PATOFYZIOLÓGIA ENDOKRINNÉHO SYSTÉMU ZÁKLADNÉ PORUCHY FUNKCIE

1. PATOFYZIOLÓGIA ENDOKRINNÉHO SYSTÉMUZÁKLADNÉ PORUCHY FUNKCIE Prof. J. Hanáček Technická spolupráca: L. Šurinová

2. ÚVOD Endokrinný systém a nervový systém  komunikačná sieť organizmu človeka Súčasti endokrinného systému • špecializované endokrinné žľazy(napr. štítna žľaza) • špecializované endokrinné bunky(roztrúsené v iných • tkanivách– napr. bunky tvoriace hormóny GIT– u) •nešpecializované bunky rôznych tkanív

3. Hlavné skupiny hormónov A. Klasické hormóny • nízkomolekulové amíny • (KCHA,TH), iné (PG, LT, dopamín, serotonín, GABA) 2. steroidné hormóny (glukokortioidy, mineralokorticoidy, androgény, ďalšie) 3. polypeptidové a bielkovinové hormóny (bradykinín, inzulín, ďalšie)

4. B. Novšie hormóny • hypotalamické hormóny (liberíny, statíny) • hormóny GIT (viac ako 26 polypeptidov) • endogénne opioidy(endorfíny) • tkanivové rastové faktory (epidermálny, nervový, platničkový...) • predsieňový natriuretický hormón(ANH) • transformačné rastové faktory(transformačný rastový faktor– TGF) • 7. hemopoetické rastové faktory(rastový faktor stimulujúcirast kolónií granulocytov a makrofágov – GM – CSF) • cytokiníny(interleukíny - IL, tumor nekrotizujúci faktor - TNF) • melatonín (epifyzálny hormón – indolamín)

5. Všeobecná charakteristika hormónov • sú secernované určitou rýchlosťou a ich uvoľňovanie má • špecifický rytmus (diurnálny, pulzačný, cyklický, závislý na • výške hladiny cirkulujúceho substrátu a koncentrácii • stimulov) 2. ich sekrécia je regulovaná systémom spätnej väzby 3. ovplyvňujú len bunky, ktoré majú špecifické receptory pre väzbu a pôsobenie určitého hormónu 4. sú vylučované obličkami, deaktivované pečeňou, resp. v iných orgánoch

6. Niektoré všeobecné vplyvy hormónov • stimulujú transport glukózy a aminokyselín cez bunkovú • membránu • stimulujú transport iónov cez bunkovú membránu • stimulujú epiteliálny transportný mechanizmus • stimulujú alebo inhibujú bunkové enzýmy • - ovplyvňujú genetickú informáciu buniek

7. Základné mechanizmy podieľajúce sa na poruchách hormonálnych funkcií • zlyhanie spätnoväzbovej regulácie tvorby a uvoľňovania • hormónu • dysfunkcia endokrinných žliaz, resp. endokrinnej činnosti • buniek • a) endokrinné bb. nie sú schopné vytvoriť alebo získaťprimerané • množstvo prekurzora daného hormónu • b) endokrinné bb. nie sú schopné premeniť prekurzor na aktívny hormón • c) endokrinné bb. syntetizujú alebo uvoľňujú neprimerané množstvo • hormónu • d) neadekvátna rýchlosť degradácie hormónu, resp. inaktivácie hormónu • protilátkami ešte skôr než dosiahne cieľovú bunku • e) ektopické zdroje tvorby hormónov

10. Uvedené mechanizmy môžu viesť k: A.  koncentrácie hormónu v krvi B.  koncentrácie hormonu v krvi 3. zlyhanie schopnosti cieľových buniek odpovedať nahormón: a) pre poruchy viazané na receptory b) pre poruchy viazané na intracelulárne štruktúry a funkcie

11. Ad 3a  počtu receptorov  porušená štruktúra a funkcia receptorov  protilátky proti receptorom Ad 3b  neprimeraná syntéza "druhého posla"  počtu intracelulárnych receptorov alebo receptory majú zmenenú afinitu ku hormónu  porucha tvorby RNA alebo absencia substrátov na syntézu nových proteínov

13. Patogenéza porúch hypotalamo-hypofyzárnej funkcie Chorobyzadného laloka hypofýzy: 1. Syndróm neprimeranej sekrécie ADH a) je charakterizovaný vysokými hladinami ADH bez prítomnosti fyziologických stimulov pre jeho tvorbu auvoľňovanie • ektopicky produkovanýADH (karcinóm pľúc, leukémia,reakcia na • operačný zákrok, zápalové zmeny v tkanivýchpľúc, celkováanestézia)

14. Dôsledky:  ADH: ADH  retencia vody celkového objemu H2O vorganizme strata solútov (Na+)  hyponatrémia hypoosmolalita plazmy  ADH  dilučná hyponatrémia  tvorby renínu  produkcie aldosteronu  rezorbcie Na+ v obličkách  Aj keď sa hyponatrémia vyvíja pomaly a dosiahne hodnoty pod 110-115 mmol/l, môžu vzniknúť ťažké aniekedy aj ireverzibilné neurologické poškodenia.  Ak poklesne sérové nátrium rýchlo zo 140 na 130 mmol/l, vzniká smäd, anorexia, dyspnoe pri záťaži a únava.

15. b) Diabtes insipidus (DI) - insuficiencia ADH vedúca k polyúrii a polydipsii Príčiny:  neurogénna (centrálna) forma je podmienená  tvorby ADH  nefrogénna forma je podmienená neadekvátnou odpoveďou tubulov obličiek na ADH  psychogénna forma - príjem veľkého množstva vody  ADH • Dôsledky: • parciálna alebo totálna neschopnosť obličiekkoncentrovať moč – • v epitelových bb. nefrónu sanevytvoria kanály pre resorbciu vody  •  osmolality plazmy smäd polydipsia (pacient žiada studené • nápoje) • -  vylučovanie moča s nízkou špecifickou hustotou (1.000-1.005) • ak nie je zabezpečený dostatočný príjem tekutín,hrozí dehydratácia

21. Choroby predného laloka hypofýzy A. hypopituitarizmus B. hyperpituitarizmus • Hypopituitarizmus - nedostatočná sekrécia jedného (parciálna • forma) alebo viac ako jedného, resp. všetkýchadenohypofyzárnych • hormónov (panhypopituitarizmus) Príčiny: tumor hypofýzy produkcie hormónov adenohypofýzy(najčastejšie) - mechanickým stlačením normálnehotkaniva hypofýzy, - porušením prítoku krvi do normálneho tkaniva( prísunu živín a O2,  prítoku hypotalamickýchhormónov),

22. deficiencia hormónov adenohypofýzy po chirurgickom zákroku • na hypofýze • terapeutické ožarovanie hypofýzy • infarkt alebo apoplexia v oblasti hypofýzy (Sheehanov sy.) • poruchy cirkulácie v oblasti portálneho obehu - pri šoku, vaskulárnych • malformáciách (aneuryzma) • - choroby hypotalamu • Dôsledky: • závisia od druhu a stupňa deficiencie hormónu a tiež od rýchlosti • vzniku deficiencie • môže sa prejaviť vo forme akútnej adrenálnej insuficiencie,čiťažkého • hypotyreoidizmu alebo len nešpecifickýmisymptómami únavy • a malátnosti

23. Deficiencia kortikotropínu (ACTH): - parciálna bazálna sekrécia kortizolu je normálna  počas záťaže (interkurentná choroba, operácia, stres) sa však neobjavínormálne zvýšeniesekrécieACTH  môžu vzniknúť prejavy insuficiencie kôrynadobličiek ( kortizolu) - kompletná ak je produkcia ACTH znížená trvale, resp. ACTH nie je produkovaný vôbec • Ak vznikne panhypopituitarizmus:  ACTH je  hladiny kortizolu v sére TSH  je  tyroidálnych hormónov v sére •  FSH a LH  môže byť prítomná insuficiencia gonád •  RH  môže byť prítomná porucha rastu (u detí) •  prolaktínu  môže byť porucha tvorby u secernovaniamlieka

24. Deficiencia ACTH - prejavy • nauzea, zvracanie, únava, slabosť, bolesti hlavy, stratahmotnosti, bolesti • brucha, porucha mentálnej činnosti • chýba hyperpigmentácia -tá je prítomná ak ide o primárnyhypokortizolizmus • ( kortizolu  ACTH) • hypoglykémia -  citlivosti na inzulín (oslabené kontrainzilárnemechanizmy), •  glukoneogenéza • - ortostatická hypotenzia (TK v ležiacej polohe môže byť normálny) • u žien - strata axilárneho a pubického ochlpenia,  libido zapríčinené •  produkcie nadobličkových androgénov • - maximálna tvorba aldosterónu je limitovaná • hyponatrémia - hlavne z dôvodu  produkcie vazopresínu(K+ je v norme) • - normochrómna, normocytárna anémia • - eozinofília

25.  Deficiencia FSH a LH: u žien vo fertilnom veku: - od pravidelných,ale anovulačných cyklov až po amenorheu - atrofia vagíny, uteru - návaly tepla,  libido u mužov (po puberte): - atrofia testes - oslabenie rastu ochlpenia, jemné vrásky natvári, gynekomastia  Deficiencia rastového hormónu: u dospelých: - strata svalovej sily, znižovanie tolerancie na fyzickú záťaž -  obsahu tuku v tele

29. B. Hyperpituitarizmus - nadprodukcia hormónov adenohypofýzy • Príčiny:- adenóm hypofýzy • - hypotalamická forma hyperpituitarizmu • Dôsledky: • sekrécia prolaktínu  hypogonadizmus, galactorhoe •  sekrécia rastového hormónu  akromegália (u dospelých) • gigantizmus (u dospievajúcich) • sekrécia ACTH  centrálna forma Cushingovho sy (Cushingova choroba)

33. ÚČINKY KORTIZOLU

39. ADIPOSO-GENITÁLNY SYNDRÓM

40. Patofyziológia štítnej žľazy  Folikulus= funkčná jednotka štítnej žľazy (ŠŽ) - vychytávanie jodidu bunkami ŠŽ  oxidácia jodiduperoxidázou  voľný jód  väzba jódu na tyrozíny v reťazcoch AMK molekuly tyreoglobulínu - príjem jódu potravou denne (optimálne) 150 - 200 g aviac - tyreoglobulín = bielkovina ŠŽ, zásobná forma hormónovv ŠŽ - endogénny TSH zabezpečuje plynulé a nepretržité uvoľňovanie hormónov ŠŽ dokrvi

41. Distribúcia, kinetika a metabolizmus hormónov ŠŽ 1. transport v plazme:  T4 - viazaný na bielkovinu rýchla T4 - voľný (0,03 % z celk. T4) výmena Asi 75 % T4 v plazme je viazané na TBG (thyroxine binding globulin) Asi 15 % T4 v plazme je viazaný na transtyretin (TTR), starší názov TBPA (Thyroxin binding prealbumin) Asi 10 % T4 v plazme je viazaný na albumín  T3 sa viaže na rovnaké bielkoviny ako T4,alejeho väzba je podstatne slabšia

42. 2. Funkčný význam voľnej frakcie: - iba voľný T4 aT3 vstupujú do buniek a vyvolávajú charakteristické reakcie 3. Distribúcia a periférne účinná forma hormónov ŠŽ: - priemerná normálna koncentrácia hormónov ŠŽ v plazme je 100 g/l - T4 vzniká len v ŠŽ, T3 vzniká v ŠŽ aj v periférnych tkanivách premenou T4 4. Hlavné cesty metabolizmu jodotyronínov: - prevažná väčšina T3 sa tvorí z T4 v pečeni a obličkách  plazmatický T3 - každá bunka periférnych tkanív si tvorí T3 z T4 podľa svojich potrieb a možností (napr. pri hladovaní sa znižuje premena T4 na T3 v bunkách)

43. 5. Periférne účinky hormónov ŠŽ: Všetky účinky hormónov ŠŽ sú následkom primárneho pôsobenia T3 na expresiu génov v bunkovom jadre • spotreba O2 a produkcia tepla je vplyvom T4 a T3 zvýšená • KVS - výrazný chrono- a inotropný efekt • c) sympatikové účinky • - hormóny ŠŽ zvyšujú počet adrenergných receptorov v bunkách • - hormóny ŠŽ potencujú účinky KCHA v tkanivách • d) respiračný systém - hormóny ŠŽ sú nutné pre udržanie normálnej reaktivity • dýchacích centier na hypoxiu a hyperkapniu(hypotyreóza hypoventilácia)  • e) krvný systém -  hormónov ŠŽ  spotreba O2 stimulácia tvorby EPO • - hypotyreóza  anémia • f) kostra a svaly - hormóny ŠŽ  metabolický obrat kostného tkaniva •  rýchlosť relaxácie svalu • (reflex Achillovej šľachy) • g) endokrinný systém - T3 hypofýza  tvorba TSH

44. 6. Účinky hormónov štitnej žľazy (TH) na bunkovej a molekulovej úrovni:  TH pôsobia na všetky tkanivá ľudského organizmu - kľúčovým účinkom TH je ich pôsobenie na expresiu génov - transport TH cez bunkovú membránu je aktívnyproces  T3 v cytoplazme sa viaže na cytoplazmatické väzbové bielkoviny  prenos kujadrovým receptorom - jadrové receptory po spojení s T3 kontrolujú transkripciu rôznych génov kódujúcich: - membránové bielkoviny (receptory) - enzýmové bielkoviny (napr. Na+-K+-ATPáza) - hormonálne bielkoviny (STH)

45.  Regulácia funkcie štítnej žľazy • Tyreotropný hormón hypofýzy (TSH) - tvorí sa v špecifických bb. hypofýzy • (tyreotrofy) stimulácia funkcie ŠŽ. • - Peptidové hormóny hypotalamu: • - TRH  stimulácia tyreotrofov hypofýzy • - somatostatin  inhibícia vyplavovania TSH z hypofýzy • - Estrogény sekrécia TSH z hypofýzy • - Glukokortikoidy sekrécia TSH z hypofýzy • - Rastový hormón sekrécia TSH z hypofýzy • - Centrálne monoaminoergné neuróny a ich produkty: • a) priamo pôsobia na receptory tyreotrofu • b) modulujú funkciu peptidových neurónovprodukujúcich TRH • - Spätnoväzobný účinok TH na sekréciu TSH z hypofýzy: • premena T4 na T3 v tyreotrofoch priamo reguluje uvolňovanie TSH

46.  Autoregulácia štítnej žľazy: - podávanie vyšších dávok jodidu  postupne  biosyntéza a sekrécia TH - nedostatok jódu  biosyntézy TH (po určitú hranicu)  Antityreoidálne látky: - látky (organické aj anorganické), ktoré môžu špecifickyblokovať jednotlivé stupne biosyntézy TH a tým funkciu ŠŽ - ak ich pôsobenie trvá dlhšie  struma - rýchlosť a intenzita strumigénneho účinku látok je nepriamo úmerná príjmu jódu - prírodné strumigény - zeleniny z rodu Brassica - kontaminanty (antropogénne strumigény) – polychlórovanébifenyly, polycyklické aromatické uhľovodíky (benzpyrén),insekticídy (DDT), pesticídy, nitráty, PVC.

47. Patogenetické mechanizmy podieľajúce sa na vzniku a vývoji chorôb štítnej žľazy Molekulárne mechanizmy poruchy funkcie folikulovej bunky Základný mechanizmus: - rôzne humorálne (endokrinné, parakrinné, autokrinné,autoimunitné) a iné faktory (bunková imunita) pôsobia naheterogénnu populáciu folikulárnych bb. cezšpeciálne receptory aktivácia vnútrobunkových efektorových mechanizmov. Patogenetické faktory: - FSH  stimulácia funkcie a proliferácie folikulárnych bb. - tkanivové rastové faktory, lymfokíny  stimulácia ŠŽ - autoprotilátky - proti peroxidáze, TGL, receptorompre väzbu TSH (Thyroid stimulating globulin – starý názov Long acting thyroidstimulator)

48. vo všeobecnosti sa uznáva pôsobenie stimulujúcich autoprotilátok na receptor pre väzbu TSH  biosyntézy a vyplavovaniahormónov • protilátkyprotiperoxidáze lýza folikulárnych bb. tyreoglobulín sa nachádza v plazme väčšiny zdravých ľudí (teda nielen tých, ktorí majú deštruované folikuly); tvorba protilátky proti nemunastáva • pravdepodobe len u predisponovaných ľudí • - T a B lymfocyty - senzibilizované endogénnymi antigénmi • - genetické faktory - sú významné - napr. združovanie hypertyreózy • sniektorými HLA antigénmi • - poruchy imunoregulácie : • geneticky podmienená porucha supresorových lymfocytov prevaha • T helperov  premena B Ly naplazmatické bb.  tvorba • autoprotilátok proti ŠŽ • b)prvotná je aberantná expresia HLA-DR antigénov na membráne • folikulových bb. ich prezentácia Ly  stimulácia T lymfocytov  •  produkcia autoprotilátok

50. Hypertyreóza- komplexný patologický proces, ktorý vzniká ako dôsledok množstva (účinku) hormónovštítnej žľazy vtkanivách Hlavné formy: 1. Gravesova - Basedowova choroba (toxická difúzna struma) 2. Autonómny toxický adenóm 1.Gravesova - Basedowova choroba Ide o hypertyreózu spojenú s hyperplastickou strumouvyvolanú autoimunitným procesom. Patomechanizmus: - vznik autoprotilátok proti folikulárnym bb.  stimulácia biosyntézy a sekrécie TH