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Pharmacogénétique des psychotropes

MASTER – SPECIALITE NEUROSCIENCES. Pharmacogénétique des psychotropes. Alexandre Méary Service de Psychiatrie Adulte (Pr M Leboyer) Service de Pharmacologie Clinique (Pr I Macquin-Mavier) INSERM U513 (Dr B Giros) CHU Henri Mondor, Créteil. Devenir du médicament.

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Pharmacogénétique des psychotropes

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Presentation Transcript

  1. MASTER – SPECIALITE NEUROSCIENCES Pharmacogénétique des psychotropes Alexandre Méary Service de Psychiatrie Adulte (Pr M Leboyer) Service de Pharmacologie Clinique (Pr I Macquin-Mavier) INSERM U513 (Dr B Giros) CHU Henri Mondor, Créteil Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  2. Devenir du médicament • De l’absorption à l’effet pharmacologique : Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  3. Médicament Elimination Transport, Métabolisme : ETMM ETMM:Enzymes du Transport et du Métabolisme des Médicaments Cible Récepteur, enzyme ADN… Réaction Cellule, organe, Organisme… Réponse Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  4. Pharmacogénétique • Vogels, 1959. • Caractère héréditaire des effets indésirables des médicaments Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  5. Pharmacogénétique • Étude des variations génétiques inter-individuelles affectant l’efficacité ou la tolérance des médicaments. Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  6. Principe général • Améliorer les critères de choix des traitements par la caractérisation génétique des patients. • Efficacité • Tolérance Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  7. Etudes de liaison Cas / Témoins Etudes d’association Caryotype Stratégies d’identification des gènes de susceptibilité Test de déséquilibre de transmission Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  8. Principe moléculaire des études de génétique (Malhotra et al; 2004) Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  9. Médicament Elimination Transport, Métabolisme : ETMM Facteurs environnementaux ou physiopathologiques Cible Récepteur, enzyme ADN… Facteurs génétiques Réaction Cellule, organe, Organisme… ETMM: Enzymes du Transport et du Métabolisme des Médicaments Réponse Pharmacologique Toxicologique très variable Réponse Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  10. Objectif • Expliquer a priori une part de la variance de la réponse pharmacologique ou toxicologique au médicament. => Permettre une prédiction de cette réponse. Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  11. Gènes candidats pour les études de pharmacogénétique • Gènes des enzymes impliqués dans le transport et le métabolisme des médicaments : • Cytochromes P450 • MDR • TPMT • …. => Pharmacocinétique Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  12. CYP2D6 Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  13. CYP2D6 Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  14. CYP2D6 • 70 polymorphismes génétiques décrits. • 3 de ces polymorphismes permettent de définir le phénotype métaboliseur lent dans 95% des cas. • CYP2D6*3 (2549Adel, décalage du cadre de lecture) • CYP2D6*4>A, (abolition du site accepteur d’épissage de l’intron 3) • CYP2D6*6 (1707Tdel, décalage du cadre de lecture) Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  15. Pharmacogénétique ou pharmacogénomique? • Analyse phénotypique • Pharmacogénétique • Analyse génotypique • Pharmacogénomique Distinction sans fondement scientifique Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  16. Gènes candidats pour les études de pharmacogénétique • Gènes des cibles des médicaments : • Récepteurs membranaires • Transporteurs • …. => Pharmacodynamique Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  17. Transporteur de la sérotonine • Polymorphisme fonctionnel long et court de la région promotrice : • Génotype long/long permet une expression deux fois plus importante du transporteur que les génotypes long/court et court/court. Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  18. Intérêt de la combinaison PK/PD Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  19. Applications actuelles de la pharmacogénétique? • Les médicaments thiopuriniques (azathioprine, 6-mercaptopurine et 6-thioguanine)  indiqués dans LAL de l’enfant et maladies inflammatoires (Crohn, PR) • Risque de toxicité hématologique important Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  20. Applications actuelles de la pharmacogénétique? • Déficit d’activité enzymatique de la thiopurine S-méthyltransférase (TPMT). • TPMT*2, *3A, *3B et *3C, permet de prédire le phénotype des individus avec un taux d’efficacité d’environ 95 %.  Adaptation posologique des thiopuriniqes en cas de déficit en TPMT Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  21. Les principaux axes de recherche en pharmacogénétique • Anticoagulants oraux • Anticancéreux • Immunosuppresseurs Recherches concentrées sur la tolérance et le métabolisme des médicaments. • Psychotropes Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  22. Pharmacogénétique de la réponse au traitement antidépresseur Pourquoi? Est ce possible? Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  23. Pourquoi? • Taux de réponse au traitement antidépresseur : • 60-70% • Délai nécessaire pour définir l’absence de réponse : • 4 à 6 semaines Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  24. Est ce possible? • Variabilité de la réponse au traitement. • Implication de facteurs génétiques dans la dépression. • Implication de facteurs génétiques dans la réponse au traitement antidépresseur. Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  25. Génétique de la dépression • Faible poids de la génétique dans la survenue d’épisodes dépressifs majeurs. • La plupart des études de génétique des troubles de l’humeur se sont concentrées sur le trouble bipolaire. Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  26. Génétique de la dépression Études de jumeaux Dizygotes Monozygotes EDM 20 % 46 % (Mc Guffin et al, 1996) Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  27. Génétique de la dépression • Méta-analyse des études de jumeaux : • Héritabilité du trouble dépressif récurrent : 37% (IC 95% : 31-42%) (Sullivan et al, 2000) Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  28. Héritabilité de la réponse au traitement antidépresseur • Pré-requis important pour envisager des études de pharmacogénétique. • Seul type de psychotrope pour lequel il existe des données épidémiologiques. Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  29. Héritabilité de la réponse au traitement antidépresseur • Pare et al (1962) : • 12 paires d’apparentés de premier degré traités par le même antidépresseur (nialamide) pour un EDM. • 100% de concordance de la réponse au traitement. Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  30. Héritabilité de la réponse au traitement antidépresseur • Angst (1964) : • 41 paires de germains traités par le même antidépresseur (imipramine) pour un EDM. • Réponse au traitement concordante chez 38 paires (93%). Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  31. Pharmacogénétique de la réponse au traitement antidépresseur • Efficacité • Tolérance Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  32. Pharmacogénétique de l’efficacité des traitements antidépresseurs • Les gènes candidats étudiés : • Transporteur de la sérotonine • Tryptophane Hydroxylase • CYP2D6 Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  33. Transporteur de la sérotonine (Smeraldi et al, 1998) Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  34. Malhotra et al, 2004 Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  35. CYP2D6 • Pas d’étude d’association comparant répondeurs et non répondeurs au traitement antidépresseur. • Études de pharmacocinétique comparant les dosages plasmatiques chez des métaboliseurs lents, intermédiaires et rapides. Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  36. Kirchheiner et al, 2004 Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  37. Kirchheiner et al, 2004 Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  38. Kirchheiner et al, 2001 Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  39. Tryptophane hydroxylase (Serreti et al, 2001) Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  40. Pharmacogénétique de la tolérance des traitements antidépresseurs • Les gènes candidats étudiés : • Récepteur 5HT2A de la sérotonine • MDR-1 (P-glycoprotéine) Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  41. Récepteur 2A de la sérotonine (Murphy et al, 2003) Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  42. MDR-1 (Roberts et al, 2002) Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  43. Pharmacogénétique de la réponse au traitement antipsychotique Pourquoi? Est ce possible? Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  44. Épidémiologie de la schizophrénie • Prévalence de la schizophrénie : 1% • Coût de la schizophrénie en France : • 12,37 milliards de francs en 1992 • Hospitalisation : 54,8% • Traitement médicamenteux : 5,6% • Structures intermédiaires : 30,1% • Consultations: 9,5% • ( Rouillon et al., 1997) Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  45. Prescription des antipsychotiques • Atypiques en première intention: • meilleure tolérance neurologique • meilleure efficacité sur la symptomatologie déficitaire? • Pas de méthode rationnelle de choix entre les différents traitements atypiques: • principe de l’ "essai-erreur" • Efficacité dans 50% des cas Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  46. Risque de développer une schizophrénie parmi les apparentés de patients schizophrènes Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  47. Importance des facteurs génétiques dans la schizophrénie Effets génétiques additifs (héritabilité) 67 % Effets de l’environnement 33 % McGuffin et al, 1994 Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  48. Pharmacogénétiquedans la schizophrénieConférence de consensus de Glasgow(12 Juillet 1998) • Évaluation du diagnostic avec un outil structuré ou semi-structuré type DIGS (Diagnostic Interview for Genetic Studies) ou OPCRIT (Operational Criteria Checklist for Psychotic Disorders). • Évaluation prospective de la réponse au traitement à 6 semaines et 6 mois par un instrument standardisé type PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) ou BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale). Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  49. Pharmacogénétiquedans la schizophrénieConférence de consensus de Glasgow (12 Juillet 1998) • Limitation et contrôle des co-prescriptions. • Études de symptômes (hallucinations, idées délirantes) ou de syndromes (positif, négatif) spécifiques. • Études d’association ou de liaison. Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

  50. Pharmacogénétique de l’efficacité des antipsychotiques • 53 études • 15 gènes • 25 polymorphismes Pharmacogénétique en psychiatrie – 30 novembre 2005

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