Bruno Mégarbane Réanimation Médicale et Toxicologique INSERM U 26 - Université Paris 7 Hôpital Lariboisière

1. État choc d’origine toxique Bruno Mégarbane Réanimation Médicale et Toxicologique INSERM U 26 - Université Paris 7 Hôpital Lariboisière

2. Défaillances circulatoires toxiques Mortalité des intoxications aiguës • Intoxications aiguës : une des premières causes d’hospitalisation et de mortalité des individus de moins de 30 ans • Mortalité globale : • 0.27 % en France (CAP 1996) • 0.36 % aux USA

3. Défaillances circulatoires toxiques Mortalité des intoxications en réanimation • Mortalité des psychotropes : 1% • Mortalité des cardiotropes : 15% La gravité des intoxications dépend de: - La toxicité propre du produit - La dose ingérée - Le terrain - Le délai de la prise en charge - Les complications

4. Défaillances circulatoires toxiques Défaillances circulatoires toxiques 01/01/1998 au 17/10/2002 3922 patients admis n Mortalité 1 554 60 (4 %) Nombre total d’intoxications 164 (11 %) 37 (22 %) État de choc

5. Défaillances circulatoires toxiques Les cardiotropes en toxicologie Une entité plus vaste qu’en pharmacologie cardiovasculaire • Médicaments +++ • Produits agricoles : organophosphorés, autres pesticides, • Produits industriels : cyanure, … • Produits domestiques : CO, trichloréthylène, … • Plantes : digitale, aconit, colchicine, if, …. • Médicaments : • Digitaliques • Stabilisants de membrane • Bêta-bloquants • Inhibiteurs du canal potassique : cordarone, sotalol • Inhibiteurs calciques

6. Défaillances circulatoires toxiques Défaillances circulatoires toxiques I - Mécanismes et causes II - Thérapeutiques spécifiques et d’exception • Carbamates • Effet stabilisant de membrane • Bêta-bloqueurs • Inhibiteurs calciques • Digitaliques • Cyanure

7. Défaillances circulatoires toxiques Mécanismes et causes (1) I- Atteinte cardiaque : A - Altération de la fonction systolique • 1- Effet inotrope négatif - Stabilisants de membrane - Bêta-bloquants - Inhibiteurs calciques - CN - CO • 2 - Altération de la géométrie de contraction - Stabilisants de membrane QRS > 0,16 s - Troubles du rythme ventriculaire malin

8. Défaillances circulatoires toxiques Mécanismes et causes (2) I- Atteinte cardiaque • B- Altération de la fonction diastolique - Digitaliques (rares) • C- Myocardites toxiques : - Éthylène glycol - Organophosphorés - Colchicine • D- Nécrose myocardique - CO - Cocaïne

9. Défaillances circulatoires toxiques Mécanismes et causes (3) II- Vasodilatation artérielle Effet musculotrope direct • Papavérine : hydralazine, minoxidil, vincamine, fénoxédil, naftidrofuryl Effet inhibiteur calcique • Nifédipine, nicardipine, diltiazem, bépridil Effet indirect • Alphabloquant : prazosine, tolazoline, labétalol, phénothiazines • Bêta-stimulants : directs : bêta-mimétiques indirects : bases xanthiques • Inhibition de l’enzyme de conversion • Accumulation d’acétaldéhyde : effet antabuse Effet stabilisant de membrane Mécanisme inconnu • Méprobamate

10. Défaillances circulatoires toxiques Mécanismes et causes (4) III- Baisse de la volémie A- Vasodilatation veineuse • Vasodilatateurs veineux : trinitrine et dérivés B- Hypovolémie vraie • Hémorragie : caustiques • Déshydratation extra-cellulaire : diarrhée Ex : syndrome phalloïdien syndrome dysentérique

11. Défaillances circulatoires toxiques Mécanismes et causes (5) IV- Conclusion Association fréquente de différents mécanismes Exemples: • Intoxication grave avec effet stabilisant de membrane • Intoxication par la colchicine

12. Défaillances circulatoires toxiques Défaillances circulatoires toxiques I- Atteintes cardiovasculaires d’origine toxique • II- Atteintes cardiovasculaires non toxiques • A- Choc septique précoce au cours des • pneumopathies d ’inhalation • B- Embolie pulmonaire grave des intoxications • par antidépresseurs polycycliques • C- Choc anaphylactique

13. Défaillances circulatoires toxiques Traitement conventionnel • Intubation et ventilation assistée : • Coma • Convulsions • Collapsus • Détresse respiratoire • Remplissage vasculaire • 1 000 ml de cristalloïde ou colloïde • Alcalinisation • Bicarbonate molaire : 250 ml avec 2 g de KCl si Collapsus + QRS ≥ 0,12 s à renouveler 3 fois/j si nécessaire • Catécholamines • Dopamine : 5 - 20 µg/kg/min • Adrénaline : débuter par 1 mg/h

14. Intoxications par les carbamates

15. Intoxication par les carbamates • Coma calme hypotonique • Parfois: coma hypertonique (10%), mydriase, syndrome pyramidal • Collapsus dose-dépendant à QRS fins: - hypovolémique - vasoplégique pour concentrations < 150 mg/l - cardiogénique pour concentrations > 150 mg/l TK: Élimination inchangée Métabolisme hépatique inactivateur variable • Décontamination digestive par charbon activé • Remplissage modéré • Catécholamines: dopamine voire adrénaline • Exceptionnel: hémodialyse, hémoperfusion

16. Toxiques avec effet stabilisant de membrane

17. Défaillances circulatoires toxiques Définition de l’effet stabilisant de membrane 1-Stabilisation électrique de la membrane cellulaire et donc inhibition du potentiel d’action. • Molécules lipophiles au sein de la couche bi-lipidique • Effet sur les cellules myocardiques mais aussi neurologiques. • Activité pharmacologique: des anesthésiques des tranquillisants et des anti-arythmiques. Henry JA. Lancet 1986; 2: 919 2-Blocage du canal sodique

18. Défaillances circulatoires toxiques Stabilisants de membrane en toxicologie • Les antidépresseurs polycycliques : l’amitritptyline, l’imipramine, la clomipramine, la dothiépine et la maprotiline • Des anti-paludéens comme la chloroquine ou la quinine • Tous les anti-arythmiques de la classe I de Vaughan-Williams: quinidine, lidocaine, phénytoïne, mexilétine, cibenzoline, tocaïnide, procaïnamide, disopyramide, flécaïnide, propafénone • Certains -bloquants comme le propranolol, l’acébutolol, le nadoxolol, le pindolol, le penbutolol, le labétalol et l'oxprénolol • La carbamazépine • Les phénothiazines et particulièrement la thioridazine • Le dextropropoxyphène • La cocaïne

19. Gravité des intoxications avec effet stabilisant de membrane Toxique N Mortalité Chloroquine 63 27% Antidépresseurs 40 28% b-bloquants 23 22% Flécaïne 8 50% Cocaïne 3 33% Total 137 28% Mode de décès: - Fibrillation ventriculaire - Asystole - Choc réfractaire - Anoxie cérébrale - Complications de réanimation Mégarbane B. J Toxicol Clin Toxicol 2003

20. Défaillances circulatoires toxiques Conséquences électrophysiologiques • Blocage du courant sodé rapide entrant [phase 0]. • Diminution de la vitesse maxima d’ascension. • Diminution de l’amplitude du PA. • Diminution de la vitesse de dépolarisation lente [phase 4]. • Augmentation du seuil de dépolarisation rapide. • Effets variables sur la durée de repolarisation et sur la période réfractaire effective dont augmentation (Ia), diminution (Ib) et faible effet (Ic) • Diminution entrée Ca2+ en phase 2 et augmentation sortie par pompe Na+/Ca2+ • Effet chronotrope négatif (bradycardie par diminution de l’automatisme) • Effet dromotrope négatif (à tous les étages) • Effet inotrope négatif • Effet proarythmogène (allongement du QT, phénomènes de réentrée) • Vasodilatation (par blocage flux calcique de la cellule musculaire lisse)

21. Défaillances circulatoires toxiques Aspects ECG de l’effet stabilisant de membrane: • Aplatissement diffus des ondes T : signe le plus précoce • Allongement du QT : spécifique et précoce • Élargissement du QRS (à mesurer en D2) • Élargissement de PR (BAV I)  Temps de conduction : AH: N – HV: augmenté • Allongement de l'onde P • Déviation axiale droit • BBD + HBAG > BBG • Tachycardies supraventriculaires, jonctionnelles ou ventriculaires • ESV, torsades de pointe • Bradyarythmie, asystole

22. Défaillances circulatoires toxiques Aspects ECG de l’effet stabilisant de membrane:

23. Défaillances circulatoires toxiques Valeur pronostique de la durée du QRS au cours de l’intoxication aux antidépresseurs tricycliques < 100 négligeable négligeable 100 - 160 modéré négligeable > 160 élevé élevé • Durée du QRS • ventriculaire Risque de convulsions Risque d’arythmie • (msec) Boehnert MT, et al. N Engl J Med 1985 ; 313 : 474-9

24. Défaillances circulatoires toxiques Aspects ECG de l’effet stabilisant de membrane: Aspects de syndrome de Brugada A la découverte: Après perfusion de bicarbonates molaires: Incidence: 15% parmi 98 intoxications graves aux ADT Disparition lorsque [ADT] < 1 µmol/l D. Goldgran-Tolédano, NEJM, 2002

25. Défaillances circulatoires toxiques Tableaux cliniques (1): Forme commune: Expression cardiovasculaire • ECG : Ondes T plates • Bloc intra-ventriculaire • BAV • Hémodynamique : Collapsus mixte cardiogénique et vasoplégique Forme grave: • Syndrome métabolique : Hypokaliémie, acidose lactique • Syndrome neurologique : Coma convulsif • Syndrome pulmonaire : SDRA retardéhémorragie alvéolaire

26. Défaillances circulatoires toxiques Tableaux cliniques (2): •Encéphalopathie anticholinergique Antidépresseurs tricycliques • Syndrome adrénergique Cocaïne • Syndrome opioïde Dextropropoxyphène • Troubles neurosensoriels Chloroquine

27. Défaillances circulatoires toxiques Physiopathologie des défaillances au cours des intoxications avec effet stabilisant de membrane

28. Défaillances circulatoires toxiques Mécanisme d’action des sels molaires de sodium: Validation: études expérimentales + cas cliniques

29. Défaillances circulatoires toxiques Éléments pronostiques de l’intoxication aiguë à la chloroquine Clemessy JL, et al. Crit Care Med 1996, 24 : 1189-95

30. Défaillances circulatoires toxiques Éléments pronostiques de l’intoxication aiguë à la chloroquine Hypokaliémie: • corrélé à la gravité de l'intoxication. • proportionnelle à PAS et inversement proportionnelle au QT et QRS • surmortalité si ≤ 3mM Chloroquinémie: • ≤ 12 M  pas de mortalité • 12-25 µM  mortalité 2% • > 25 µM  mortalité 22% • > 50 µM  mortalité 60%

31. Défaillances circulatoires toxiques Protocoles codifiés: intoxication à la nivaquine Intoxication bénigne : surveillance Intoxication grave : • Remplissage • Adrénaline 0,25 µg/kg/min à augmenter par paliers de 0,25 µg/kg/min pour PAS ≥ 100 mHg • Intubation et ventilation mécanique • Diazépam 2mg/kg en 30 min puis 2-4 mg/kg/24h Riou B. N Engl J Med 1988; 318: 1-6 Intérêt du Diazépam discuté: • Pas de bénéfice pour les intoxications modérées • Essai randomisé prospectif multicentrique contre placebo • Diazépam à 0,5 mg/kg suivi de 1 mg/kg/24h Clemessy JL. Intensive Care Med 1996; 22: 1400-5.

32. Défaillances circulatoires toxiques Mode décès des intoxications par médicament à effet stabilisant de membrane Pré-hospitalier : • Arrêt cardiaque initial réfractaire (MCE > 2 h) • Arrêt cardiaque initial récupéré avec choc cardiogénique réfractaire Hospitalier : • Arrêt cardiaque récupéré + choc cardiogénique réfractaire • Apparition d’un choc cardiogénique réfractaire • SDRA • Encéphalopathie post-anoxique

33. Défaillances circulatoires toxiques Intérêt de l’assistance circulatoire Données expérimentales Cinq études expérimentales suggèrent l’efficacité del’assistance circulatoire dans les intoxications par antidépresseurs ou cardiotropes dont trois avec groupe contrôle démontrent l’efficacité. Modèle Vivants (Tt / Contrôle) Référence Chien intoxiqué par la lidocaïne Freedman MD. Eur J Clin Pharmacol 1982;223:129 8/8 versus 2/8 Porc anesthésié intoxiqué par amitriptyline Larkin GL. Ann Emerg Med 1984;23:480 9/9 versus 0/9 Chiens intoxiqués par desipramine 6/6 versus 1/6 Martin TG. Vet Hum Tox 1990;32:349

34. Défaillances circulatoires toxiques Intérêt de l’assistance circulatoire Nombre de cas publiés : de 1981 à 2002: 27 cas rapportés dans 22 publications • Une seule série de 6 cas: Babatasi G et al. Arch Mal Cœur Vx 2001 Toxiques mis en cause : • 17 cas médicaments à ESM • 8 cas -bloquants • 5 cas vérapamil Modalités de l’assistance circulatoire : Méthode : CPBIA: 5 ou CEC: 22 - conventionnelle: 16 cas - par pompe centrifuge: 6 cas Durée : 41 ± 29 h 34 h [5 - 120] Bosquet C et al. Réanimation 2001

35. Défaillances circulatoires toxiques Intérêt de l’assistance circulatoire Résultats 6 décès sur 27 Complications -Hémorragie et/ou CIVD : 8 cas - Ischémie du membre inférieur : 4 cas - AVC ischémique : 1 cas - Phlébite : 1 cas • é

36. La pose est un geste chirurgical 

37. Arcade fémorale Artère fémorale Veine fémorale Exposition de la face antérieure des vaisseaux Dissection du plan cutané

38. Canulation par méthode de Seldinger Mise en place des guides métalliques

39. Préparation des canules Dilatation des orifices d’entrée

40. Canulation de la veine fémorale l’artère fémorale

41. Canules artérielle et veineuse en place Canule veineuse Canule artérielle

42. Préparation de la pompe d’assistance

43. Patient en assistance circulatoire en réanimation médicale

44. Shunt fémoral superficiel Position du shunt fémoral superficiel Canule artérielle Canule veineuse Babatasi G et al. Arch Mal Cœur Vx 2001

45. Défaillances circulatoires toxiques Intérêt de l’assistance circulatoire Quels patients doit-on assister ? Indications Trop tardive : risque d’encéphalopathie anoxique ou de défaillance multiviscérale Trop facile : patients qui auraient guéri avec un traitement médical bien conduit Nombreux écueils :

46. Défaillances circulatoires toxiques A + B ou A + C1 + C2 + D ou A + C1 + C3 + D Critères prédictifs du décès malgré un traitement médical conventionnel bien conduit • A – Toxique avec effet stabilisant de membrane. • B – Arrêt cardiaque persistant à l’admission. • C1 – État de choc réfractaire: PAS ≤ 90 mmHg malgré: remplissage ≤ 1000 mL + bicarbonates M ≥ 375 mL + adrénaline ≥ 3 mg/h (glucagon ≥ 5 mg/h pour b-) • C2 – Défaillance respiratoire: PaO2/FiO2 ≤ 150 mmHg en VC + sédaté • C3 – Défaillance rénale: diurèse ≤20 mL/h ou créatininémie ≥ 120 µM (H) ou 90 µM (F). • D – Choc cardiogénique: échocardiographie (FRS < 30%) ou KT (IC ≤ 2,5 l/min/m2 et PAPO ≥ 18 mm Hg).

47. Défaillances circulatoires toxiques Classification de 137 patients avec intoxication grave par stabilisants de membrane en fonction de l’évolution et de la validation des critères Critères + Critères - Patients vivants 3 96 99 Patients décédés 33 5 38 Total 36 101 137 Spécificité: 93 % Sensibilité: 95% Mégarbane B et al. J Toxicol Clin Toxicol 2003

48. Défaillances circulatoires toxiques Intérêt de l’assistance circulatoire Au total, • Les intoxications avec effet stabilisant de membrane restent une cause incompressible de mort toxique de sujets jeunes. • Il n’y a pas de perspective pharmacologique dans les 5 ans. • Il existe des preuves expérimentales de l’efficacité de l’assistance circulatoire dans ces intoxications. • Il existe une présomption clinique d’efficacité de l’assistance circulatoire circulatoire dans ces intoxications. • L ’assistance circulatoire est donc une thérapeutique possible mais non encore validée.

49. Intoxications par bêta-bloqueurs

50. Défaillances circulatoires toxiques Propriétés pharmacologiques des bêta-bloquants Agoniste spécifique des catécholamines au niveau des récepteurs bêta-adrénergiques Effet chronotrope, inotrope, dromotrope, bathmotrope négatifs.