Stabilité et variabilité de l’information génétique

1. Stabilité et variabilité de l’information génétique

2. Stabilité  variabilité • Stabilité : conservation des propriétés des êtres vivants, élimination des mutations, éviter cancer • Variabilité : permettre l’évolution

3. Stabilité  variabilité • Au niveau de l’individu : mutations/réparations • Au niveau d’une population : recombinaison génétique • Au niveau de l’espèce : variation des fréquence alléliques, sélection naturelle, dérive génétique

4. AU NIVEAU DE L’INDIVIDU

5. Mutations • Définition génétique : modification de l’information génétique décelable par une changement brusque et héréditaire intervenant au niveau d’un ou plus. caract. • Définition moléculaire : Tout changement affectant la séquence des nucléotides. 2nd catégorie de mutation : agencement ou quantité des gènes (remaniement chromosomique ou changement du nombre de chromosome)

6. Recherche au niveau moléculaire : utilisation d’anagène

7. Différents types de mutation • Mutation génique ou allèlique • Ponctuelle • Insertion • Délétion • les remaniements chromosomiques • les duplications • les inversions • les délétions • les translocations • les changements du nombre de chromosomes • l'aneuploïdie : perte ou ajout d'un ou plusieurs chromosomes (par exemple la trisomie = 2N+1) • la polyploïdie : changement du nombre d'exemplaire du lot haploïde (passage diploïde = 2N à tétraploïde= 4N)

8. Mutations et conséquences phénotypiques

9. Origine des mutations • Mutations spontanées • Dépurination • Désamination • Tautomérisation • alkylation • Erreur de réplication • Mutations induites • Agents mutagènes (ex UV)

10. 2 types de substitution

11. Dépurination de l’ADN • Rupture du lien entre désoxyribose et la base • Dépurination fréquente (10000/génération) • Dépyrimidation lente (20/génération) • Formation site AP (Apurinic/apyrimidinic site)

12. Conséquence dépurination • Provoque une délétion d’une paire de base dans la séquence

13. Désamination de l’ADN • désamination spontanée de la cytosine en uracile => mésappariement • Transition G-C en T-A

14. Désamination de l’ADN • Désamination d’une cytosine méthylée (5’CpG3 ) provoque formation d’une thymine qui est une base normale => réplication qui suit peut transmettre la mutation • Les lieux de méthylation sont des hot spot en terme de mutation

15. Tautomérisation • Tautomère énol et céto des bases azotés • Forme céto est prédominante a pH 7 • Idem pour tautomère amino et imino • Tautomère ont des appariements différents de ceux habituels => provoque des mésappariement durant la réplication

16. Transition G-C en A-T

17. Alkylation (méthylation) • Ajout d’un groupe alkyle à un nucléotide • 6-O-methyl Guanine s’apparie avec Thymine et pas avec cytidine • Transition G-C-> A-T

18. Mutations induites : UV • Formation de dimère de thymine par action des UV • Distorsion de la double hélice et prob transcription

19. Mutations induites : cancérigène Formation d’un adduit Distorsion de la molécule d’ADN

21. Réparation de l’ADN • 6 systèmes de réparation de l’ADN • Réparation directe de la liaison (par réversion) • Réparation par excision de base • Réparation par excision de nucléotide • Réparation des mésappariements (MMR) • Non homologue end joining • Réparation par recombinaison homologue

22. Réparation directe • Photoréactivation des dimères de thymine • Enzyme : photolyase

23. Réparation directe • Réparation directe par une enzyme

24. Réparation par excision de base (BER) • Intervention d’une succession d’enzyme qui remplace la base posant problème

25. Réparation par excision de nucléotide (NER) • Ex : Réparation des dimères de thymine par le mécanisme d’oligonucléotide-excision. • Le dommage à l’ADN est repéré (doit provoquer une déformation ADN). L’ADN est ensuite clivé de par et d’autre du dommage. • Une hélicase permet ensuite de désapparier e fragment d’ADN clivé. Une polymérase intervient ensuite pour resynthétiser un brin complémentaire. • Bactérie : uvrABC • Eucaryotes : protéines XP

26. Enfant de la lune • Xerodermapigmentosum • extrême sensibilité aux UV solaires. Sans protection, les sujets subissent de sérieux dommages à la peau et aux yeux • Mutation gène impliqué dans excision des nucléotides (syst NER)

27. Correction des mésappariementMMR (mismatchrepair) • Système Mut HLS bactérien • Intervention de différentes enzymes pour supprimer mésappariement • Nécessite reconnaissance brin néo synthétisé : méthylation de l’ADN => à lieu juste après la réplication ADN

28. Global genome-NER Transcription coupled-NER MMR eucaryotes

29. Activité ADN pol • Lors de la réplication de l’ADN • Correction en directe par activité exonucléase en cas de mésappariement • C’est la position de la base mal apparié qui la place dans la zone d’activité exonucléasique

30. NHEJ (non homologue end joining) • Restaure uniquement la continuité de l’ADN • Ku70 possède plusieurs activités : • activité terminale transférase : permet l'ajout de nucléotides à l'extrémité 3' sans matrice • activité nucléase : détruit ce qui vient d'être synthétisé si l'hybridation n'est pas possible

31. Anomalies durant la mitose • Non disjonction mitotique • Recombinaison mitotique

32. Non disjonction mitotique • Non disjonction entraine un phénotype différent dans les cellules filles

33. Recombinaison mitotique • Recombinaison homologue durant la mitose • Beaucoup plus rare que recombinaison méiotique car chromosomes homologues ne s’apparient pas • Obtention d’une population cellulaire mosaïque

34. AU NIVEAU DES POPULATIONS

35. Mutation transmise lors de la fécondation mais qui se produisent lors de la méiose • Recombinaison génétique ayant lieu lors de la méiose

36. Mutation chromosomique • Erreur durant la méiose entraine des gamètes ne possédant pas le bon nbre de chro • Trisomie 21 • Trisomie 13 • Trisomie 18 • XXY (Klinefelter) • Turner (XO)

37. Modification chromosomique

38. Modification chromosomique • Syndrome de DiGeorge (microdélétion 22q11) • Malformations • Trouble apprentissage • Syndrome de cri du chat (délétion 5p) • Malformation tete et larynx • Retard mental (QI < 50)

39. Recombinaison génétique • La recombinaison génétique est « le phénomène conduisant à l’apparition, dans une cellule ou dans un individu, de gènes ou de caractères héréditaires dans une association différente de celle observée chez les cellules ou individus parentaux  => définition génétique • Possible par mécanisme aléatoire de : • Brassage intrachromosomique • Brassage interchromosomique • Fécondation

40. Ex de recombinaison génétique

41. Brassage intrachromosomique

42. Brassage interchromosomique

43. Recombinaison génétique • Recombinaison génétique en biologie moléculaire => recombinaison de l’ADN • Facteur de diversité génétique • Nécessaire à évolution

44. Recombinaison homologue (ADN) • 2 molécules d’ADN de séquences homologues subissent un échange réciproque • Implique des coupures/ligatures de l’ADN

45. Modèle de Holliday (1964) • recombinaison initiée par deux coupures monobrin identiques (au niveau de chaque molécule d'ADN) • désappariement, croisement et réappariementhétéroduplexe des fibres monocaténaires (extr. 3' libres) • ligation > "jonction de Holliday" • migration de la jonction (> allongement de la zone hétéroduplexe)

47. Mutation germinale ou somatique

48. Mutations et pathologie • Maladie monogénique: • Due à une mutation dans un seul gène • Généralement maladie héréditaire, maladie rare «téléthon » • Dystrophie musculaire de Duchenne: • Syndrome de Werner (vieillissement prématuré) • Maladie multigénique: • Due à des mutations dans plusieurs gènes • Généralement maladie acquise • cancer

49. Stabilité et variabilité de l’IG au sein des populations

50. Population définition écologique classique : • Ensemble d’individus de la même espèce qui occupent un même biotope. définition de la génétique des populations • Ensemble d’individus qui montrent une unité de reproduction : • tous les individus d’une population ont la même probabilité de se croiser entre eux, et se reproduisent moins avec les populations voisines.