiváció Proliferáció Differenciáció Pleiotropia Egy citokin különböző hatásokat indukál különböző célsejteken. Aktivált Th sejtek B-sejt Proliferáció IL-4 INF-g Aktivált Th sejt Timocita Proliferáció Hízósejt Redundancia Több citokin hasonló hatást fejt ki a célsejtre. Makrofág Proliferáció IL-2 IL-4 IL-5 Aktivált Th sejt IL-12 B-sejt Szinergia Két citokin együttes hatása erősebb, mint az additív hatásuk. IgE osztály váltást indukál IL-4 + IL-5 Aktivált Th sejt B-sejt Aktivált Th sejtek Antagonizmus Egy citokin gátolja a másik citokin hatását. INF-g Gátolja az IL4 indukálta IgE osztályváltást INF-g, TNF, IL-2 és egyéb citokinek IL-4 Aktivált Th sejt B-sejt

8. Extracelluláris jelátviteli molekulák • Hormonok (pl. melatonin) • Növekedési faktorok (pl. epidermális növekedési faktor) • Extracelluláris mátrix komponensek (pl. fibronektin) • Citokinek (pl. interferon-g) • Kemokinek (pl. RANTES) • Neurotranszmitterek (pl. acetilkolin, neuropeptidek: endorfin, kis molekulák: szerotonin, dopamin) • Neurotrofinok (pl. idegnövekedési faktor) • Aktív oxigén intermedierek és más töltéssel rendelkező molekulák

9. A jelátvitel három szakasza • Recepció • Messengerek (ligand) kötődése a receptorhoz • Receptor aktiváció, konformáció változás, kaszkád indítása • Transzdukció • További fehérjék aktiválása fehérje foszforiláció által: • Fehérje kináz • Fehérje foszfatáz • Másodlagos messengerek: • Ciklikus AMP • Ca2+ /IP3 • Válasz

10. A válasz jellemzői • A jel változást hoz létre a sejtben, vagy megváltoztatja a DNS-expresszióta sejtmagban, vagy enzimek aktivitását változtatja meg, amik átrendezik a citoszkeletont stb. • A folyamat milliszekundumokig (ion áram), percekig (fehérje- és lipidmediáltkinázok kaszkádja), órákig, vagy napokig (gén expresszió) tarthat. • A jel amplifikálódik - egy hormon hatására adott válaszban 108 molekula vesz részt. • Számos betegség hátterében a jelátviteli útvonalak defektusa áll pl. diabétesz, szívbetegségek, autoimmun betegségek és tumorok, ami a jelátvitel biológiában és orvostudományban betöltött szerepének fontosságát hangsúlyozza.

11. A receptorok fő típusai Apoláros jel Poláros jel Extracelluláris tér Plazma membrán Citoplazma Membrán-kötött receptor Receptor Intracelluláris tér

12. A sejtfelszíni receptorok • Ligand- függő ioncsatornák: pl. acetilkolin nikotin receptora • G- fehérje kapcsolt receptorok: guanin nukleotid kötő fehérjék (G-fehérjék) molekula kicserélők, amik GTP-kötött állapotban aktívak, GDP kötött állapotban inaktívak, inaktiválásukat az intrinszikGTPáz végzi (pl. acetilkolinmuszkarin receptora) • Enzim-kötött receptorok: pl. inzulin receptor, T-sejt receptor • Integrinek • Toll-like receptorok

13. Ligand-függő ion csatornák Ionok Jelátviteli molekula Plazma membrán Citoplazma

14. 7-transzmembrán receptorok Jelátviteli molekula g a b g a b GTP GTP Enzim Enzim Enzim g a b GDP Aktivált enzim G-fehérje Aktivált G-fehérje

15. A neurotranszmisszió mechanizmusa • A szinaptikusvezikulákneurotranszmittereket (NT) tartalmaznak és szabadítanak fel. Felszabadítás során a vezikulák membránja fuzionál a külső sejtmembránnal. • A neurotranszmitter molekulák a átjutnak a szinaptikus résen és a posztszinaptikus neuronok receptoraihoz kötődnek, amik ligand-függő ioncsatornák és G-fehérje kapcsolt receptorok lehetnek. • A G-fehérje kapcsolt receptorok a preszinaptikus neuronok axon végződésén módosítják a feszültség-függő ioncsatornák funkcióját és modulálják a neurotranszmitter felszabadulását. • Neurotranszmittertranszporterek távolítják el a neurotranszmitter molekulákat a szinaptikus résből, amiket ezt követően újból felvehetnek a vezikulák.

16. Neurotranszmisszió Preszinaptikus neuron (axon végződés) Szinaptikusvezikula NT transzporter Feszültség-függő nátrium csatorna + Neurotranszmitter molekula Ligand-függő ioncsatorna (direkt serkentés vagy gátlás) Posztszinaptikus neuron GPCR (moduláló) +

17. Azenzimreceptorokkéttípusa Jelátvitelimolekuladimerje Inaktív katalitikus domén Aktívkatalitikus domén Jelátviteli molekula Enzim Aktiváltenzim