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Endiin Cytostatica: Ein Beispiel für eine radikalische Reaktion in der Biochemie

Endiin Cytostatica: Ein Beispiel für eine radikalische Reaktion in der Biochemie. Review: K.C. Nicolaou, W.-M. Dai; Angew. Chem. 103 (1991), 1453-1481. Die Bergman-Cyclisierung. Edukt: Endiin-Struktur. Reaktionsbedingungen: thermisch, d.h. hohe Temperatur. Radikalisches Zwischenprodukt.

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Endiin Cytostatica: Ein Beispiel für eine radikalische Reaktion in der Biochemie

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  1. Endiin Cytostatica: Ein Beispiel für eine radikalische Reaktion in der Biochemie Review: K.C. Nicolaou, W.-M. Dai; Angew. Chem. 103 (1991), 1453-1481.

  2. Die Bergman-Cyclisierung Edukt: Endiin-Struktur Reaktionsbedingungen: thermisch, d.h. hohe Temperatur Radikalisches Zwischenprodukt... …reagiert mit H-Donor zu einem arylischen System

  3. Endiin-Cytostatica: Esperamicin A1 • Aus Actinomadura verrucosospora isolierter Naturstoff • Extrem wirksames Breitbandantibioticum und Cytostaticum

  4. Endiin-Cytostatica: Esperamicin A1 • Auffällige Endiinstruktur wird mit einigen anderen bekannten Cytostatica geteilt • Auf der Suche nach dem Wirkmechanismus wurde dieser Strukturteil intensiv untersucht

  5. Untersuchungen zum Wirkmechanismus • Die Endiin-Stuktur wurde als essentiell für die biologischen Aktivität erkannt. • Die cytotoxische Wirkung beruht auf einer Spaltung der DNA. • UV-Bestrahlung oder Gegenwart von Thiolen fördert diese DNA-Spaltung. • Die Seitenketten sind v.a. für den Transport und die Stabilität des Wirkstoffs wichtig.

  6. Wirkmechanismus von Endiin-Cytostatica Nucleophiler Angriff… …gefolgt von konjugater Addition… …führt zu einer räumlichen Nähe der Enden des Endiinsystems.

  7. Wirkmechanismus von Endiin-Cytostatica Diese räumliche Nähe ermöglicht die Bergman-Cyclisierung. Es entsteht ein Biradikal, … …daß unter H-Abstraktion von der DNA abreagiert. Diese H-Abstraktion führt zur Spaltung der DNA.

  8. Spaltung der DNA durch H-Abstraktion Ausschnitt aus der Polynucleotidkette der DNA H-Abstraktion an C5´ Anschließende Bildung eines Hydroperoxids

  9. Spaltung der DNA durch H-Abstraktion Nochmal das Hydroperoxid Reduktion zum Halbacetal Endgültige Spaltung des DNA Stranges

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