Campagna Educazionale Regionale AMCO Toscana “Difendiamo il cuore”

1. Campagna Educazionale Regionale AMCO Toscana“Difendiamo il cuore” Punti di forza e criticità delle norme prescrittive regionali in tema di statine Dr. Paolo Monicelli Medico di Medicina Generale ASL 105 area Pisana Pisa 2 febbraio 2008 My Hotels Galilei

2. Punti di forza e criticità delle norme prescrittive regionali in tema di statine Sommario: Note AIFA Delibere regionali Studi clinici ed EBM Problematiche nell’uso delle statine Sicurezza di impiego AIC (autorizzazione all’immissione in commercio) Farmaci generici Dati ASL 105 sull’impiego delle statine conclusioni

3. Note AIFA Nota 13 principi attivi: • Statine: - atorvastatina - fluvastatina - lovastatina - pravastatina - rosuvastatina - simvastatina - simvastatina + ezetimibe Ipolipemizzanti: • Fibrati: - bezafibrato - fenofibrato - gemfibrozil • Altri: - omega 3 etilesteri

4. Note AIFA Nota 13: La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti affetti da:dislipidemie familiariipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta:- in soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare maggiore(rischio a 10 anni > 20% in base alle Carte di Rischio del Progetto Cuore dell’Istituto Superiore di Sanità) [prevenzione primaria];

5. Note AIFA Nota 13: La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti affetti da:ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta:-in soggetti con coronaropatia documentata o pregresso ictus o arteriopatia obliterante periferica o pregresso infarto o diabete [prevenzione secondaria];

6. Note AIFA Dislipidemie familiari: Le dislipidemie familiari sono malattie su base genetica a carattere autosomico(recessivo, dominante o co-dominante a seconda della malattia) caratterizzate daelevati livelli di alcune frazioni lipidiche del sangue e da una grave e precoce insorgenza di malattia coronarica. Le dislipidemie sono state finora distinte secondo la classificazione di Frederickson, basata sull’individuazione delle frazioni lipoproteiche aumentate. Questa classificazione è stata superata da una genotipica. Ad oggi non sono presenti criteri internazionali consolidati per la diagnosi molecolare di alcune delle forme familiari, pertanto vengono utilizzati algoritmi diagnostici che si basano sulla combinazione di criteri biochimici, clinici ed anamnestici. Tra le forme familiari quelle che più frequentemente si associano a cardiopatia ischemica prematura sono l’ipercolesterolemia familiare, l’iperlipidemia familiare combinata e la disbetalipoproteinemia.

7. Note AIFA Ipercolesterolemia familiare monogenica (prevalenza 1:500): Malattia genetica in genere dovuta a mutazioni del gene che codifica il recettoredelle LDL. Per la diagnosi di queste forme, le metodiche di biologia molecolare sono specifiche intorno all’80%, per cui ai fini diagnostici esiste consenso internazionale sull’utilizzo di criteri biochimici, clinici ed anamnestici.I cardini di questi criteri, sostanzialmente condivisi da tutti gli algoritmi diagnostici proposti, includono:• colesterolemia LDL superiore a 200 mg/dlpiù• trasmissione verticale della malattia, documentata dalla presenza di tale alterazione biochimica nei familiari del probando (in questo caso l’indagine biomolecolare conferma praticamente sempre la diagnosi).In assenza di informazioni sul profilo lipidico dei familiari il sospetto è moltoforte se insieme alla colesterolemia LDL superiore a 200 mg/dl ci sono:• presenza di xantomatosi tendinea nel brobandooppure• un’anamnesi positiva nei familiari di I grado per cardiopatia ischemica precoce (prima dei 55 anni negli uomini, prima dei 60 nelle donne) o anche se presente grave ipercolesterolemia in bambini prepuberi.

8. Note AIFA Iperlipidemia combinata familiare (prevalenza 1:100): L’espressione fenotipica collegata a molte variazioni genetiche (nello studioEUFAM se ne sono contate per 27 geni) con meccanismi fisiopatologici legati almetabolismo delle VLDL. L’eziologia non è stata ancora chiarita e i criteri diagnostici sui quali è presente un consenso sono:• colesterolemia LDL superiore a 160 mg/dl e/o trigliceridemia superiore a 200 mg/dlpiù• documentazione nella stessa famiglia (I grado) di più casi di ipercolesterolemia e/o ipertrigliceridemia (fenotipi multipli).Oppure in assenza di documentazione sui familiari, la dislipidemia è fortementesospetta in presenza anamnestica o clinica o strumentale di arteriosclerosi precoce. È indispensabile per la validità della diagnosi di iperlipidemia combinata familiare:• escludere le famiglie in cui siano presenti unicamente ipercolesterolemia o ipertrigliceridemia,• escludere tutte le forme di iperlipidemie secondarie (da malattie endocrine, epato-biliari, renali, da farmaci).

9. Note AIFA Disbetalipoproteinemia familiare (prevalenza ~ 1:10.000): Patologia molto rara che si manifesta nei soggetti portatori dell’isoforma apoE2 in modo omozigote <1:10.000.I criteri diagnostici includono:• valori di colesterolemia e trigliceridemia intorno ai 400 mg/dl per entrambipiù• presenza di banda larga (broad b alla elettroforesi).La presenza di uno di questi fattori aumenta la validità della diagnosi:• xantomi tuberosi,• xantomi striati palmari (strie giallastre nelle pieghe interdigitali o sulla superficie palmare delle mani, da considerare molto specifici).AvvertenzaI centri specialistici, già identificati per le certificazioni, per le iperlipidemie possono fungere da supporto per la decisione diagnostica e per la soluzione di eventuali quesiti terapeutici.

10. Note AIFA Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta: Nelle malattie cardiovascolari non è individuabile una causa unica. Sono noti diversi fattori che aumentano nella persona il rischio di sviluppare la malattia e predispongono l’organismo ad ammalarsi. I più importanti sono: abitudine al fumo di sigaretta, diabete, valori elevati della colesterolemia, valori elevati della pressione arteriosa, età e sesso e, inoltre, la scarsa attività fisica, l’obesità e la familiarità alla malattia. L’entità del rischio che ogni persona ha di sviluppare la malattia dipende dalla combinazione dei fattori di rischio o meglio dalla combinazione dei loro livelli; il fattore più importante è l’età, pertanto il rischio aumenta con l’avanzare dell’età, ma, attraverso un sano stile di vita, è possibile mantenerlo a un livello favorevole.

11. Note AIFA Nota 13: Raccomandazioni: Alimentazione corretta Aumento dell’attività fisica Sospensione dal fumo Dopo 3 mesi di dieta si può calcolare il rischio cardiovascolare globale assoluto RCGA e se superiore al 20% a 10 anni si può intraprendere una terapia con il farmaco che comunque prevede il mantenimento delle raccomandazioni iniziali

12. Note AIFA Carte del rischio: L’ultima revisione della nota 13 è stata caratterizzata dall’introduzione delle carte di rischio italiane prodotte dall’Istituto Superiore di Sanità all’interno del Progetto Cuore (www.cuore.iss.it). Nelle carte di rischio italiane si fa riferimento al RCGA stimato a 10 anni sia per gli uomini che per le donne per eventi fatali e non fatali riferibili a malattia cardiovascolare maggiore (in particolare infarto del miocardio sicuro e possibile, morte coronarica, morte improvvisa, ictus e interventi di rivascolarizzazione). A questo proposito è importante ricordare che il calcolo del RCGA per la rimborsabilità delle statine in prevenzione primaria si è basato fino al 2004 su differenti carte di rischio sviluppate su popolazioni statunitensi, carte che tendevano a sovrastimare il RCGA nella nostra popolazione.

13. IL “PARADOSSO LATINO” Francia USA Italia Lipidi totali dieta (%) 36 36 36 Colesterolo totale mg/dL228 205 216 Mortalità per CHD per 100.000112,4 300,7 155 Da Sachet P., 1992

15. Carte del rischio Rischio Cardiovascolare Globale Assoluto: Carte del rischio Donne non diabetiche:

16. Carte del rischio Rischio Cardiovascolare Globale Assoluto: Carte del rischio Uomini non diabetici:

17. Carte del rischio Rischio Cardiovascolare Globale Assoluto: Carte del rischio Donne diabetiche:

18. Carte del rischio Rischio Cardiovascolare Globale Assoluto: Carte del rischio Uomini diabetici:

19. Carte del rischio programma cuore.exe Tabella 1. Confronto fra carta del rischio cardiovascolare e punteggio individuale  http://www.cuore.iss.it/

20. Delibera R.T. 26-06-2006 Delibere della Regione Toscana sulla prescrizione farmaceutica: REGIONE TOSCANA GIUNTA REGIONALE ESTRATTO DAL VERBALE DELLA SEDUTA DEL 26-06-2006 (punto N. 13 ) Delibera N. 463 del 26-06-2006 INIBITORI DELLA HMG CoA REDUTTASI Per i farmaci inibitori della HMG CoA reduttasi (codice ATC=C10AA) erogati tramite le farmacie territoriali , in regime convenzionale, il costo medio unitario ponderato di ogni singola DDD (daily dose of drug), a livello regionale ed in ogni singola Azienda USL non deve essere superiore a 0,90 euro; inoltre a livello regionale ed in ogni singola azienda USL, la percentuale di utenti che consumano soltanto una o due confezioni all’anno non deve superare l’8% dei casi.

21. Delibera R.T. 26-02-2007 Delibere della Regione Toscana sulla prescrizione farmaceutica: ESTRATTO DAL VERBALE DELLA SEDUTA DEL 26-02-2007 (punto N. 19 ) Delibera N. 148 del 26-02-20072) INIBITORI DELLA HMG CoA REDUTTASI (codice ATC=C10AA) Per gli inibitori della HMG CoA reduttasi (codice ATC=C10AA) erogati tramite le farmacie territoriali, in regime convenzionale, i farmaci a base di molecole non coperte da brevetto devono rappresentare su base annua, a livello regionale ed in ogni singola Azienda USL, in termini di unità posologiche erogate, almeno il 60% del totale delle unità posologiche del gruppo C10AA; inoltre a livello regionale ed in ogni singola azienda USL, la percentuale di utenti che consumano meno di tre confezioni all’anno non deve superare l’8% dei casi.

22. Delibera R.T. 26-02-2007 Delibere della Regione Toscana sulla prescrizione farmaceutica: Sulla base delle analisi dei consumi effettuate mensilmente dal settore farmaceutica della regione, le aziende che fanno registrare un consumo inferiore di oltre il 10%, rispetto alla media regionale, in termini di percentuale di impiego dei farmaci con brevetto scaduto, devono presentare alla Direzione Generale del Diritto alla Salute e delle Politiche di Solidarietà un articolato piano di rientro. La mancata presentazione del piano di rientro di cui al capoverso precedente, entro trenta giorni dalla comunicazione da parte della regione, costituisce motivo di esclusione dall’accesso al fondo provvisorio di cui all’allegato 2 della presente deliberazione.

23. Statine problematiche nell’uso EBM evidence based medicine: Gli studi clinici hanno dimostrato efficacia nei soggetti che sono stati aderenti al trattamento ed hanno raggiunto il goal terapeutico. I risultati degli studi clinici sono estratti e derivati dai soggetti che terminano lo studio che sono stimolati e controllati e spesso incoraggiati a continuare la terapia dallo sperimentatore stesso. Molti effetti sono stati ottenuti con dosaggi raramente usati nella pratica clinica territoriale.

24. Statine problematiche nell’uso EBM evidence based medicine: Alcuni risultati sono stati mutuati dagli endpoint surrogati. Le prime statine studiate si sono confrontate con il placebo, cosa che per motivi etici non è stata possibile con le più recenti. Non esistono studi su soggetti > 85 anni

25. Statine Undertreatment e discontinuation: Probabilità di sospendere o passare ad altra terapia ipolipemizzante nell’arco del primo anno di trattamento Gli AIC autorizzazione all’immissione in commercio sono diversi per la varie molecole in particolare riguardo la prevenzione primaria e secondaria.

26. Statine problematiche nell’uso Dose necessaria di farmaco per raggiungere le diverse riduzioni del colesterolo LDL rispetto al basale: Da Goodman e Gilman LE BASI FARMACOLOGICHE DELLA TERAPIA , edizione 11 sezione V, pag.950

30. Statine problematiche nell’uso Farmaci generici: l’AIFA ha provveduto al NON INSERIMENTO DI FARMACI GENERICI NELLA LISTA DI RIFERIMENTO PER QUESTIONI DI SANITÀ PUBBLICA per alcune classi terapeutiche. (ovvero non sostituibilità in farmacia del farmaco prescritto dal medico in caso di esistenza di farmaco equivalente) FARMACI PER LA TERAPIA DEL DOLORE (attualmente non in lista) EMODERIVATI E BIOSIMILARI ANTIEPILETTICI ANTICOAGULANTI ORALI

31. CORSO DI AGGORNAMENTO IN IPERTENSIONE ARTERIOSA Scanner Scanner farmaci Sinvastatina 20 mg 10 cpr 6,20 € Sinvastatina 20 mg 28 cpr 13,36 € Sconto 30,3 % La farmacia paga per 40 scatole il prezzo di 10 con lo sconto del 30,3 % Costo per scatola 2,33 € differenza 13,36-2,33= 11,03 € 470% PM 2007

32. Statine dati prescrittivi ASL 105 Pisa Dati prescrittivi per anno:

33. Statine n° pezzi per sesso. ASL 105 Pisa

34. Statine n° pezzi per molecola e sesso. Pisa

35. Statine n° pezzi per molecola e sesso. Pisa PRESCRIZIONE PERCENTUALE STATINE anno 2007 SIMVASTATINA 29 % LOVASTATINA 7 % PRAVASTATINA 6 % FLUVASTATINA 5 % ATROVASTATINA 31 % ROSUVASTATINA 22 %

36. Statine n° pezzi per molecola e sesso. Pisa

37. Punti di forza e criticità delle norme prescrittive regionali in tema di statine conclusioni: Si può essere appropriati seguendo le note AIFA? Le delibere regionali limitano la libertà prescrittiva? Sono sicuro di essere io stesso appropriato quando scelgo una molecola? Mi “accontento” di dare una statina o mi pongo l’obiettivo di portare a target il paziente? Mi preoccupo della compliance del paziente? Valuto sempre nel singolo paziente il rapporto rischio/beneficio nel dare il farmaco?

38. Campagna Educazionale Regionale AMCO Toscana“Difendiamo il cuore” Punti di forza e criticità delle norme prescrittive regionali in tema di statine Dr. Paolo Monicelli Medico di Medicina Generale ASL 105 area Pisana Pisa 2 febbraio 2008 My Hotels Galilei

39. Note AIFA Rischio Cardiovascolare Globale Assoluto: Donna 60 anni fumatrice P.A. sistolica 168 mmHg Colesterolo 290 mm/dl

40. Note AIFA Rischio Cardiovascolare Globale Assoluto: Donna 60 anni fumatrice P.A. 168/120 mmHg In trattamento Colesterolo totale 290 mg/dl Hdl 40 mg/dl Programma cuore.exe: 20,5

41. Note AIFA Nota 13 prevenzione secondaria: - in soggetti con coronaropatia documentata o pregresso ictus o arteriopatia obliterante periferica o pregresso infarto o diabete [prevenzione secondaria]ipertrigliceridemia non corretta dalla sola dieta e da altre misure farmacologiche:- in soggetti con pregresso infarto del miocardio [prevenzione secondaria]omega 3 etilesteri;iperlipidemie non corrette dalla sola dieta:- indotte da farmaci (immunosoppressori, antiretrovirali e inibitori della aromatasi);- in pazienti con insufficienza renale cronica