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Sole, Cheratosi e tumori

Sole, Cheratosi e tumori. Pietro Santoianni Università di Napoli Federico II Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale. UV. Az. diretta DNA aminoacidi altre molecole.

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Sole, Cheratosi e tumori

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Presentation Transcript

  1. Sole, Cheratosi e tumori Pietro Santoianni Università di Napoli Federico II Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale

  2. UV Az. diretta DNA aminoacidi altre molecole Az. indiretta produzione di ROS DNA enzimi lipidi G.Monfrecola

  3. UV / effetti Radiazione UV assorbita da basi del DNA NADH-NADPH, riboflavine citocromi triptofano e altri aminoacidi proteine enzimatiche acido urocanicoUCA * Hanson KM. ProcNatl.AcadSci USA 1998 * Sander CS. J InvestDermatol 2002

  4. UV / effetti Radiazione UV • agenti comuni dell’azione UV • Specie Reattive Ossigeno (ROS) • (ossigeno singoletto, perossido di H, anione superossido) • riducono e danneggiano i sistemi antiossidanti • ossidazione di lipidi e proteine • alterazioni geniche *Wlaschek et al. J Photochem Photobiol B 2001 **Sander CS. J Invest Dermatol 2002

  5. UV / effetti • UVA • 320-400 nm • danno indiretto del DNA mutazioni *immunodepressione ** • * Wang SQ et al. J Am Acad Dermatol 2001 • ** Vermeer BJ et al.Eur J Dermatol 1996

  6. UV / effetti alterazioni da UVA maggiori di quelle da UVB nelle prolungate esposizioni Hersey P et al. Lancet 1983

  7. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Mar 23 [Epub ahead of print] Agar NS, et al. :The basal layer in human squamous tumors harbors more UVA than UVB fingerprint mutations: A role for UVA in human skin carcinogenesis. UVA fingerprint mutations were detectable in human skin squamous cell carcinomas and solar keratosis, mostly in the basalgerminative layer, which contrasted with a predominantly suprabasal localization of UVB fingerprint mutations We hypothesized that a substantial portion of the mutagenic alterations produced in the basal layer of human skin by sunlight are induced by wavelengths in the UVA range

  8. UV / effetti • Gli effetti della irradiazione UV • si esplicano a livello: • Proliferazione cellulare • Attività funzionali degli epidermociti • Immunomodulazione

  9. sistemi di controllo Funzioni di controllo e protezione - geni oncosoppressori - e altri sistemi

  10. sistemi di controllo riparativo • gene p53 • codifica • per una proteina responsabile della • riparazione del danno del DNA • CDKN2 • oncosoppressore

  11. sistemi di controllo riparativo CD95 (Fas) proteina di membrana - controllo del danno indotto dalla luce solare*  Filipowicz E et al.Cancer. 2002

  12. sistemi di controllo riparativo UV CD 95(Fas) - innescaapoptosi (importante meccanismo di difesa verso la carcinogenesi UV indotta) *Bachmann F. J Invest Dermatol 2001

  13. UV modifica espressione Ligando CD05, TRIAL e recettori TRIAL sistemi di controllo riparativo molecole che preservano l'integrità cellulare e ne prevengono la trasformazione *Bachmann F. J Invest Dermatol 2001

  14. (mismatch repair protein) sistemi di controllo riparativo UV solare danno DNA attiva il sistema riparativo MSH2 *Liang SB et al. Virchows Arch 2001

  15. sistemi di controllo riparativo geni ed altre molecole coinvolti nel processo riparativo sono anche potenziali bersaglio della radiazione UV

  16. sistemi di controllo mutazioni di p53 eventi precoci nelle alterazioni della proliferazione degli epidermociti e carcinogenesi UV indotta Nelson MA et al. Cancer Lett 1994

  17. sistemi di controllo mutazioni del gene p53 cute danneggiata dal sole 38,5% cute normale 14% elevata incidenza - cheratosi attinica 54% - carcinoma squamocellulare 69% Einspahr Jg et al. Neoplasia 1999

  18. sistemi di controllo riparativo CD95 (Fas) - frequen. assente nella cheratosi attinica- espresso focalmente nel carcinoma invasivo* * Filipowicz E et al.Cancer 2002

  19. sistemi di controllo CD 95(Fas) irradiazione intensa e prolungata alterazione down-regulation della apoptosi* *Bachmann F. J Invest Dermatol 2001

  20. UV La maggior parte delle lesioni UV-indotte sono riparate per i sistemi di controllo messi in atto precocemente ma per la irradiazione ripetuta possono risultare mutazioni ed altre alterazioni

  21. sistemi di controllo riparativo Nelle cheratosi attiniche l’espressione di queste molecole è bassa o assente precocemente La down-regulation di queste molecole aumenta il rischio che cellule aberranti non siano efficientemente eliminate

  22. molte cellule in cui si è verificato il danno continuano a crescere e a dividersi con cheratinizzazione disordinata UV che corrisponde alla comparsa clinica

  23. Immunomodulazione Uv indotta • Gli effetti della irradiazione UV si esplicano a livello: • Controllo della proliferazione cellulare • Immunomodulazione • Attività funzionali degli epidermociti

  24. Immunomodulazione UV indotta UV cromofori cutanei fotorecettori (DNA, UCA etc) cascata alterazioni immunologiche • immunomodulazione • depressione risposta immunitaria(locale e sistemica)

  25. Immunomodulazione UV indotta acido urocanico =importante componente del corneo irrad. solare +UCA isomer. a cis - UCA • la cute fotoesposta • forma acido cis-UCA Schauer E et al. J Clin Invest 1994

  26. Fotoimmunomodulazione UV • cis-UCA • innesca attività di • immunomodulazione ** • coinvolto nella inibizione • della immunità tumorale *de Fine Olivarius et al. Br J Dermat 1998 **Noonan FP. Immunol Today 1992

  27. Fotoimmunomodulazione Cis-UCA • riduce funzionalità delle Langerhans • prod. PGE 2 • inibizione ipersensibilità ritardata Duthic et al. Br J Dermatol 1999

  28. Fotoimmunomodulazione la formazione di cis-UCA è più alta nei soggetti a cute chiara fototipo I e II : elevata isomerizzazione * de Fine Olivarius F et al. J Photochem Photobiol B 1999

  29. Fotoimmunomodulazione UV - soggetti a pelle chiara e bambini producono più cis-UCA - a più alto rischio di immundepressione UV indotta ?* * Norval M. J Photochem Photobiol B 2001 * de Fine Olivarius F et al. J Photochem Photobiol B 1999

  30. Fotoimmunomodulazione il livello di cis-UCA è un marker di recenti esposizioni solari ritorna ai valori normali in 2-3 sett.* * Jansen C et al. Acta Derm Venereol. 1991

  31. Fotoimmunomodulazione metaboliti acido arachidonico UV C O X 2 prostaglandine infiammazione (dati sperim. e in vivo)

  32. inibizione dell'apoptosi-inibizione della immunosorveglianza- Fotoimmunomodulazione metaboliti acido arachidonico - conversione di pro carcinogeno in carcinogeno ed altri effetti mutageni Marnett LJ. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002

  33. Gli effetti della radiazione UV • si esplicano a livello: • Controllo della proliferazione cellulare • Immunomodulazione • Attività funzionali degli epidermociti

  34. Radiazione UV assorbita da basi del DNA NADH-NADPH, riboflavine citocromi triptofano e altri aminoacidi proteine enzimatiche UCA * Sander CS et al. J Invest. Dermatol 2002 * Hanson KM, Simon JD. Proc. Natl.Acad.Sci.USA 1998

  35. Capacità fotoprotettiva La cute possiede numerosi sistemi di fotoprotezione antiossidanti endogeni scavengers radicali liberi

  36. capacità fotoprotettiva • SOD • GSH perossidasi • catalasi • GSH - S-transferasi • citocromo P450 • glutatione • Ceruloplasmina,etc interagenti tra loro attivati dall’irradiazione UV

  37. capacità fotoprotettiva Es. controllo delle mutazioni da UVA (provocate dal perossido di idrogeno) Catalasi Miyachi Y et al. J Invest Dermatol 1987

  38. capacità fotoprotettiva “Heat shock proteins (HSP)” emossigenasi, HSP 72 (espressione aumentata preval.da UVB) protezione cellulare dal danno UV-indotto * prevenzione di cancerogenesi e photoaging * * Marrot L et al. Photochem Photobiol 1999

  39. UV non solo danneggia il DNA dei cheratinociti ma diminuisce anchela risposta immunitariae la capacità di riparazione del danno* * Wang SQ et al. J Am Acad Dermatol 1994

  40. capacità fotoprotettiva Questi sistemi di protezione sono attivati dalla radiazione UV ma per la maggior parte divengono insufficienti dopo intensa e prolungata irradiazione UV

  41. Danno irradiativo solare La esposizione solareè sufficiente a provocare danno cutaneo in una significativa percentuale di soggetti circa l’80% dell’esposizione totale UV viene accumulata fino ai 20 anniParisi A.V. et al., Phoder Photoimm Photomed 2000

  42. irradiazione intermittente intensa continuativa BCC CMM SCC

  43. Trasformazione in Epitelioma carcinoma cheratosi attiniche • periodo di latenza è di 10-20 anni • probabilmente non più del 5% • delle C A si trasforma • Parisi AV et al. Photoderm Photoimmunol Photomed 2001

  44. Trasformazione in Epitelioma nella progressione dello stato displasticodi cheratosi attiniche verso carcinoma* è evento precocel’espressione di MMP-1 mRNA (metalloproteinasi) * Tsukifuji et al. Br J Cancer 1999

  45. Trasformazione in Epitelioma la progressione della cheratosi a carcinoma correla con la delezione della regione 9p21che codifica perp16 (INK4a) tumor soppressor Mortier L et al. Cancer Lett 2002

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