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Dr. Paulo Barrera P.

Dr. Paulo Barrera P. Egresado de la fac . de Medicina de la U de Panamá Especialista en Medicina interna, CHMCSS Especialista en Alergia e Inmunología Clínica, Centro Médico Nacional, “La Raza” (IMSS) Jefe de Docencia del S erv . Alergia e Inmunología Clínica, del CHMCSS “ DrAAM ”

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Presentation Transcript

  1. Dr. Paulo Barrera P. • Egresado de la fac. de Medicina de la Ude Panamá • Especialista en Medicina interna, CHMCSS • Especialista en Alergia e Inmunología Clínica, Centro Médico Nacional, “La Raza” (IMSS) • Jefe de Docencia del Serv. Alergia e Inmunología Clínica, del CHMCSS “DrAAM” • Consultorios América; • Centro Médico Chitré; • Centro de Diagnóstico Pediátrico PRESIDENTE • Federación Centroamericana y del Caribe de Alergia e Inmunología Clínica 2013 • APAIC(Asoc.PanameñaAlerg e Inmun Clínica), 2010- presente • Comité Org. Congreso Centroamericano de Alergia Asma e Inmunología Clínica 2015 MIEMBRO • COMITÉ RINITIS SLAAI • ARIA LATIN AMERICA

  2. Síndrome de Hipersensibilidad inducido por medicamentos(DIHS) Dr. Paulo Barrera P. Presidente APAIC Pdte. Federación Centroamericana y del Caribe de Alergia e Inmunología Clínica

  3. D rug R eaction o Rash E osinophilia S ystemic S ymptoms

  4. D rug I nduced H ypersensitivity S yndrome

  5. ¿Cuál es el hallazgo más frecuentemente encontrado en el Sd. DRESS o DIHS? • Eosinofilia • Rash o exantema • Fiebre • Adenopatías • Leucopenia • Hepatopatía Contestar Ahora :30

  6. Caso Clínico: Reacción cutánea adversa a medicamento, fiebre e ictericia

  7. Enfermedad actual • Femenina de 31 años, • Ingresó el 18 de septiembre de 2007 • Previamente sana, que a fines de julio 2007 presentó una erupción en brazos, que fue manejada por dermatología con DAPSONA 1X1 desde inicios de agosto • 5 semanas después inició con malestar general, fiebre, y un discreto eritema generalizado en piel; facultativo sospecha dengue (por leucopenia) y el 10 de septiembre suspende dapsona

  8. Permaneció ambulatoria, REGRESA DOS VECES, pero evoluciona con ictericia escleral, fiebre alta, y en exantema generalizado eritematoso, en tronco, cara abdomen, y espalda ppalmente, adenopatías cervicales, por lo que fue remitida para hospitalización • En la primeras 48 horas de su ingreso, persiste febril, y desarrolla edema generalizado, predominante en cara, asociado a la erupción.

  9. Al examen físico: • Piel: eritema generalizado, maculo papular, con MICROPÚSTULAS estériles en cara, tronco y espalda; además máculas violáceas intercaladas • Edema facial importante • Adenopatías cervicales • Fiebre alta. • Ictericia escleral • Piernas respetadas , inicialmente

  10. Laboratorios

  11. Quimica básica

  12. Pruebas funcionales Hépáticas Urinálisis: turbio; >100 eritrocitos x C; 10 a 12 leucos xC,,Urob 4+; bilis 2+; SO 4+ Heces neg

  13. Gota gruesa: neg Mononucleosis IgM: neg EBV elisa: IgM- ; IgG + Rubeola: IgM- ; IgG + Toxo: IgM - ; IgG + Hep B, C, A: negativos HIV: neg VDRL, Asto : N/r, Neg IgE: 22.7 UI/ml C3: 0.63 g/l (0.89-1.9) C4: 0.88 g/l (0.17-0.4) Coombs D/I: neg Factor V: 136% (nl) Herpes I y II: IgG/M neg ANA: neg AntiSmith: neg GSA: PO2 168; pH 7.43 HCO3 23; Lac 2.5 Laboratorios especiales

  14. DIHS O DRESS? • Sindrome Dapsona • Sindrome de hipersensibilidad a antiepilepticos • Sindrome de hipersensibilidad a fenitoína • Sindrome mononucleosiforme • Sindrome de hipersensibilidad a alopurinol • DRESS • DIHS

  15. DIHS • Raro • Incidencia: 1,2 a 6 por millones de personas-año • 1:1000 a 1:10000 pacientes tratados con fenitoína • Tratamiento con esteroides usualmente efectivo • Mortalidad 20%

  16. DIHS o DRESS ? • Reacción de hipersensibilidad retardada , TIPO IV • Sensibilización • MEDICAMENTO INVOLUCRADO: • 3 SEM A 3MESES DE HABERLO INICIADO • No siempre existe eosinofilia, o NO SIEMPRE ES DETECTADA; TRANSITORIA?

  17. DIHS o DRESS? • Patogénesis Involucra 3 cosas claves: • LA DROGA • INFECCIÓN VIRAL (HHV6, CMV, EBV?) • INTERACCIÓN CON EL SISTEMA INMUNE

  18. DIHS • Predisposición genética (HLA-B*1502 ?) • Defecto para detoxficación • Citocromo p450 metaboliza anticonvulsivantes: Arene oxido (epoxido) • Ptes con DIHS, tienen defectos y se acumulan metabolitos: se sensibilizan los linfocitos T.

  19. Drogas como inmunógenos Requieren metabolismo para formar hapteno • Fenacetina y Sulfas-------- hidroxilamina • Acetaminofén ------------- quinona imina • Fenitoína ------------------- arene oxido • Halotano ---------------- radicales acetilados

  20. Estudio de metabolitos/haptenos • Fenitoína: metabolito arene-óxido, muy activo que se degrada por las hidrolasas. • Es tóxico y puede funcionar como hapteno • Pese al polimorfismo enzimático, algunos individuos no metabolizan este producto • “sindrome de hipersensibilidad a los anticonvulsivantes”

  21. Estudio de metabolitos/haptenos • Sulfametoxazol: se metaboliza por acetilación a N4-acetil-SMX, y por el citrocromo P450 a 5-hidroxi-SMX (hidroxilamina) • La hidroxilamina puede ser metabolizada por glutatión sintetasa o unirse a proteínas. • En ptes con erupciones ampollosas asociadas, hay reduccion de acetilación o aumento de prod. Hidroxilamina • Los LCD8+ dérmicos proliferan en presencia de SMX y microsomas de P450; hay hipersensibilidad frente a hidroxilamina (PBMC)

  22. Mecanismos de reacciones alérgicas a medicamentos Haptenos P450 Isoez. Med. Unión a proteínas Ag. Completos Unión HLA presentación HLA I HLA II LT CD4+ (Th2) LT CD8+ (Th1) Exantemas urticariales Exantemas morbiliformes, DRESS EEM, NET, S.Steven Johnson

  23. En ocasiones el sistema detoxificación puede abarcar sólo una droga; pej. la reacción que se produce a la CBZ al añadir acido valproico al tratamiento. Se satura, y se acumulan metabolitos. • Depleción de reservas detoxificadoras (stress oxidativo)- HAPTENO • El sistema generador de glutation es un componente principal de las defensas antioxidantes y un mecanismo importante detoxificador de fase 2 • Muchos metabolitos son detoxificados por conjugación/glutation, disminuyendo los niveles del mismo, y reduciendo la capacidad de toxicidad

  24. DIHS • Situaciones que se asocian a depleción de reservas antioxidantes: • HIV con reducción de glutation peroxidasa y glutation transferasa • Epstein–Barr virus y Virus de Herpes Humano 6 (HHV6) tambien pueden predisponer a hipersensibilidad. • Todos estos virus pueden modular la respuesta inmune con cambios en las rata CD4/CD8

  25. Detoxificación: exclusiva del hígado?? • Se reconoce al higado como sitio primario de metabolismo • Cada vez más se reconoce que otras células pueden metabolizar drogas. • Queratinocitos contienen muchas de las enzimas CYP450 y son capaces de metabolizar la dapsona a su metabolito hidroxilamina • Importante en la generación de la hipersensibilidad a meds. tópicos y seguramente está involucrado en las manifestaciones sistemicas • Monocitos/macrófagos y células dendriticas poseen la maquinaria enzimática para metabolismo y detoxificación.

  26. DISH: aspecto clínico • Medicamento iniciado 3 a 6 semanas antes: sensibilización • Reactivacion de infeccion viral: “mononucleosis Like” • Rash: si es eritematoso con papulo- micropústulas estériles difuso, casi seguro es un DIHS • Lo dificil es cuando no tiene esta caracteristica • Puede haber overlap (traslape) entre SJS/ NET , y DIHS Journal of Dermatology 2011; 38: 222–228 Gentile et al. BMC Infectious Diseases 2010, 10:49

  27. Criterios diagnósticos • Los criterios diagnósticos propuestos por Bocquet y col. fueron tres: • Presencia de erupción cutánea. 2) Anormalidades hematológicas: i) eosinofilia ≥ 1.5 x 109/L ii) presencia de linfocitosis atípica. 3) Compromiso sistémico: i) adenopatías ≥ 2cm de diámetro o hepatitis (transaminasas ≥ 2N) ii) nefritis intersticial iii) neumonitis intersticial iv) carditis. • Deben estar presentes los 3 criterios.

  28. Cuadro Clínico 1. El primer signo clínico es la fiebre, a veces acompañada con linfadenopatias y faringitis. • Generalmente es de baja intensidad, pudiendo llegar a los 40·C. • Las linfadenopatías son generalizadas, dolorosas y se caracterizan por resolverse lentamente luego de la interrupción de la droga. • A veces solo tienen localización cervical. 2. La segunda fase se inicia con el compromiso cutáneo, que se presenta en el 85% de los casos. • Puede tener distintos grados de severidad • Comienza como una erupción macular eritematosa de tipo morbiliforme que aparece primero en la cara y el tronco para luego extenderse a las extremidades.

  29. Cuadro clínico 3. Luego evoluciona a una erupción eritemato papulosa, confluente, simétrica y pruriginosa, con infiltración y especialmente perifolicular. • Edema facial, principalmente en la frente y región periorbitaria y en manos y pies; conjuntivitis. • Estas manifestaciones pueden ser muy severas y conducen al dx.

  30. Caracteristica del Rash en DIHS • No existe un rash característico o escencial para diagnosticar DIHS • Diagnostico es clínico, basado en su curso, y afectacion de órganos internos, asociado a reactivación viral • Maculo papular • Eritema multiforme • Dermatitis exfoliativa, NET/SJS • Pustulosis aguda exantematica • Eritrodermia • Púrpura

  31. Cuadro clínico • La 3ra fase compromete los órganos internos. • Aparece entre una y dos semanas después de la reacción cutánea • Puede no dar sintomatología. • El hígado es mas afectado • Hepatomegalia asintomática y hepatitis con ligero aumento de las transaminasas hasta hepatitis fulminante, hecho poco frecuente.

  32. LABORATORIOS • Las alteraciones de laboratorio más frecuentes son leucocitosis con eosinofilia y linfocitosis atípica. • Las enzimas hepáticas pueden estar aumentadas. • Otras alteraciones más graves y raras son: • agranulocitosis, • anemia aplásica, • anemia hemolítica Coombs negativa, • trombocitopenia e • hipogamaglobulinemia

  33. Eosinofilia • Cuanto es eosinofilia? 10% , 1500 eos? • No siempre presente • No siempre detectable • TRANSITORIA?

  34. Serie de Casos: Dr. Barrera

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