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Cancers : cellules épithéliales (endoderme, ectoderme) : carcinomes

Immunité des Tumeurs. Cancers : cellules épithéliales (endoderme, ectoderme) : carcinomes Cancers : tissus mésenchymateux (fibroblastes, cellules musculaires, adipeuses) : sarcomes Cancers : cellules hématopoiétiques : leucémies, lymphomes. Immunité des tumeurs.

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Cancers : cellules épithéliales (endoderme, ectoderme) : carcinomes

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Presentation Transcript

  1. Immunité des Tumeurs • Cancers : cellules épithéliales (endoderme, ectoderme) : • carcinomes • Cancers : tissus mésenchymateux (fibroblastes, cellules • musculaires, adipeuses) : sarcomes • Cancers : cellules hématopoiétiques : leucémies, lymphomes

  2. Immunité des tumeurs • Découverte de l’immunité anti-tumorale : XIX siècle : régression de tumeurs lors d’épisodes infectieux • Injection d’extraits bactériens à des souris présentant une tumeur : nécrose hémorragique : découverte du TNF-a • Cancers plus fréquents chez les immunodéprimés • Infiltration de la tumeur par des LT et NK : pronostic plus favorable • Reconnaissance des tumeurs par le système immunitaire : T. Boon 1992 (Bruxelles) • Biopsie de tumeur cultivée en présence de lymphocytes du malade : prolifération des lymphocytes • Clonage des lymphocytes, sélection de sous-populations tumorales et identification des gènes par comparaison de différentes sous-populations

  3. Ag tumoraux spécifiques Ag produits d’un gène normalement présent dans le génome mais qui ne s’exprime pas dans les cellules normales adultes :MAGE-1, 2, 3, 12, BAGE, GAGE, NY-ES0, PRAME alphafoetoprotéine (ag oncofoetal) Ag produits de gènes dont l’expression est normale mais qui subissent des modifications post translationnelles :MUC1 (Ca 15.3) Ag produits de gènes dont l’expression est anormale :Her-2/neu(surexpression du gène) Ag provenant de mutations Cdk-4, b-caténine, caspase 8, ras, p53, bcr/abl 5. Ag viraux: virus du Papillome(cancer du col utérin : HPV 16 et18), Hépatite B,C (hépatocarcinomes) EBV(cofacteur du lymphome de Burkitt) ou bactériens :Helicobacter pilori(cancer gastrique)

  4. Ag associés aux tumeurs • Ag de différenciation exprimés par des cellules cancéreuses et certaines cellules normales : leur surexpression les rend immunogéniques • Ag mélanocytaires : • MART-1/Melan-A, gp100,Tyrosinase,TRP-1, TRP-2 (tyrosinase-related protein 1 ou 2) • Ag prostatique : PSMA • Ag carcino-embryonnaire: ACE • Ag rénal :RU2, alt-M-CSF

  5. Mécanismes de résistance ou d’induction de la tolérance • Faible immunogénicité de la tumeur : • Pas de présentation des peptides (nouveaux ag) • Diminution ou disparition des molécules du CMHI (altération expression • b2-microglobuline, LMP-2, 7, TAP-1 et TAP-2) : NK? • Pas de molécules d’adhésion et de costimulation sur la tumeur : tolérance des LT • Production de facteurs immunosuppresseurs par la tumeur : • Synthèse de TGF-b, IL-10 • Inhibition de la réaction inflammatoire par induction de STAT-3 • Défaut d’accés de la tumeur aux CpAg et aux cellules effectrices (LT) : • Synthèse de collagène : barrière physique • Présence de LT régulateurs

  6. LT RÉGULATEUR : mécanismes d’inhibition CTLA-4 B7-H4 (régulateur -) B7 IL-10, TGF-b CpAg Perforine granzymes Induction IDO par la CD :  tryptophane LT LT LT ANERGIE LT ARRÊT CYCLE CELLULAIRE APOPTOSE LT et CD DYSFONCTIONNEMENT CMH, B7, IL-12 ANERGIE APOPTOSE IDO : indoleamine 2,3-dioxygénase :métabolise le tryptophane

  7. Mécanismes de résistance ou d’induction de la tolérance • Adaptation de la tumeur • Perte de l’expression d’ag (modulation par les Ac) • Sélection de variants • Sélection de cellules résistantes à la lyse (surexpression de Bcl-2, perte de Fas) • Mutations p53 • Inadéquation des capacités du système immunitaire par rapport à la prolifération tumorale

  8. Vaccins Ac bispécifique anti-tumeur/anti-CD16 NK Ac anti-ag de tumeur (Herceptin, Rituximab) Immunotoxines, radioisotopes NK Ac bispécifique anti-tumeur/anti-CD3 Cytokines Immunocytokines IL-2 Cellule tumorale LT Cellule dendritique • Lysat de tumeur,cellules nécrotiques • Protéine ou peptide tumoral • ADNc codant pour un • ag tumoral (vecteur ou ADN nu) • ARN CTL Cellule tumorale transfectée par ADNc codant pour des molécules de costimulation ou des cytokines

  9. Tumeur humaine Nouvelles Thérapies Immunothérapie Thérapie traditionnelle Ciblage des LT régulateurs : -déplétion : Denileukin difitox (Ontak), anti-CD25, cyclophosphamide -blocage du traffic des LT rég vers la tumeur (anti-CCL22) -blocage de la différenciation et des voies de signalisation (FoxP3) Ciblage des molécules suppressives : -blocage des molécules suppressives (B7-H1, B7-H4, IDO) sur les CpAg -blocage des molécules suppressives (CTLA-4 sur les LT) -blocage des molécules suppressives solubles (TGF-b, IL-10, VEGF, COX2) -Vaccination -CD -Cytokines…… Chirurgie Radiothérapie Chimiothérapie Thérapie anti-angiogènique Thérapie combinée

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