PATOGENESI delle CHERATOSI ATTINICHE

1. PATOGENESI delle CHERATOSI ATTINICHE Pietro Santoianni Università di Napoli Federico II Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale

2. Le cheratosi attiniche risultano da una complessa sequenza di eventi che inizia con la esposizione alla luce ultravioletta solare

3. la prevalenza è correlata all'età e a segni di esposizione solare continuativa( elastosi e lentigo )

4. Cheratosi attiniche fattori di interazione tra radiazione solare e cute

6. UV – diminuzione dellacapacità di riparazionedelle alterazioni dannose - danno del DNAdei cheratinociti -diminuzione della immunità locale

7. UV az. indiretta produzione di ROS e altri radicali liberi az. diretta

8. UV assorbita da fotorecettori endogeni cromofori NADH-NADPH, riboflavine, citocromi triptofano e altri aminoacidi proteine enzimatiche basi del DNA UCA, etc

9. UV • Specie Reattive Ossigeno (ROS) • (ossigeno singoletto, perossido di H, anione superossido) • riducono e danneggiano i sistemi antiossidanti • ossidazione di lipidi e proteine • alterazioni geniche

10. La maggior parte delle lesioni del DNA UV-indotte sono riparate ma possono risultare mutazioni

11. Molte cellule in cui si è verificato il danno continuano a crescere e a dividersi e mostrano cheratinizzazione disordinata che corrisponde alla comparsa clinica di un'area a superficie rugosa

12. UVA 320-400 nm danno indiretto del DNA(mutazioni)° • immunodepressione(in condizioni sperimentali)* *Vermeer BJ et al Eur J Dermatol 1996 ° Wang SQ et el J Am Acad Dermatol 2001

13. UVA+porfirine riboflavina NADPH Reazione fotodinamica ossigeno-dipendente ROS Maccarone et al. Photochem Photobiol 1997

16. alterazioni da UVA maggiori di quelle da UVB nelle prolungate esposizioni

17. UV cascata alterazioni immunologiche • immunosorveglianza • verso cancerogenesi • UV indotta

18. Acido urocanico + irrad. solare • fotoisomerizzazione • la cute fotoesposta forma acido cis-UCA • immundepressione • UV indotta

19. Metaboliti acido arachidonicocostituiti in seguito ad infiammazione UV indotta- inibizione della immunosorveglianza- inibizione dell'apoptosi-conversione di pro carcinogeno in carcinogenoed altrieffetti mutageni Marnett LJ. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002

20. multistep carcinogenesi TUMORI CUTANEI iniziazione (reversibile) promozione(reversibile) progressione (irreversibile)

21. Aspetti patogenetici: sistemi di controllo riparativo

22. sistemi di controllo riparativo Le funzioni di protezione verso le radiazioni sono assunte da geni oncosoppressori e altri sistemi cellulari interagenti tra loro coinvolgenti strutture molecolari del citoplasma e di membrana

23. sistemi di controllo riparativo I geni coinvolti nel processo riparativo sono anche potenziali bersaglio della radiazione UV UV ha effetti pertanto sulla funzione di geni oncosoppressori

24. sistemi di controllo riparativo gene p53 = espressione stimolata dal danno DNA codifica per una proteina responsabile tra l’altro della riparazione del danno del DNA indotto dalla radiazione UV

25. sistemi di controllo riparativo mutazioni di p53 costituiscono eventi precoci nella nella proliferazione delle cellule epidermiche e carcinogenesi UV indotta della cute umana

26. sistemi di controllo riparativo elevata incidenza di mutazioni del gene p53 nella cheratosi attinica 54% e carcinoma squamocellulare 69% cute danneggiata dal sole 38,5%, cute n. 14% Einspahr Jg et al. Neoplasia 1999

27. sistemi di controllo riparativo Tra i sistemi di protezione sarebbe coinvolto un altro oncosoppressore: il CDKN2

28. Nei cheratinociti cronicamente esposti alla luce solare è incrementata*la espressione della proteina di membranaCD95 (Fas) controllo del dannoindotto dalla luce solare* Filipowicz E et al.Cancer. 2002

29. sistemi di controllo riparativo . La attivazione UV-indotta di CD 95(Fas) innesca apoptosi (importante meccanismo di difesa verso la carcinogenesi UV indotta) • la irradiazione ulteriore • provoca* • alterazione di CD 95 • down-regulation della apoptosi *Bachmann F. J Invest Dermatol 2001

30. espresso focalmente nel carcinoma invasivo* CD95 (Fas) risulta: frequen. assente nella cheratosi attinica *Filipowicz E et al.Cancer. 2002

31. sistemi di controllo riparativo UV modifica espressione di alcune molecole ( ligando CD05, TRIAL e recettori TRIAL ) che preservano l'integrità cellulare e ne prevengono la trasformazione con diminuzione della loro funzione * *Bachmann F. J Invest Dermatol 2001

32. sistemi di controllo riparativo l’espressione di queste molecole è bassa o assente precocemente nelle cheratosi attiniche Ladown-regulation di queste molecole aumenta il rischio che cellule aberranti non siano efficientemente eliminate

33. capacità fotoprotettiva La cute possiede inoltre numerosi altri efficienti sistemi di fotoprotezione interagenti tra loro - coinvolgenti diverse strutture molecolari

34. capacità fotoprotettiva sistemi di protezione endogeni attivati dall’irradiazione UV

35. capacità fotoprotettiva La radiazione solare (UV) attiva • citocromo P450,glutatione • SOD, • GSH perossidasi • catalasi • GSH - S-transferasi • Ceruloplasmina,etc antiossidanti endogeni scavengers radicali liberi

36. capacità fotoprotettiva UV aumentata espressione di “Heat shock proteins (HSP)” emossigenasi ,HSP 72 protezione cellulare dal danno UV-indotto * prevenzione di cancerogenesi e photoaging* * Marrot L et al. Photochem Photobiol 1999

37. capacità fotoprotettiva Questi sistemi di protezione sono attivati dalla radiazione UV ma per la maggior parte divengono insufficienti dopo intensa e prolungata irradiazione UV

38. Cheratosi s.:Trasformazione in Epitelioma La esposizione solarecui è sottoposta nella vita normale la popolazione è sufficiente a provocare comparsa di danno cutaneo in una significativa percentuale di soggetti

39. Cheratosi s.:Trasformazione in Epitelioma irradiazione solare : effetti cumulativi circa l’80% dell’esposizione totale UV viene accumulata fino ai 20 anni Parisi A.V. et al., Phoder Photoimm Photomed 2000

40. Trasformazione in Epitelioma irradiazione intermittente intensa continuativa frequenza sviluppo BCC CMM SCC

41. Trasformazione in Epitelioma la progressione della cheratosi a carcinoma correla con la delezione della regione 9p21che codifica per p16 (INK4a) tumor soppressor Mortier L et al. Cancer Lett 2002

42. Trasformazione in Epitelioma L’espressione di MMP-1 mRNA (metalloproteinasi) è un evento precoce della progressione dello stato displasticodi cheratosi attiniche verso carcinoma* *Tsukifuji et al. Br J Cancer 1999

43. Trasformazione in Epitelioma (espressione di MSH2 (mismatch repair protein)è stata trovata anche per cancro cutaneo )* Il danno del DNA indotto da UV solare attiva il sistema riparativo MSH2 che poi diminuisce nella progressione dalesione precancerosa a carcinoma *Liang SB et al Virchows Arch 2001 Nov

44. fattori costituzionali Prevalenza delle cheratosi attiniche maggiore in soggettia capelli rossi - con lentigginie carnagione chiara Importanza di fattori costituzionali Memon AA. Br J Dermatol 2000

45. fattori costituzionali Le caratteristiche fenotipiche (colore, fototipo, etc) sono indice di rischio di possibile fotodanno

46. fattori costituzionali Tipo di carnagione La reattività cutanea alle radiazioni UV presenta accordo con tipo e livello di melanine * sensibilità ad UV = feomelanine * Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell Research

47. fattori costituzionali Il rapporto tra tipi di melanine è indice di fotosensibilità e costituirebbe base molecolare del fototipo Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell Research Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998

48. Cheratosi attiniche Patologie che condizionano lo sviluppo

49. Tendenza a un maggiore sviluppo si ha in deficit immunitari trapiantati albini xeroderma pigmentoso epidermodisplasia verruciforme Cheratosi attiniche