Dipartimento di Medicina Clinica e Scienze Immunologiche S.S. Nefropatie Mediche Sperimentali. Responsabile: Prof. Aurel

1. MALATTIE GLOMERULARI. Dipartimento di Medicina Clinica e Scienze Immunologiche S.S. Nefropatie Mediche Sperimentali. Responsabile: Prof. Aurelio Vittoria

2. STRUTTURA DEL GLOMERULO. • Cellule Epiteliali Parietali • Cellule Epiteliali Viscerali: Podociti • Matrice e Cellule Mesangiali (ORGANO MESANGIALE) • Cellule Endoteliali • Membrana Basale

3. GLOMERULOPATIE. Membrana Basale • Collagene di tipo IV (sei diversi tipi) e da Proteoglicani (eparan solfati) • Carica Elettrostatica Negativa: selettività filtro glomerulare • I Processi Pedicellari creano tra loro gli spazi di filtrazione Organo Mesangiale • Cellule Muscolari Lisce modificate, supporto per i capillari • Controllo Flusso Sangue Intraglomerulare (la contrazione è regolata dall’A-II) • Fagocitosi • Rilascio di Mediatori dell‘Infiammazione • Produzione di Matrice Extracellulare

6. Come le glomerulopatie interferiscono con la funzione renale? • Danno Glomerulare  perdita di proteine e globuli rossi nelle urine • Il rene non può più eliminare i prodotti finali di scarto del metabolismo intermedio • La proteinuria provoca ipoalbuminemia • Le proteine nel sangue funzionano come una spugna che riassorbe i fluidi tissutali in eccesso che poi il rene elimina • I fluidi si accumulano nei tessuti periferici (viso, mani, piedi, bacino  edema)

7. GLOMERULOPATIE • Le glomerulopatie vengono classificate come primarie quando la patologia è limitata al rene e le conseguenze sistemiche che ne possono derivare sono una conseguenza della disfunzione glomerulare • Si definiscono invece secondarie quando fanno parte di una malattia multisistemica (ad es. lupus eritematoso sistemico) • Acute sono le patologie glomerulari che si instaurano in settimane o pochi mesi, croniche quelle che impiegano mesi o anni

8. DANNI IMMUNOLOGICI • Immunoglobuline (GN da ImmunoComplessi) • Danno Cellulo-mediato (GN Paucimmune) • Cytokine (GSFS primitiva) • Attivazione Persistente Complemento (GN Membranoproliferativa)

9. GLOMERULOPATIE • La maggior parte delle malattie glomerulari ha una patogenesi su base immunitaria, spesso autoimmunitaria, di tipo anticorpale • Più raramente è coinvolta l’immunità di tipo cellulare • Anticorpi combinandosi con gli antigeni e complemento in circolo formano immunocomplessi circolanti che si depositano nei glomeruli • Gli anticorpi possono essere diretti contro normali antigeni glomerulari o antigeni che si sono "impiantati" nel glomerulo, e formare complessi immuni "in situ" • Antigeni: DNA (ad es. nel lupus eritematoso sistemico), Batteri (Streptococchi di gruppo A, Treponema pallidum), Virus (Epatite B o C) Parassiti: Malaria (Plasmodium malariae) Antigeni tumorali (CEA)

10. GLOMERULOPATIE Localizzazione degli immunocomplessi: • Gli Anticorpi anti-membrana basale formano un deposito lineare liscio sul lato subendoteliale della membrana basale stessa • Gli immunocomplessi (circolanti o che si formano "in situ" con gli antigeni da impianto) producono aggregati granulari glomerulari (subendoteliale, subepiteliale o mesangiali): carica, quantità, affinità per l’antigene, solubilità, dimensione, efficienza dei meccanismi di rimozione e dei fattori emodinamici locali

11. GLOMERULOPATIE Sito della reazione anticorpale e presentazione clinico-patologica della malattia • Deposizione nello spazio subendoteliale o nel mesangio: risposta di tipo nefritico (leucociti, piastrine) • Risposta infiammatoria è più vivace se il deposito è subendoteliale: ipercellularità leucocitaria seguita da proliferazione delle cellule endoteliali e mesangiali • Proliferazione extracapillare nello spazio di Bowman (formazione delle semilune) delle cellule epiteliali parietali, infiltrazione monocitaria e depositi di fibrina, più tardivamente (subacuto) per permanenza dei complessi immuni

12. GLOMERULOPATIE • Deposito nello spazio subepiteliale o sulla membrana stessa: risposta di tipo Nefrosico: proteinuria marcata, senza infiltrato tipicamente infiammatorio • Immuno-complessi separati dalle cellule infiammatorie circolanti ad opera della membrana basale; il flusso di liquido diretto dal sangue allo spazio di Bowman minimizza la retro-diffusione di mediatori verso l’endotelio (?) • Depositi subepiteliali con deposizione secondaria, attorno agli immunocomplessi, di neo membrana basale: ispessimenti a collana della membrana basale stessa

13. A. Normal glomerulus. Key components of "healthy" glomerular capillary loop B. Antiglomerular basement membrane antibody-mediated glomerulonephritis C. Immune complex–mediated glomerulonephritis D. Antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated glomerulonephritis

14. GLOMERULONEFRITI (danno infiammatorio: Inf.linfoc. Depositi IC) Focale < 50% Diffusa > 50% Acuta: giorni o settimane Subacuta o rapidamente progressiva: settimane o mesi Cronica: molti mesi o anni Membranosa Esp. da ID Sclerosi (m. non Fibrillare) Fibrosi (dep. Coll. I e III) PRIMITIVE Intrarenali con Effetti Sistemici Ed.Polm. Ipert. Uremia Proliferazione Cellule Residenti nel Glomerulo: Endo-Intercapillare (mesangiali) Extracapillare: crescents SECONDARIE Malattia multistemica NOMENCLATURA

15. NOMENCLATURA

16. GN Focale, Proliferativa (Mesangiale), Diffusa, GN Crescents Nefrite: Sedimento “Attivo”, IRC Variabile GN Membranosa, Lesioni Minime, GSFS (Membrana Basale) Nefrosi: Proteinuria Nefrite e Nefrosi GN MembranoProliferativa

17. Quali sono i sintomi delle Malattie Glomerulari? proteinuria ematuria Diminuzione del filtrato glomerulare Ipoproteinemia edema

18. Lesioni Strutturali (focali, diffusa o segmentale, globale) Proliferazione Cellulare Proliferazione Leucocitaria Ispessimento Membrana Basale Scleroialinosi Depositi Elettrondensi Lesioni Funzionali Proteinuria Ematuria Riduzione GFR (oligoanuria), “Active urine sediment”: cilindri GR e GB. Ritenzione idrosalina (nefrone distale)  espansione deL volume intravascolare Edema Ipertensione Sistemica FISIOPATOLOGIA

19. DANNO METABOLICO ED EMODINAMICO • Iperglicemia (Nefropatia Diabetica) • Ipertensione Sistemica (Nefrosclerosi Ipertensiva) • Ipertensione Glomerulare (GSFS Secondaria)

20. GLOMERULONEFRITI SINDROME NEFROSICA • Conseguenza della Albuminuria Elevata (> 3.5g/die) e della ipo-dis-protidemia che si verifica in corso di queste glomerulopatie • E' caratterizzata da Edema Generalizzato (a livelli di albumina al di sotto dei 3 gr/dl.) • Si associa anche Iperlipoproteinemia (la ridotta pressione oncotica sembra stimolare la sintesi di lipoproteine) • Diatesi Trombotica: perdita urinaria di Antitrombina III e di altre proteine pro-fibrinolitiche, aumento di Fattori pro-coagulanti (Fibrinogeno, Fattore VIII) • Perdita di Transferrina (anemia ipocromica), IgG e Fattori del Complemento (suscettibilità alle infezioni)

21. GLOMERULONEFRITI SINDROME NEFROSICA • Proteinuria: aumentata permeabilità del glomerulo che è prodotta da una grande varietà di processi morbosi: • - Immunologici • - Tossici • - Metabolici • - Malattie Vascolari (Emodinamiche) • - Tumori • - Forme Idiopatiche

22. ETIOLOGIA Sindromi Nefrosiche Primitive • Postinfettive • Malattie del Collageno (SLE, Artrite Reumatoide, Poliarterite Nodosa) • Porpora di Henoch-Schönlein • Nefriti Ereditarie • Sickle Cell Disease • Diabete Mellito • Amiloidosi • Neoplastiche (Leucemia, Linfoma, Tumore di Wilms, Feocromocitoma) • Tossiche (Punture di Api, Veleni Vegetali, Veleni di Serpenti) • Farmaci (Probenecid, Fenoprofen, Captopril, Litio, Warfarin, Penicillamina, Mercurio, Sali d’Oro, Trimetadione, Parametadione) • Abuso di Eroina Sindromi Nefrosiche Secondarie • Streptococco beta-emolitico Gruppo A • Sifilide • Malaria • Tuberculosi • Infezioni Virali (Varicella, Epatite B, HIV tipo 1, Mononucleosi Infettiva)

23. GLOMERULONEFRITI Glomerulonefrite a Lesioni Minime • Glomerulo normale M.O.; Fusione dei Pedicelli M.E. • Reazione immune cellulare, comparsa di una citochina che distrugge la barriera polianionica e produce proteinuria selettiva (albuminuria) • E’ la più comune sindrome nefrosica del bambino (65%). • Si presenta con maggior frequenza nei maschi da 6 ad 8 anni, a volte dopo una infezione delle vie aeree superiori, allergie o immunizzazione • Risposta drammaticamente positiva (90% nel bambino, 50% nell’adulto) ai cortisonici

24. GLOMERULONEFRITI Glomerulosclerosi Focale. L’Etiologia è in larga parte ignota • Processo Primario: lesione dei podociti con proliferazione mesangiale, endoteliale ed epiteliale. • Sclerosi e Collasso dei capillari glomerulari, fase finale di questa nefropatia

25. GLOMERULONEFRITI Glomerulosclerosi Focale • Meccanismo di malattia: danno indotto (?) da agenti virali, tossici, emodinamici (iperfiltrazione e aumento della pressione glomerulare) • La Glomerulosclerosi colpisce inizialmente i glomeruli più profondi (iuxta-midollari) e quindi si estende anche a quelli superficiali

26. PRIMITIVE FSGS con Ialinosi Progressione di Minimal-Change Disease Progressione di Nefropatia da IgM Progressione di GN Mesangiale proliferativa Superimposizione ad altre GN (Membranosa, GN ad IgA) SECONDARIE Farmaci (Droghe d’abuso, Analgesici) Virus (Hepatitis B, HIV, Parvovirus) Fattori Emodinamici (Riduzione Massa Renale: Rene Unico, Rigetto Renale, Displasia Renale, Agenesia Renale, Rene Oligomeganefronico, Ipoplasia Segmentale, Reflusso Vescicoureterale) Fattori Emodinamici senza riduzione di massa renale (Obesità Massiva, Sickle cell nephropathy, Malattie Cardiache Congenite Cianogene Neoplastiche (Linfomi, Altre Neoplasie) Cicatrici Post-Infettive Altre (Nefrosclerosi Ipertensiva, Sindrome di Alport, Sarcoidosi, Nefrite da Radiazione) GLOMERULOSCLEROSI FOCALE: ETIOLOGIA

27. GLOMERULONEFRITI Glomerulonefrite membranosa. • Ispessimento diffuso della membrana basale senza proliferazione cellulare. • Depositi sottoepiteliali di immunocomplessi. • Forma più frequente dell’adulto. Idiopatica nella maggior parte dei casi (85%). • Secondaria a: farmaci(captopril, penicillamina, oro, mercurio, trimetadione), infezioni (malaria, lebbra, schistosomiasi, sifilide, epatite B, filariasi), tumori maligni (carcinoma del polmone, del colon, linfomi, melanomi), LES, Sarcoidosi, Diabete, Tiroidite. • Il 40-50% dei casi evolve verso l’insufficienza renale terminale.

29. NEFROPATIA DIABETICA: I FATTI • Causaprincipaledi IRC neiPaesiOccidentali • Circa il 30% deiDiabetici (I° e II°) vannoincontro a proteinuria stabile dopo 25 annidimalattia • La NefropatiaDiabetica “Tipica” non richiedebiopsiarenalediagnostica • Il controllostrettodellaglicemia e dellaPressioneArteriosa (con ACE inibitori e/o BloccantiRecettore AII) è assolutamentenecessario

30. Nephrotic Syndrome. Scanning electron micrograph showing podocyte foot process fusion (rat experimental model using PAN)

31. DIETA • Introito Proteico Adeguato • Restrizione sodica • Attività Fisica • La Mobilizzazione previene le complicanze tromboemboliche • La correzione dell’Iperlipemia è indicata se la Sindrome Nefrosica si prolunga nel tempo e colpisce l’adulto

33. GLOMERULONEFRITI SINDROME NEFRITICA La lesione glomerulare produce: • Ematuria (micro o macroscopica) • Proteinuria di grado lieve o moderato • Presenza di cilindri ematici nelle urine. • Riduzione del filtrato glomerulare: Iperazotemia e Ritenzione Idrosalina • Edemi (ascite e pleurite) • Ipertensione

34. GLOMERULONEFRITI GLOMERULONEFRITE ACUTA POST-STREPTOCOCCICA • Streptococchi beta emolitici di gruppo A (alcuni ceppi nefritogeni diversi da quelli responsabili del reumatismo articolare) • Segue un’infezione (faringea, cutanea); periodo di latenza di 6-10 giorni nell'infezione orale e circa 2 settimane nell'infezione cutanea • Una Proteasi Cationica associata alla GNAPS è stata identificata di recente (glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase): funziona come recettore del plasminogeno: lega la plasmina e attiva il sistema complementare per la via alternativa • L'immunità contro l'antigene M è protettiva: episodi ripetuti sono quindi rari. • E’ determinata da antigeni da impianto ed autoanticorpi • La terapia antibiotica iniziale non impedisce la genesi della malattia

35. ISTOLOGIA • Proliferazione Diffusa Endocapillare. Nella Postinfettiva, il glomeruluo é ipercellulare con marcata infiltrazione infiammatoria (polimorfonucleari, monociti).

36. Immunofluorescenza: depositi fini granulari (Immunoglobulin G a “cielo stellato”) M.E.: Despositi Densi Subepiteliali e a volte Crescents ISTOLOGIA

37. ANAMNESI • Esordio e durata della Malattia • Identificazione Agente Etiologico (infezione streptococcica gola o cute): Episodi Febbrili Recenti, “Mal di Gola”, Dolori Articolari, Epatiti, Viaggi, Sostituzione Valvole Cardiache, Droghe d’Abuso; Febbre Reumatica coesiste raramente con la PSGN Acuta. • Diagnosi della Malattia Sistemica (artralgia) • Studio delle conseguenze della Malattia (Sintomi Uremici): perdita di appetito, malessere generalizzato, astenia, irrequietezza motoria, nausea, facili sanguinamenti, epistassi, edemi al volto e agli arti inferiori, dispnea • Identificazione e classificazione dei sintomi: edema, oliguria e pollachiuria, ipertensione sistemica, sintomi uremici, dolori costovertebrali, ematuria macroscopica (più frequente segno di malattia): urine scure, color caffè o coca cola

38. ESAME OBIETTIVO • Sovraccarico di volume • Edema periorbitale e alle caviglie • Edema, Ipertensione da sovraccarico di liquidi (nel 75% dei pazienti) • Crepitii Polmonari (Edema Polmonare) • Pressione Venosa Giugulare Elevata • Ascite e Versamenti Pleurici (a volte) • Rash (Vasculiti, Porpora di Henoch-Schönlein) • Pallore • Sensazione di Peso, Dolore o Tensione alla Loggia Renale

39. INDAGINI STRUMENTALI ECOTOMOGRAFIA ADDOMINALE • Studio Grandezza Reni • Ecogenicità della corteccia renale • Esclusione di forme ostruttive INDAGINI INVASIVE • Di solito la biopsia renale non è necessaria; tuttavia, in molti casi, serve a stabilire con maggiore accuratezza prognosi e terapia

40. GLOMERULONEFRITI DECORSO GLOMERULONEFRITI • Forma acuta: guarigione (>90% delle forme, soprattutto epidemiche del bambino, 70-50% adulto) • Forma acuta: forma rapidamente progressiva, proliferazione extracapillare, insufficienza renale in settimane o mesi • Forma acuta: Glomerulonefrite cronica, insufficienza renale in anni (6 – 20)

41. GLOMERULONEFRITI ALTRE GLOMERULONEFRITI • Glomerulonefrite del LES: immunocomplessi circolanti ed antigeni da impianto • Il rene è coinvolto nel 60-70% dei casi di lupus. Nel lupus si possono verificare anche sindromi nefrosiche • Nefropatia ad IgA (malattia di Berger): aumentati livelli circolanti di IgA ed immunocomplessi con IgA. I depositi sono mesangiali. Si attiva la via alternativa del complemento • E’ la glomerulonefrite più comune, più frequente nel bambino e nel giovane adulto (soprattutto nel maschio). Segue un’infezione respiratoria o altre infezioni, a volte Sindrome Nefrosica

43. Nefropatia IgA Goodpasture

44. GLOMERULONEFRITICRONICHE Dipartimento di Medicina Clinica e Scienze Immunologiche S.S. Nefropatie Mediche Sperimentali. Responsabile: Prof. Aurelio Vittoria

45. DEFINIZIONE • Diagnosi di danno renale da anomalie urinarie (proteinuria, ematuria) o da anomalie strutturali rilevate all’ecotomogradia • GFR inferiore a 60 mL/min per 3 o più mesi

46. CLASSIFICAZIONE • Stadio 1: danno renale con normale GFR (>90 mL/min); impostazione diagnosi e terapia, trattamento di malattie associate, rallentamento della progressione in IRC e riduzione rischio cardiovascolare • Stadio 2: danno renale, con ridotto GFR (60-90 mL/min); stimare la velocità di progressione della malattia renale • Stadio 3: moderata diminuzione GFR (30-59 mL/min); stabilire il follow-up e il trattamento delle complicazioni • Stadio 4: diminuzione severa del GFR (15-29 mL/min); preparare la terapia sostitutiva • Stadio 5: IRC; inizio trattamento dialitico

47. CLASSIFICAZIONE VASCULITI

48. CLASSIFICAZIONE VASCULITI

49. FISIOPATOLOGIA I • Riduzione massa nefronica: ipertrofia e iperfiltrazione dei nefroni residui e ipertensione intraglomerulare • Adattamenti alla progressiva riduzione dei nefroni per aumentare il GFR dei nefroni residui • Questi cambiamenti, tuttavia, rappresentano fattori di aggravamento perché portano a glomerulosclerosi con ulteriore riduzione massa nefronica funzionante

50. FISIOPATOLOGIAII • Stadio 1-3: diminuzione notevole del GFR che può portare solo ad un modesto aumento della creatinina. Azotemia si manifesta quando il GFR diminuisce a < di 60-70 mL/min • Oltre alla riduzione del GFR si ha una minore produzione di eritropoietina, quindi anemia • Diminuisce la produzione di vitamina D (ipocalcemia, iperparatiroidismo secondario, iperfosfatemia e osteodistrofia renale) • Ridotta escrezione di acidi, potassio, sale e acqua (acidosi, iperkalemia, ipertensione, edema) • Disfunzione Piastrinica (diatesi emorragica)