Download
1 / 251
2.56k likes | 3.76k Views
Topica . D?lc? c?st ?vod a rozdelen?. 9.1. Topica ? ?vod a rozdelen? . Dule?it? je zde m?sto pod?n?.Mu?eme je delit i dle fyzik?ln?ch paramteru.. 9.1.1. ?vod. Topick? pr?pravky se aplikuj? na povrch organismu. Vet?inou maj? lok?ln? ?cinek, ale mohou b?t i syst?mov?.Topical = m?stn?. Povrchem se
E N D
1. Lékové formy Pomucky cást 3
2. Topica Dílcí cást
Úvod a rozdelení
3. 9.1. Topica úvod a rozdelení Duleité je zde místo podání.
Mueme je delit i dle fyzikálních paramteru.
4. 9.1.1. Úvod Topické prípravky se aplikují na povrch organismu. Vetinou mají lokální úcinek, ale mohou být i systémové.
Topical = místní.
Povrchem se rozumí kue, ale i sliznice.
Kdy se ocekává jen místní úcinek, nekdy takové léky oznacujeme jako externa (externus = vnejí).
5. Úvod Podání na kui léku s místním úcinkem je vesmes bezproblémové, na sliznice casto také. Jen je treba sledovat, jak je oetrovaný povrch pokozen (otázka pridání protimikrobní látky).
Pri aplikaci na nekteré sliznice, zejména dolních cest dýchacích, je treba prekonávat obranné reakce organismu.
6. Úvod Pri podání topického léku, ale s poadavkem systémového úcinku, je prakticky vdy potrebné prekonávat bariéry a obranné reakce organismu. Lécivá látka toti musí projít do krevního recite.
Na kui je hlavní zábranou resorbce léciva horní zrohovatelá vrstva (stratum corneum).
7. Úvod Pri vhodné fomulaci lécivého prípravku se dostávají pres stratum coreneum do krevního recite bená chemická léciva, ale makromolekulární zatím ne.
Pri poadavku systémového úcinku se pres nekteré sliznice podarilo dostat ji i hormony.
8. 9.1.2. Rozdelení topických prípravku Mueme je delit podle místa podání, podle fyzikálních parametru a dle typu lékové formy.
Podle místa podání máme prípravky urcené na kui, do dýchacích cest, prípravky ocní, uní, rektální, uretrální, vaginální. Zvláte pak jsou prípravky veterinární koní, do strukového kanálu krav apod.
9. Rozdelení topických prípravku Pri delení podle fyzikálních parametru vychází se obvykle z vehikula nosice v lékové forme. Ale je nutné predesílat na které místo bude prípravek aplikován, protoe tím se urcuje i jeho jakost (napr. je velký rozdíl mezi kapalinou podávanou na kui a nebo do oka).
Aerodisperze (inhalace, sprej na kui, do ucha, do nosu, pena na kui a vaginální pena).
10. Rozdelení topických prípravku Kapalné léky (roztoky, emulze, suspen-ze) na kui, do nosu, ocí, uí, rektální roztoky a suspenze, vaginální roztoky, suspenze a emulze.
Polotuhé léky (masti, gely, krémy, pasty) na kui, do nosu, ucha, oka, rektální a vaginální.
11. Rozdelení topických prípravku Tuhé léky zásypy na kui, do ucha, do nosu. Patrí sem i rektální a vaginální tablety a tobolky, cípky, globule a uretrální tycinky.
Zvlátní skupinu tvorí transdermální náplasti.
12. V prednáce budeme postupovat jen cástecne dle ucebnice .
Liquida cutanea, Topica solida, Emplastra transcutanea.
Topica semisolida.
Inhalanda a Nasalia.
Ocularia, Auricularia.
Rectalia, Vaginalia,
Máme ovem i dalí typy prípravku, napr. lécivé náplasti nebo lécivy impregnované obvazy a tampony.
13. Topické prípravky Dílcí cást 9.2. KAPALNÉ LÉCIVÉ PRÍPRAVKY K APLIKACI NA KUI
14. 9.2. KAPALNÉ LÉCIVÉ PRÍPRAVKY 9.2.1. Definice a rozdelení Koní tekutiny (liquida cutanea) jsou tekuté prípravky urcené k místnímu úcinku nebo transdermálnímu prenosu lécivých látek.
Aplikují se na kui (vcetne kue hlavy a vlasu) nebo nehty.
Obsahují jednu nebo více lécivých látek a pomocné látky jako jsou protimikrobní látky, stabilizátory, emulgátory, regulátory viskozity.
Jsou to roztoky, emulze, suspenze, lécivé aerodisperze a peny.
15. KAPALNÉ LÉCIVÉ PRÍPRAVKY Definice a rozdelení U emulzí se mohou oddelovat fáze, které se protrepáním snadno zhomogenizují. Suspenze mohou obsahovat sediment, který lze snadno roztrepat.
Liquida cutanea na rány a váne pokozenou kui musí být sterilní.
Je zde více skupin prípravku.
16. KAPALNÉ LÉCIVÉ PRÍPRAVKY Definice a rozdelení Mazání (linimenta)- kapalné a gelové (tají pri teplote tela!) tekutiny s derivacním úcinkem. Natírají se na pokoku nebo vtírají do ní pri reflexní terapii.
Obsahují tuky, mastné a éterické oleje, mádla atd. Príklad Opodeldok = Linimentum saponato-caphoratum. Jiné na spáleniny Linimentum calcis (emulze lneného oleje s Camýdlem).
17. KAPALNÉ LÉCIVÉ PRÍPRAVKY Definice a rozdelení Omývadla (lotiones) kapalné suspenze s obsahem a 20% tuhé fáze. Vehikulem je voda ve smesi s ethanolem, glycerolem nebo propylenglykolem. Mohou být i systémy emulzní. V kosmetice pletová mléka.
18. KAPALNÉ LÉCIVÉ PRÍPRAVKY Definice a rozdelení Tekuté zásypy jsou koncentrované tixotropní suspenze. Obsah tuhé fáze a 50%. Vehikulum voda ve smesi s glycerolem, propylenglykolem nebo ethanolem. Na stabilizaci se hodí tixotropní bentonitová suspenze (magma bentoniti 5% bentonitu ve vode s prísadou kys.peroctové). Zinci oxidi suspensio smes stejných dílu ZnO2, glycerolu 85% a magmabentoniti.
Úcinek vysuující (Suspensiones siccantes), nebo s prísadou mentholu chladivý úcinek.
19. KAPALNÉ LÉCIVÉ PRÍPRAVKY Definice a rozdelení ampony (Saponata medicinalia) prípravek urcený na vlasy a následné omytí. Obvykle s vodou pení. Mohou být roztokem, emulzí, suspenzí, prípadne i polotuhé. Obsahují povrchove aktivní látky.
20. KAPALNÉ LÉCIVÉ PRÍPRAVKY Definice a rozdelení Lécivá mýdla (sapones medicati) soli jednomocných kovu s vyími alifatickými kyselinami. Obsahují lécivé látky, nebo jsou soucástí jiných lékových forem (napr. cípku ji Galenos je znal).
Mýdla patrí do skupiny asociacních koloidu ve vyí koncentraci tvorí micely, které jsou schopné rozpoutet hydrofobní látky ( jsou solubilizátory). Ve vhodné koncentraci a smesi s dalí látkou tvorí gely (napr. glycerolové cípky).
21. KAPALNÉ LÉCIVÉ PRÍPRAVKY Definice a rozdelení Mýdlový líh (spiritus saponatus) a líh s draselným mýdlem (spiritus saponis calini) roztoky mýdel v lihu s prísadou levandulové silice.
Pouití mýdlových lihu dezinfekce, detergence v dermatologii i jako kluzné látky v antirevmatických mazáních.
Kapaliny obsahují i dermální spreje a koní peny.
22. KAPALNÉ LÉCIVÉ PRÍPRAVKY Definice a rozdelení Liquida cutanea ad usum veterinarium Tekutiny pro koní podání k veterinárnímu pouití. Jsou popsány v lékopisu. Patrí sem: -koní peny, -koupelové koncentráty, -prípravky pro nalévání na hrbet pour-on, -ampóny, -prípravky na kui spot-on, -spreje, -namácecí koupele struku a spreje na struky, -omývadla na mlécnou lázu.
23. Liquida cutanea ad usum veterinarium Koupelové koncentráty (Concentrata pro balneo) predléky - prípravky s LL ve forme vodou smácivých práku, past, roztoku nebo suspenzí. Z prípravku se udelá zredený roztok, suspenze nebo emulze. Zredený prípravek slouí ke koupeli zvírat.
Prípravky pro nalévání na hrbet pour-on (Infusiones dorsales). Nalévají se po délce hrbetu zvírete (více ne 5 ml). Slouí k prevenci nebo lécbe ektoparazitálního nebo endoparazitálního zamorení zvírete.
24. Liquida cutanea ad usum veterinarium Prípravky na kui spot-on (Praeparata cutanea). Opet k prevenci nebo lécbe ektoparazitálního nebo endoparazitálního zamorení zvírete. Podávají se v mnoství pod 10 ml na malou plochu na hlave nebo hrbete zvírete.
25. Liquida cutanea ad usum veterinarium Namácecí koupele struku (Balnea maceratoria mammilarum). Dezinfekcní prípravky roztoky k namácení struku pred dojením (i po dojení). Casto jako koncentrované predléky. Obsahují i zmekcovadla, látky zjemnující kue a zlepující hojení lézí v nich se usazují bakterie.
Spreje na struky (Aerodispersiones pro mammilis) podobné prípravky jako namácecí koupele.
26. Liquida cutanea ad usum veterinarium Omývadla na mlécnou lázu (lotiones pro gladula mammaria). Obvykle koncentrované predléky s dezinfekcními úcinky po zredení se roztokem omývají a cistí vemena a struky od píny pred aplikací namácecích koupelí nebo spreju na struky.
27. 9.2.2. Vlastnosti koních tekutin- roztoky Roztoky vodné nebo olejové.
Vehikulum vodné, vodne-ethanolové, nebo smes vody s jinými vodorozpustnými kapalinami (izopropanol, aceton).
Olejové roztoky - vehikulum jsou oleje rostlinné, tekutý parafin, kapalné estery glycerolu a kapalné vosky.
28. 9.2.3. Vlastnosti koních tekutin- emulze Emulzní systémy barevnost bezbarvé, bílé nebo jinak barevné.
Pruzracnost - prusvitné, opalizující, prusvitné a nepruhledné kapaliny a to podle koncentrace a velikosti kapek vnitrní fáze a indexu lomu obou fází.
29. Vlastnosti koních tekutin- emulze Stálost (vhodný emulgátor a pomer obou fází). Typ emulze urcuje rozpustnost emulgátoru. Bancroftovo pravidlo vnejí spojitou fází bude kapalina v ní je emulgátor lépe rozpustný. Vnitrní fází obvykle fáze prítomná v mením mnoství.
Nekolik pojmu:
Krémovatení, agregace, koalescence, inverze fází.
30. Vlastnosti koních tekutin- emulze Krémovatení nemení se velikost kapek ale jen se kapky vydelují (a klesají na dno nebo stoupají k hladine). Krémovatení se bráníme zmenou obsahu emulgátora, nebo nalezením vhodnejího, zmenou hustoty vnitrní fáze, zmenením velikosti kapek (vnitrní fáze) a zvýením viskozity vnejí fáze.
31. Vlastnosti koních tekutin- emulze Agregace Kapky se vydelují, nemení velikost, ale vzájemne se na sebe lepí nebo tvorí retezce. Bráníme se agregaci obvykle zvýením koncentrace emulgátoru.
32. Vlastnosti koních tekutin- emulze Koalescence spojování kapek dispergované fáze. Casto následuje po krémovatení. Tedy první je zabránit krémovatení. Za druhé se zvyuje tloutka a prunost vrstvy tenzidu na rozhraní fází.
Gibbsuv a Marangoniho efekt = lokální fluktuace tenzidového filmu. To vyvolá koalescenci. Obrana smes tenzidu, ochrana rozhraní fází tekutými krystaly, pouití makromolekulárních tenzidu (adsorbují se nevratne na fázové rozhraní).
33. Vlastnosti koních tekutin- emulze Inverze fází (výmena vnejí a vnitrní fáze). Duvody: príli vysoké mnoství vnitrní fáze, patný tenzid, vysoká teplota.
PIT phase-inversion-temperature. Poaduje se alespon 70-80°C. Zvyuje se vhodným emulgátorem a jeho koncentrací, pridáním vhodných pomocných látek. PIT ovlivnuje i míchání tenzidu (smes s vysokým a nízkým císlem HLB), pomer o-v fází.
34. Vlastnosti koních tekutin- emulze Ostwaldovo stárnutí emulzí hnací sílou je rozdílná rozpustnost malých a velkých kapek.
Pro kvalitu emulze je rozhodující výber emulgátoru!!!! Sledujeme poadovaný emulzní typ, polaritu olejové fáze a poadovanou viskozitu emulze.
Emulzi naruují té elektrolyty, odstredování, elektrické pole a acidita látek.
35. 9.2.4. Vlastnosti koních tekutin- suspenze Suspenzní systémy neflokulované,flokulované a flotující.
Neflokulované kapalina dobre smácí tuhou fázi a solvatacní obal brání shlukování do vlocek flokul. Sediment bývá tece roztrepatelný.
Flokulovaná suspenze vlockovité agregáty prostoupené kapalnou fází. Sediment objemný, ale dobre roztrepatelný.
36. Vlastnosti koních tekutin - suspenze Flotace cástic cástice nadlehcované nevytesneným vzduchem plavou k povrchu.
Hlavní projev nestálosti sedimentace. Teorie Stokesuv zákon => stabilizace zmenením velikost suspendovaných cástic a zvýením viskozity kapalné fáze.
37. Vlastnosti koních tekutin - suspenze Hlavní projev nestálosti sedimentace. Teorie Stokesuv zákon => stabilizace zmenením velikost i suspen-dovaných cástic a zvýením viskozity kapalné fáze.
v=rychlost sedimentace cástice o polomeru r a hustote ?. Hustota vehikula je ?o a ? jeho viskozita.
38. 9.2.5. Vlastnosti koních tekutin - aerodisperze Aerodisperze (obecne) = disperze kapaliny nebo tuhé látky v plynu. Mue se tvorit z tlakových balení, nebo ruznými zarízeními.
Kapalina se dá do rozpraovace (úcinek stlacených plynu, ultrazvuk apod.). Vznikají mlhy, které jsou aplikovány na místo úcinku.
39. Koní aerodisperze Aerodisperze (koních tekutin) z tlakových balení jsou kapaliny v plynu s cásticemi rozmeru molekulových a hrubé disperze (nad 5 ľm) k oetrení zdravé, poranené, nebo patologicky zmenené kue, sliznice a obnaených tkání.
Aerosoly cástice rozmeru koloidních.
Spreje hrubé disperze.
40. Koní aerodisperze Koní aerodisperze v tlakovém balení byly vyvinuty padesátých létech 20. století na základe poadavku US Army insekticida pro vojska v Asii. Dnes se pouívají pro více farmakologických skupin LL.
41. Koní aerodisperze Na dalích obrázcích je tlaková nádobka s náplní a ventil tlakové nádobky v dávkovacím provedení. Ovem u koních aerodisperzí se casto pouívá kontinuální ventil (dokud je stisknutý, vychází aerodisperze).
42. Koní aerodisperze Tlakovka prázdná tlaková nádoba se vemi funkcními prvky.
Jádro obvykle roztok nebo smes léciv a pomocných látek.
Propelent hnací plyn, mue být v tlakovce v kapalném stavu.
Nápln tlakovky jádro s propelentem.
43. Koní aerodisperze V jádru aerodisperze bývají nekteré specifické pomocné látky, jako jsou prísady filmotvorné, podporující prilnavost na kui a rozprostíratelnost, zmekcovadla, zvlácnovadla, cichová korigencia apod.
Propelent hnací plyn (viz pomocné látky).
44. 9.2.6. Koní peny Lécivé peny (Spumae medicatae) velké mnoství plynu dispergované ve vodní fázi. Obsahují i povrchove aktivní látky.
Kulová pena podle tvaru bublin. Duleitá viskozita disperzního prostredí.
Polyedrická pena filmy kapalin jsou tak tenké, e tvorí polyedrické tvary.
45. Koní peny Destrukce peny koalescence bublin peny, drenáování kapaliny a praskání filmu.
Peny se získávají z kapalných smesí pri výstupu z tlakové nádoby.
Peny na váne pokozenou kui nebo na vetí otevrené rány jsou sterilní.
Tvorba peny dispergací nebo kondenzací.
46. 9.2.7. Výroba kapalných koních prípravku Výroba roztoku klasické operace rozpoutení, míchání a homogenizace v kotlích (duplikátorech), filtrace, plnení.
Výroba emulzí. Kontinentální metoda pro typ o/v emulgátor do olejové fáze, pridat trochu vodné fáze mícháním jádro emulze a pak dalí pridávání vodné fáze. Anglická metoda pro oba typy emulze emulgátor se dá do vnejí fáze a pak se postupne pridává fáze vnitrní.
47. Výroba kapalných koních prípravku Prumyslove se príprava a sterilizace vodní i olejové fáze delá v duplikátorech. Pridá se emulgátor. Sloky emulze se po filtraci privádejí do homogenizátoru.
V malém se emulze pripravují v rychlobených míchackách a velikost dispergovaných kapek se upravuje v tlakových homogenizátorech.
48. Výroba kapalných koních prípravku Výroba suspenzí. V lékárne trenka sterkou, prípadne trítivý mlýnek tedy dispergací. Suspenze se mue pripravit i krystalizací lécivé látky z molekulové nebo iontové disperze.
V prumyslu disperzní prostredí v duplikátorovém kotli. V homogenizátoru se vytvorí suspenzní jádro (smes povrchove aktivních látek + tuhá fáze), které se rozdrobní s prípadnou cástí tekutiny a pak se pridává celý objem a ve se dokonale zhomogenizuje, promíchá a odpení evakuací.
49. Výroba kapalných koních prípravku Výroba mýdel neutralizace vyích alifatických kyselin, nebo zmýdelnení tuku a oleju. Tuhé (sodné) mýdlo se pak vysráí tzv. vysolováním (NaCl). Draselná mýdla jsou mazlavá.
50. Výroba koních aerodisperzí Jádro v tlakové nádobce je koncentrát smes lécivých a pomocných látek.
Výroba jako u analogických roztoku, emulzí nebo suspenzí. Jako stroje s pouívají homogenizátory, mikronizery a míchacky.
Zvlát je treba sledovat jak se projeví pridání propelentu na fyzikálních parametrech soucástí jádra.
51. Výroba prípravku v tlakovém balení Jádro s propelentem se plní a adjustuje do tlakovek.
A) Tlakové plnení. Do otevrené tlakovky se naplní jádro. Po uzavrení se ventilem natlakuje propelent.
B) Plnení za sníené teploty a normálního tlaku. Do otevrené tlakovky se nadávkuje smes jádra a propelentu ochlazená pod bod teploty varu propelentu. Tlakovka se pak uzavre.
52. Výroba prípravku v tlakovém balení C) Postup za podtlaku v uzavreném systému.
Nápln tlakovky mue být dvou nebo vícefázový systém.
Nápln tlakovky je vlastne predlék, vlastní lék aerodisperze vzniká vypoutením ventilem s rozpraovacem.
53. Výroba koních pen Peny vznikají na principu metod dispergacních nebo kondenzacních v kapalinách o vhodných vlastnostech (povrchové napetí, viskozita a sloení), napr. v roztocích tenzidu. Máme tedy nejdríve predlék a teprve pacient vytvárí vlastní lék.
54. Výroba koních pen Dispergace rozptyluje se v kapaline plyn (vzduch) ve forme bublinek napr. pohybem vrtulky, lehace apod. Vlivem kapilárních sil se bublinky shlukují a se celý objem kapaliny zmení na penu pomalu nebo rychle rozpadavou (podle objemu plynu je to pena kulová a polyedrická).
55. Výroba koních pen Kondenzace puvodní molekulárne disperzní roztok plynu, pri zmene tepelných a tlakových podmínek, uvolnuje plyn z roztoku v podobe bublinek. Pena rychle nebo pomalu rozpadavá (príklad minerálka x pivo). Na stejném principu vzniká pena z tlakových balení. Máme obvykle trífázovou nápln plynná fáze je propelent, dalí dve jsou kapalné. Jedna je zkapalnený propelent a jeho roztok. Zevní fáze je vodný roztok, prípadne i hydrofóbní (oleje). Mueme mít i ctvrtou fázi suspendované cástice tuhého léciva.
56. Výroba koních pen Pri výtoku náplne tlakovky zkapalnený propelent prudce expanduje a vytvorí se aplikovatelná pena. Podle vlastností je to pena rychle nebo pomalu ztekucující nebo relativne stálá. Dalí rozdelení: pena hydrofilní, hydrofobní, smácivá nebo nesmácivá.
57. 9.2.8. Hodnocení jakosti kapalných koních prípravku Zde i ve vech dalích prípadech pri hodnocení jakosti uvádíme jen tzv. kontrolní metody farmaceutické technologie a nikoliv hodnocení analytická, biologická apod.
U prípravku v jednodávkovém balení se zkouí vyuitelná hmotnost nebo objem.
U emulze se urcuje typ, stabilita, tokové (viskozitní) vlastnosti, prípadne roztrepatelnost.
U suspenze velikost cástic, stejnomernost rozptýlení suspendovaných cástic, tokové vlastnosti, rychlost sedimentace, prípadne roztrepatelnost.
58. Hodnocení jakosti koní aerodisperze U nádob s dávkovacím ventilem se urcuje velikost podané dávky.
Pri hodnocení jakosti lécivých aerodisperzí (mimo lékopis)se uskutecnují ruzné laboratorní zkouky, napr. koncentrace cástic v urcitém objemu, jejich velikost a distribuce velikostí, chování kapénkového mraku z hlediska sedimentace, koagulace apod. Metody hodnocení prímé (napr. prutokové) a neprímé (po separaci cástic).
59. Hodnocení jakosti koní peny Hodnocení podle lékopisu relativní hustota peny, doba napenení. Dalí metody hodnocení koeficient expanze (kolikrát je vetí pena ne jádro), rheologické vlastnosti (viskozita, mez toku apod. u krémovitých pen), drenáování peny (odtok kapaliny), velikost a rozdelení velikosti bublin, stlacitelnost peny, propustnost svetla, elektrická vodivost, tloutka membrán a dalí.
60. Relativní hustota peny se urcuje váením naplnené misky s plochým dnem nejdríve penou a pak vodou ve teploty 25°C. Podíl hmotností udává relativní hustotu. Navíc se tri merení nelií o více ne 20% od prumeru.
Doba napení se urcuje na zarízení dle CL. Zkouka se delá 3x. Maximální doba je vdy mení ne 5 minut.
61. Topické prípravky Dílcí cást 9.3. Zásypy
62. 9.3. TUHÉ TOPICKÉ PRÍPRAVKY
ZÁSYPY PULVERES ADSPERSORIÍ
63. 9.3.1. ZÁSYPY- definice Jsou tvorené z pevných (tuhých), nespojitých, suchých cástic LL a pomocných látek ruzného stupne rozdrobení, bez vetích shluku.
Jsou dodávány jako jednodávkové (delené), nebo vícedávkové nedelené.
Zásypy urcené na rány nebo silne pokozenou kui jsou sterilní.
64. ZÁSYPY- definice Vícedávkové zásypy jsou dodávány v balení se sypacími vícky nebo i v tlakových baleních.
S hlediska úcinku lze rozliovat zásypy terapeutické a kosmetické (ochranné a korekcní).
65. 9.3.2. Pomocné látky pro zásypy Mohou být indiferentní, nebo i s mírným úcinkem terapeutickýcm, napr. jako vysuovadla, adsorbenty.
Mely by zlepovat tokové vlastnosti prípravku.
66. 9.3.3. Výroba zásypu Suroviny rozdrobnit (prákovat, mlet na urcitou velikost, sítovat) a homogenizovat.
Má-li zásyp obsahovat menthol, kafr apod., rozpustí se tyto látky v tekavém rozpoutedle. Roztok se promíchává s ostatními slokami a do vyparení rozpoutedla.
67. 9.3.4. Hodnocení jakosti zásypu Lékopis poaduje zkouky na velikost cástic, u jednodávkových prípravku stejnomernost dávkových jednotek, obsahovou stejnomernost a hmotnostní stejnomernost. U sterilních prípravku zkouku na sterilitu.
69. Topické prípravky LF lekce 10 POLOTUHÉ LÉCIVÉ PRÍPRAVKY K APLIKACI NA KUI
70. 10.1. Definice - rozdelení Topické polotuhé prípravky Praeparata semisolida ad usum cutaneum) jsou urceny k aplikaci na kui a sliznicní povrchy.
Lécivé látky úcinkují místne nebo i systémove. Mohou mít i zmekcující a ochranné úcinky.
Skládají se z jednoduchého nebo sloeného základu, ve kterém jsou lécivé látky jemne dispergované nebo rozputené. Sloením základu lze ovlivnovat úcinnost liberaci.
71. Definice - rozdelení Základy prírodní nebo syntetické látky v jednofázovém nebo vícefázovém systému.
Podle povahy základu mají prípravky hydrofilní nebo hydrofóbní (lipofilní) vlastnosti.
Mohou obsahovat vhodné pomocné látky protimikrobní látky, antioxidanty, emulgátory, smácedla, zvlácnovadla, látky ovlivnující viskozitu a urychlovace penetrace LL.
72. Definice - rozdelení Polotuhé prípravky urcené na velké otevrené rány a na silne pokozenou kui jsou sterilní.
Podle lékopisu rozliujeme: masti, krémy, gely, pasty, kataplazmata a náplasti s lécivy.
Masti, krémy a gely mohou být hydrofobní a hydrofilní. Náplasti s lécivy byly uvedeny v predchozím.
73. Definice Unguenta,masti
Masti jsou disperze tuhých nebo kapalných látek v jednoduchých základech. Rozliujeme hydrofobní masti, masti emulgující vodu a hydrofilní masti.
Hydrofobní masti (Oleomasti, lipofilní masti) mohou absorbovat jen malé mnoství vody (do 10%). Základ parafíny, rostlinné oleje, ivociné tuky, syntetické triglyceroly, vosky a tekuté polyalkylsiloxany.
74. Definice Unguenta, masti Hydrofilní masti (hydromasti)- základ mísitelný s vodou obvykle smes makrogolu (polyethylen-glykoly). Mohou obsahovat urcité mnoství vody.
Masti emulgující vodu podobné jako hydrofobní krémy. Hydrofobní základ + emulgátory v/o (alkoholy tuku z ovcí vlny, estery sorbitanu, monoacylglyceroly
) nebo emulgátory o/v (sulfatované mastné alkoholy, polysorbáty, cetostearomakrogoly nebo estery mastných kyseliny a makrogoly).
75. Definice Cremores, krémy Krémy jsou vícefázové systémy obsahující vodnou a lipofilní fázi.
Hydrofobní krémy (oleokrémy) mají vnejí (kontimuální) fázi lipofilní. Obsahují emulgátory v/o jako jsou alkoholy tuku z ovcí vlny, estery sorbitanu a monoacylglyceroly.
Hydrofilní krémy (hydrokrémy) mají vnejí fázi vodnou. Obsahují emulgátory o/v jako mýdla, sulfonované mastné alkoholy, polysorbáty, kombince emulgátoru
).
76. Definice Gelata, gely Gely se skládají z kapalin a gelotvorných látek.
Hydrofobní gely (oleogely) obvykle tekutý parafin a polyethylenglykol, nebo olej a koloidní oxid kremicitý (aerosil) nebo zinecnaté ci hlinité mýdlo.
Hydrofilní gely základ voda, glycerol, propylenglykol (málo ethanolu). Gelotvorné látky jsou celulosové deriváty, karboxyvinylové polymery, bentonit. krobový glycerol je glycerolová mast.
77. Definice Pastae, pasty Cataplasmata, kataplazmata Pasty polotuhé prípravky s vysokým obsahem tuhé fáze jemne dispergované ve vhodném základu.
Kataplasmata mají hydrofilní základ zadrující teplo, v nem dispergovány pevné nebo tekuté LL. Obvykle se natírají v silné vrstve na obvaz, pred aplikací se zahrívají.
78. Definice - Emplastra medicata Náplasti s lécivy (irí pojem ne emplastra transcutanea) pruné prípravky zajitují kontakt s kuí, aby LL se mohly vstrebávat a/nebo mít ochranný nebo keratolytický úcinek.
Mimo transdermální systémy máme tedy náplasti i s místními úcinky, prípadne s lokálne derivacními. U techto typu náplastí bývá lécivá látka prímo v lepivé vrstve (adhezivní látky casto akryláty nebo silikonová lepidla). Príkladem je capsicinová derivacní náplast.
79. 10.2. Pomocné látky Vehikulem jsou základy. Poaduje se roztíratelnost, prilnavost, homogenita, kompatibilita s LL, snáenlivost na kui, odstranitelnost zbytku, schopnost uvolnit LL. Sterilita je nutná pri podání na rány, popáleniny a u ocních mastí. V prumyslu ádány vhodné rheologické parametry k plnení do tub. Chemick a fyzikální stabilita je základním predpokladem.
Základy mohou mít i vlastní terapeutický úcinek. Uvolnující vodu pusobí chladive. Lipofilní sloky promatují kui. Hydrofilní základy casto kui vysuují.
80. Pomocné látky V základech polotuhých topik se casto nacházejí kapalne-krystalické struktury. Lipofilní základy s cetyl- a stearylalkoholem jsou pri teplote místnosti krystalické. Pri roztavení vzniká tzv. ?-fáze mastných alkoholu, která je termotropní kapalne-krystalická, po ochlazení vznikne opet krystalická ß-fáze.
Jsou i dalí teorie o strukture topik, nekteré prakticky vyuívány. Príklad Voltaren- emulgel. V nem se uvolnuje diclofenac zpomalene (prodlouená liberace).
81. Pomocné látky Zvlhcovadlo (humektant) hygroskopická látka zabranuje vyschnutí základu a mastí s vodou.
Zmekcovadlo (emolient) se pridává k tvrdým drobivým látkám, které pak stávají plastickými nebo elastickými. Bývají to vícesytné alkoholy.
Urychlovace absorpce (enhancery) ovlivnují prunik do hlubích vrstev kue. Pridávají se zejména do transdermálních náplastí.
82. 10.3. Výroba polotuhých topických prípravku Cíl je vdy stejný výrobek s LL rozputenou nebo velmi jemne rozptýlenou v celém objemu základu.
V lékárne se pracuje strenkou, terkou, kopistkou, kartou.
Prumyslove zarízení na rozdrobnování, trídení,míchání a homogenizaci. Hotové disperze se plní do vhodných obalu.
83. Výroba polotuhých topických prípravku - masti Výroba mastí. Postup podle toho zda je to roztoková mast nebo suspenzní mast.
Roztoková mast roztavený základ se postupne pridává k LL. Míchání do vychladnutí. Tekavé látky a k vychladlé masti.
Suspenzní mast roztavit základ (nejdríve látky s nevyí teplotou tání), prefiltrovat. Pak se obvykle pridává mletá LL (40-80ľm), granulometricky homogenní. Jsou i jiné varianty výroby. Zarízení duplikátorové kotle s míchadly. Koloidní mlýny. Zarízení pro plnení a adjustaci.
84. Výroba polotuhých topických prípravku
85. Výroba polotuhých topických prípravku - krémy Výroba krému tri operace: primární emulgování, homogenizování a odvzdunení. Lze pracovat jednotlive, anebo v jedné aparature (viz dalí obr.).
Primární emulgování tavenina (65-80°C) tuky, vosky + rozpustné dalí látky. Preplnení do dalí aparatury spojené s filtrací. Za míchání se pridává zahrátá vodná fáze.
86. Výroba polotuhých topických prípravku - krémy Homogenizace v zarízení (napr. koloidním mlýne). Teplota 55- 65°C. Termolabilní látky se pridají a pri nií teplote.
Odvzdunení protoe jsou zde povrchove aktivní látky, v krému se dispergují i plyny, které se odstraní.
Orientacní schéma (bez fáze odvzdunení, ale s plnením do tub a balením) je na dalím obrázku.
87. Schéma výroby krému
88. Výroba polotuhých topických prípravku - gely Výroba hydrogelu.
A) Celulosové deriváty látka se nasype na cást vody s konzervacní látkou a nechá se bobtnat asi 12 hod. Pridají se za míchání LL a dalí pomocné látky. Pak se smes odvzduní. Druhý zpusob je pridání gelotvorné látky k teplé vode za míchání v homogenizátorech.
89. Výroba polotuhých topických prípravku - gely B) Polyakryláty (karbomery). Za pomalého míchání se látka disperguje ve vode (a dalích polárních rozpoutedlech) a pak neutralizuje roztokem hydroxidu sodného. Tím vznikne transparentní gel do neho se pridají dalí sloky lécivého prípravku.
90. Výroba polotuhých topických prípravku - pasty Výroba past. Pasty jsou v podstate koncentrované suspenzní masti a vyrábejí se stejnými postupy.
Dnes není urceno procento obsahu tuhých látek. Za pravou pastu se povauje hranicní koncentrace, kdy v systému je jeho kapalná fáze jete koherentní.
91. Výroba polotuhých topických prípravku Kataplazmata výroba podobná jako u hydrofilních mastí.
Výroba náplastí s lécivy je vesmes chránena patenty jednotlivých výrobcu. Pokud se nejedná o terapeutické systémy s rízeným uvolnováním LL a systémovým úcinkem, mohou být náplasti dodávány v ruzných velikostech a treba i odstrieny poadované velikosti ci tvary z vetích kusu.
92. 10.4. Hodnocení polotuhých topických prípravku U prípravku dodávaných v jednodávkovém balení lékopis vyaduje zkouku na vyuitelnou hmotnost nebo objem prípadne i na dávkovou stejnomernost.
Uskutecnuje se rada dalích fyzikálních a fyzikálne-chemických zkouek. Napr. rheologická merení (penetrometrie), termoanalytická merení (teplota tání a tuhnutí, DTA..), disperzita mikroskopicky. Vztah k vode
93. Hodnocení polotuhých topických prípravku Na dalích dvou obrázcích jsou dve lékopisné zkouky.
94. 2 a) - 2.9.9 Merení konzistence penetrometricky CL 2002 str. 419-22
Merí se hloubka pruniku kuelu vhodného tvaru za 5 s do polotuhého materiálu pri teplote 25ą0,5 oC.
95. 2 a) - 2.9.13 Mikroskopická limitní zkouka velikosti cástic CL 2002 str. 426
Pouívá se napr. u suspenzních polotuhých ocních prípravku.
Prohlíí se plocha pole s nejméne 10 ľg pevné fáze. Max. 20 cástic s prumerem nad 25 ľm z nich nejvýe 2 nad 50 ľm a ádná nad 90 ľm.
96. TOPICKÉ PRÍPRAVKY
Dílcí cást 10.5. TRANSDERMÁLNÍ NÁPLASTI
97. 10.5.1. Definice transdermálních náplastí Transdermální náplasti (Emplastra transcutanea) patrí do skupiny lécivých náplastí (Emplastra medicata).
Lepí se na zdravou kui.
Obsahují LL, které procházejí do podkoí ke krevním kapilárám a krevním recitem jsou dopravovány na místa úcinku. Pusobí systémove.
98. Definice transdermálních náplastí Patrí do skupiny léciv s rízeným uvolnováním pokud lze konstantní rychlostí (kinetická rovnice 0.rádu).
Ze zásobníku (náplasti) se obvykle vyuije jen 10-20% LL.
Po odstranení náplasti klesá obsah LL v organismu podle jejich farmakokinetických parametru.
99. 10.5.2. Popis - konstrukce Je celá rada patentu. V zásade jsou tyto základní soucásti: vnejí krycí vrstva, cást (zásobník) obsahující LL a ochranná folie (odstraní se pred priloením na kui).
Krycí vrstva je nepropustná pro LL a obvykle i pro vodu. Zároven je nosicem i ochranou pro prípravek. Je nejméne stejne velká jako je zásobník. Je-li vetí, okraje jsou prehnuté a natrené lepivými látkami, které zajistí prilnutí náplasti ke kui.
100. Popis - konstrukce Zásobník obsahuje LL a pomocné látky (stabilizátory, solubilizátory, látky upravující liberaci a transdermální penetraci). Mue zde být jednovrstvá nebo vícevrstvá tuhá nebo polotuhá matrice. Nekdy zde mohou být i látky adhezivní, které zajistí prilnutí náplasti na kui. Prípravek ve forme polotuhé matrice mue mít na jedné strane membránu, která rídí uvolnování a difuzi LL ze zásobníku.
101. Popis - konstrukce Ochranná odstranitelná vrstva bývá tvorena plastickým nebo kovovým (hliník) materiálem. Pri odstranení se nesmí odtrhnout zásobník nebo jeho cást (napr. membrána), nebo adhezivní vrstva.
102. Popis - konstrukce APLIKACE: Po odstranení ochranné vrstvy se priloí náplast na cistou, suchou a neporuenou kui. Ke kui prilne po jemném pritlacení dlaní nebo prsty. Náplast lze odstranit bez vetího pokození pokoky nebo odloupnutí cásti náplasti.
Doporucuje se lepit náplast na pokoku v míste s nízkou vrstvou stratum corneum. Náplast nesmí kui drádit ani alergizovat pri opakovaných podáních.
103. Popis konstrukce zásobníku Podle usporádání a struktury cásti s LL: náplast se samolepivou matricí, náplast s uvolnováním LL rízeným membránou, náplast s rízením uvolnování lepivou vrstvou, náplast s LL dispergovanou v inertní polymerové matrici, rízení uvolnování vrstvou na mikrocástice LL.
104. Popis konstrukce zásobníku A) Náplast se samolepivou matricí. Tvorí ji adhezivum citlivé na tlak, v nem dispergovány LL. Adhezivum akryláty a/nebo silikonová lepidle. Kinetika liberace není 0.rádu (spíe odpovídá 1.rádu).
B) Náplast s rídící membránou má zásobník s kapalným nebo polotuhým obsahem. Membrána je ethylenvinylacetátový kopolymer nebo ze silikonu. Kinetika liberace je 0.rádu.
105. Popis konstrukce zásobníku C) Náplast s uvolnováním rízeným lepivou vrstvou jen nekterá adheziva dokáí prevzít rídící funkci liberace.
D) Náplast s LL dispergovanou v inertní polymerové (akryláty) matrici. Adhezivní vrstva je vesmes na prehnuté cásti krycí vrstvy. Kinetika liberace jako v bode A.
E) Náplast s matricí obsahující mikrocástice LL. Uvolnování rídí spolecne stena nanesená na mikrocástice a polymerová matrice. Tím je zarucena maximální variabilita liberace.
106. Popis údaju na prípravku Kadá náplast musí mít údaje o obsahu LL, rychlosti jejího uvolnování a velikosti plochy z ní se LL uvolnuje.
107. 10.5.3. Penetrace - permeace prunik do kue prunik kuí
pak prestup do cévního recite
108. Penetrace je bud jednoduchý prunik do materiálu (napr. prunik kuelu do masti v prístroji penetrometru), nebo pronikání agregátu, nosicových systému (liposomu niosomu, transferosomu
) pres kui.
Permeace je jednoduchá difúze individuálních molekul, které neovlivnují koní bariéru.
109. Látky urychlující permeaci a penetraci Organismus má obranné mechanismy proti cizorodým látkám a cásticím na celém svém povrchu a tedy i na kui. Zde je to predevím stratum corneum zrohovatelá vrstva na povrchu kue, která se odlupuje a stále obnovuje. V kui je i urcitá aktivita enzymu.
Urychlovace permeace a penetrace - enhancery pomáhají bariéry prekonat.
110. Látky urychlující permeaci a penetraci Enhancery rozruují organizované struktury kue lipidy v intercelulárních prostorách, zvyují fluiditu lipidové vrstvy. Interagují s intercelulárními proteiny kue (keratinem), optimalizují rozdelovací koeficient LL mezi prípravkem a kuí, hydratací kue sniují difúzní odpor koních membrán.
Vzhledem k íri efektu jsou chemicky nejednotná skupina.
111. Látky urychlující permeaci a penetraci Podle chemické struktury rozliujeme: alkylsulfoxidy (dimethylsulfoxid), alkoholy (ethanol, propanol
), dioly a acetaly (propylenglykol..), alifatické kyseliny a jejich estery (k.olejová, undecylenová), deriváty hydroxykyselin (hexadecylalktát), amidy kyselin (dimethylformamid), aminokyseliny a deriváty (Azone),
112. pokracování deriváty mocoviny (deriváty imidazolinu), aminy (analoga Azonu), ketony (cyklopentadekanon), terpeny (askaridol, eukalyptol), deriváty sacharaidu (2-hydroxypropyl-D-cyklodextrin).
113. 10.5.4. Transdermální náplasti výhody a nevýhody Výhody: snadná aplikace, rízený prívod lécivé látky, vynechání pruchodu LL játry, kompliance pacienta, monost preruit prívod LL prostým odlepením.
Nevýhody: senzibilizace pokoky, vyuití meního objemu LL ne u parenterálí, jen nekteré lécivé látky lze takto podávat.
114. 10.5.5. Hodnocení jakosti Stejnomernost obsahu LL v dávkovaných lécivých prípravcích dle CL. Je nutná i zkouka disoluce, která je rovne popsaná v lékopisu.
115. 2.9.4 Zkouka disoluce transdermálních prípravku, CL 2002, Dopl. 2004 str.7429-7433
117. Topické prípravky Dílcí cást 11.1. INHALACE
LF Lekce 11
118. 11.1.1. Inhalanda - úvod Inhalanda Inhalacní prípravky - jsou urcené k podání do dolních cest dýchacích. Vdechují se a vyvolávají úcinek místní nebo systémový. Vyrábejí se a dodávají jako kapaliny nebo tuhé prípravky, které se pri aplikaci mení na aerodisperze.
Mohou obsahovat hnací plyny, kosolventy, protimikrobní látky, solubilizátory a stabilizátory. Pomocné látky nesmí negativne pusobit na epitel dýchacího traktu.
119. Inhalanda - úvod Dodávají se ve vícedávkových nebo jednodávkových baleních. Jsou-li v tlakovém balení odpovídají poadavkum na Paeparata pharmaceutica in vasis cumpressu.
Prípravky urcené k podání ve forme aerosolu se aplikují nekterým z techto zarízení: - rozpraovacem (nebulizerem), -dávkovacím tlakových inhalátorem, -inhalátorem pro suchý práek.
120. Inhalace - úvod Inhalace stará známá vec. Vdechovaly se páry, koure z rostlin apod.
Skutecne terapeuticky zamerené inhalace od 30.let 20. století.
50.léta zacátek tlakových balení LP. V Ceskoslovensku od 60.let.
Po dukazu kodlivých vlivu freonu na atmosféru se hledalo náhradní reení vdechování tuhých práku z inhalátoru.
121. Prehled nekterých aerodisperzí
122. Inhalace - úvod Lidské telo má radu obranných mechanismu i v prípade vdechovaných léciv. Musím je znát, abychom vedeli jak obranu prekonat.
Zacneme trochou anatomie. Rozliujeme horní a dolní cesty dýchací. Horní nos, nosní a celní dutiny, ústa, hrtan. Dolní od trachey pres pruduky, pruduinky a po alveoly.
123. 11.1.2. Inhalace dolní cesty dýchací Trubice a alveoly z hladkého svalstva jsou inervovány. Vysoké prokrvení. Na povrchu specializované bunky (produkce hlenu, pohyb cilií - rasinek)
Alveoly- velký povrch asi 70 m2 . Je jich asi 300 milionu- pri tom v alveolárních kapilárách je v daném okamiku jen 80 ml krve (absorpce kyslíku nebo léciv ve vysoké koncentraci).
124. Inhalace dolní cesty dýchací Mucus na epithelu má urcitou enzymatickou aktivitu, ale plícní enzymatická nitrobunecná aktivita je velmi nízká.
Dva typy sekrecních bunek pro mukus (jedny gelovitý, druhé produkují serózní hlen). Duleité pro antitusica a expectorantia.
125. Dolní cesty dýchací- obranné mechanismy Aby bylo moné dostat inhalandum a na místo úcinku v dostatecné koncentraci, je treba prekonat obranné mechanismy organismu:
Kýchání a kael (lék nesmí drádit prísluné receptory).
Zredení. Vdechovaný vzduch (bene 300 ml) se temperuje a míchá se starým (asi 2500 ml). Lécivo nepusobí v prímo podané koncentraci.
126. Dolní cesty dýchací- obranné mechanismy Rasinkový epitel. Je v dýchací trubice a do bronchiolu o prumeru 0,3 mm. Rasinky kmitají a dopravují cizorodé cástice ven. Nekteré látky pusobí cilostaticky (napr. cigaretový kour).
Menící se prurez cest sniování smerem k alveolám jednak zvyuje odpor, ale na druhé strane u alveol nií rychlost proudení vzduchu. Otázka peristaltiky a vazokonstrikce je významná zvláte u astmy.
127. Dolní cesty dýchací- obranné mechanismy Sterilita alveolu. V alveolách témer chybí epitel a a plícní kapiláry jsou kryty jen retikulárními bunkami. Makrofágy z techto bunek fagocytují pevné cástice.
Mukus. Je na povrchu epitelu. Na nej se nalepí pevné cástice a díky rasinkám jsou dopravovány ven rychlostí asi 1 cm/min. Mukus má i urcitou metabolickou aktivitu (napr. je zde peptidáza).
128. 11.1.3. Obecné faktory pro úcinek aerodisperze U léciv je nutné vedet, kam a se má inhalandum dostat. Vzhledem k vlastnostem dýchacích cest a rychlosti proudení vzduchu významnou roli hrají:
Vlastnosti cástic : prumer, hustota, tvar, náboj, chem. sloení, rozpustnost, hygrskopicnost.
Vlastnosti aerodisperze: koncentrace, typ cástic,výstupní rychlost, vyparování propelentu.
129. Obecné faktory pro úcinek aerodisperze Vlastnosti respiracního traktu: promenlivost, vlhkost, onemocnení.
Dechové parametry: doba pozdrení, objemové tokové rychlosti, dýchání ústy nebo nosem.
130. Místa dosahu depozice cástic Pozor, cástice velikosti 0,3ľm clovek z 80% vydechne.
131. 11.1.4. Inhalace - klasifikace Inhalanda delíme na kapalné a tuhé.
Kapalné jsou a) aplikované jako páry (aerodisperze plyn v plynu), b) disperze kapalné fáze v plynné fázi, c) inhalanda z tlakových balení (dispergovaná látka mue být kapalná i tuhá).
Tuhé inhalace jsou práky na inhalaci, disperze tuhých látek ve vzduchu.
132. Inhalanda vaporem formantia Dle lékopisu inhalacní prípravky tvorící páry jsou roztoky, disperze nebo i tuhé prípravky, které se obvykle pridávají do horké vody a výpary se inhalují.
Páry na inhalaci se získávají nejsnáze z prchavých, nízkovroucích kapalin v zarízeních (napr. ether inhalacní narkotikum), nebo z roztoku tekutin (silic) urcených k prevedení na páru pri vyí teplote. Roztoky silic se nanesou na hladinu horké vody a vdechuje se jemná aerodisperze, která se tvorí pri kondenzaci páry.
133. Kapaliny pro rozpraování Liquida nebulam formantia jsou urceny k premene na aerosoly pomocí kontinuálne pracujících nebulizeru nebo dávkovacích rozpraovacu.
Protoe se casto pripravují koncentrované prípravky, které se pred pridáním do rozpraovacu redí, lze ke zlepení rozpustnosti LL pridat vhodná rozpoutedla a solubilizátory.
Kapaliny pro rozpraování se mohou v case potreby pripravit z práku.
134. Kapaliny pro rozpraování Vodné tekutiny v kontinuálních rozpraovacích mají pH 3 a 8,5. Dodávají se vesmes ve vícedávkových obalech. Pokud prípravek nemá protimikrobní vlastnosti, mue obsahovat vhodnou protimikrobní prísad
Suspenze a emulze se snadno zhomogenizují protrepáním a jsou stabilní pro podání správné dávky.
135. Inhalanda - disperze kapalné fáze v plynné Kapalina (predlék) se dá do rozpraovace. V nem úcinkem stlacených plynu, ultrazvukem apod. vznikají mlhy, které jsou vdechovány a do alveol. Do dávkovacího rozpraovace se dá takový objem kapaliny, aby vzniklý aerosol byl inhalován jedním vdechnutím. Do kontinuálních rozpraovacu se dává kapaliny samozrejme více.
136. Výhody a nevýhody kapalin pro rozpraování Výhodou je pouitelnost pro iroké farmakologické spektrum, pouitelnost u detí a monost spojit terapeutické pusobení systémové s pusobením na dýchání.
Jsou zde i nevýhody:
Nepresné ci nejisté dávkování pacientem kontinuálními rozpraovaci. Problém hygieny, kdy prístroj pouívá více pacientu.
Zejména u dávkovacích nebulizeru rozprauje se jen malé mnoství roztoku, který je tedy dosti koncentrovaný (nehodí se pro kortikosteroidy).
137. 11.1.5. Dávkovaná inhalanda z tlakových balení Jsou to vlastne predléky ve forme roztoku, emulzí nebo suspenzí dodávaných ve speciálních nádobách. Teprve pacient tím, e stiskne tlakový ventil vytvorí aerodisperzi vlastní lék - který pacient vdechuje.
Obsahují krome LL i pomocná rozpoutedla jako ethanol, propylenglykol, makrogoly zvyující rozpustnost v hnacích plynech. Casto obsahují i dalí pomocné látky, napr.stabilizátory. Prípravek je udrován pod tlakem vhodnými hnacími plyny nebo smesí zkapalnenných propelentu (mohou být zároven rozpoutedlem).
Soucásti balení jsou popsány na dalích stranách.
138. Dávkovaná inhalanda z tlakových balení Tlakovka prázdná tlaková nádoba se vemi funkcními prvky.
Jádro obvykle roztok nebo smes léciv a pomocných látek.
Propelent hnací plyn, mue být v tlakovce v kapalném stavu.
Nápln tlakovky jádro s propelentem.
139. Dávkovaná inhalanda z tlakových balení Ventil (dnes vetinou dávkovací) umonuje tlakové plnení, tlakovku hermeticky uzavírá, nápln po dávkách, prípadne plynule, vypoutí a spolu s rozpraovacem ji disperguje.
Rozpraovac je nasazen na uzáverku ventilu a pretvárí nápln tlakovky na aerodisperzi.
140. Dávkovaná inhalanda z tlakových balení Krytka chrání pred neádoucím otevrením ventilu a jeho znecitením.
Aplikátory jednoúcelové konstrukce po nasazení na ventil ulehcují podání disperze do úst, nosu, telních dutin.
141. 11.1.5.1. Výroba jádra Jádro je koncentrát smes lécivých a pomocných látek.
Výroba jádra jako u analogických roztoku, emulzí nebo suspenzí. Jako stroje s pouívají homogenizátory, mikronizery a míchacky.
Zvlát je treba sledovat jak se projeví pridání propelentu na fyzikálních parametrech soucástí jádra.
142. 11.1.5.2. Výroba prípravku v tlakovém balení Jádro s propelentem se plní a adjustuje do tlakovek. Tri metody plnení:
A) Tlakové plnení. Do otevrené tlakovky se naplní jádro. Po uzavrení se ventilem natlakuje propelent.
B) Plnení za sníené teploty a normálního tlaku. Do otevrené tlakovky se nadávkuje smes jádra a propelentu ochlazená pod bod teplotu varu propelentu. Tlakovka se pak uzavre.
143. Výroba prípravku v tlakovém balení C) Postup za podtlaku v uzavreném systému.
Nápln tlakovky mue být dvou nebo vícefázový systém.
144. 11.1.5.3. Príprava aerodisperze Nápln tlakovky je vlastne predlék, vlastní lék aerodisperze vzniká vypoutením ventilem s rozpraovacem.
Aplikace do plic je pro pacienta prijatelnejí ne injekcní podání. Navíc nosit tlakovku a pouít lék lze kdykoliv.
U inhalanda s dávkovacím ventilem je zarucena presnost dávkování a optimální úcinnost pri správné manipulaci.
145. Kladem je ochrana léciv v tlakovém balení a ochranné atmosfére inertního plynu pred úcinky kyslíku, mikroorganismu, svetlem a vlhkostí.
Rychlost nástupu úcinku pri pulmonálním podání je srovnatelná s parenterální aplikací (obrovská plocha alveol a jejich prokrvení).
146. Príprava aerodisperze Jsou zde i negativa obtíná koordinace vdechu a uvolnení ventilu, podrádení nízkou teplotou mue vyvolat spasmus pruduek, nepouitelnost pro díte.
Pri inhalacním podání systémového léciva, dosáhne místo úcinku jen asi 10% látky (u injekcí a 100%). Ale pozor, pri perorální aplikaci dosáhne místo úcinku jen 1%, ci méne.
147. Príprava aerodisperze Negativa spojená s ochlazováním a nutnou koordinací dechu a uvolnení ventilu mají odstranovat expandery a spacery.
148. 11.1.6. Tuhá inhalanda Tuhá léciva mohou být soucástí vícefázových dávkovaných prípravku z tlakových balení. Ale dnes jsou casto pripravovány Pulveres ad inhalationem práky k inhalaci - díky novým inhalacním pomuckám, které mohou predstavovat bud predem dávkované systémy, nebo zarízení odebírající dávky práku ze zásobníku.
Je té snaha vyhýbat se freonum v tlakových baleních a nezkapalnitelné hnací plyny nejsou vdy vhodné pro insuflace.
149. Práky k inhalaci Jsou to prípravky ve forme jedno-dávkových práku nebo vícedávkových práku. LL mue být kombinována s vhodným nosicem. Dávky bývají naplneny do tobolek a odtud se nasypou do soucástí zarízení oznaceného jako inhalátor s predem dávkovaným systémem. Vícedávkové prípravky se dávají prímo do zásobníku inhalátoru odkud si zarízení odebere vdy jednu dávku, kterou pak pacient vdechne.
150. Tuhá inhalanda Nelze pouít kadou LL. Významnou roli hrají fyzikální vlastnosti aplikovaných léciv: prumer, hustota, tvar, náboj, rozpustnost a hygroskopicnost.
Spolecným znakem nových inhalacních pomucek je dispergování tuhého léciva proudem vzduchu vyvolaného vdechem. Tím odpadá synchronizace nutná u tlakových inhaland.
151. Tuhá inhalanda Vdechovaný vzduch má proudit urcitou rychlostí (0,5-2,0 l/sec).
Celá rada patentu chrání zarízení pro tyto inhalace (nejstarí je Spinhaler vyuívající prákové lécivo v tobolce).
Poaduje se jednoduché ovládání, dávkovací mechanismus eliminující nezpozorovanou násobnou aplikaci.
Inhalátor musí být robustní.
152. 11.1.7. Léky k inhalaci Skupiny pouívaných léciv: bronchodilatancia, parasympatolytica, antiastmatika, glukokrtokoidy, antibiotika, léky protizánetlivé.
Ve stádiu klinického hodnocení je i prípravek s insulinem (asi obsahuje cyklodextrin jako pomocnou látku a nosic).
153. 11.1.8. Hodnocení jakosti inhaland U inhalace s dávkovacím ventilem stejnomernost podané dávky, dávka jemných cástic a pocet dávkových jednotek v nádobce. V lékopisu je i termín odmerená dávka.
Tesnost uzáveru se zkouí pri teplote 50-55°C.
Stejné zkouky jsou predepsány u práku k inhalaci (i kdy se pouijí zásobní tobolky).
155. Hodnocení jakosti inhaland U spreju (hrubých aerodisperzí) se hodnotí i dalí parametry zkoukami, které nejsou v platném CL. Napr. úhel rozpraování aerodisperze, chladivý efekt hnacího plynu, rychlost výstupu aerodisperze z nádoby. Pri pouití horlavých propelentu se hodnotí horlavost aerodisperze.
157. Nosní lécivé prípravky Cást 11.2. -Nasalia
158. 11.2.1. Nosní prípravky úvod a definice Nosní prípravky (nasalia) jsou tekuté, polotuhé nebo tuhé prípravky urcené k podání do nosní dutiny k dosaení místního nebo systémového úcinku.
U horních cest dýchacích nemáme tolik obranných mechanismu jako u dolních cest. Snad nesmíme zapomenout jen na kýchání, smrkání a úcinek mukosy. Také je vhodné, aby lécivé prípravky se zbytecne nedostávaly do dolních dýchacích cest.
159. Nosní prípravky úvod a definice Nasalia nesmí drádit a poruovat funkce nosní sliznice a jejich rasinek a mukosy.
Dodávají se ve vícedávkových nebo jednodávkových obalech, podle potreby s aplikátory. Obsah nádoby je chránen pred mikrobiální kontaminací. Jsou-li ve vícedávkových obalech mají obsahovat protimikrobní prísady.
160. Definice nosní prípravky Rozliují se:
-nosní kapky a tekuté nosní spreje,
-nosní zásypy,
-polotuhé nosní prípravky,
-nosní omývadla,
-nosní tycinky.
161. Definice nosní prípravky Nosní kapky a kapalné nosní spreje (Rhinoguttae et liquida nasalia pro aerodispersione) roztoky, emulze nebo suspenze na kapání nebo vstrikování do nosních dutin. Emulze a suspenze mají mít potrebnou fyzikální stabilitu, protrepáním se obnovuje homogennost. Spreje se dodávají v nádobkách s rozpraovaci nebo v tlakových nádobách obvykle s dávkovacím ventilem. Velikost dispergovaných cástic má umonovat jejich lokalizaci v nosní dutine.
162. Definice nosní prípravky Vodné nosní prípravky jsou obvykle izotonické a mohou obsahovat pomocné látky napr. k úprave pH, viskozity, tonicity, pro zvýení stability a rozpustnosti LL.
Nosní kapky aplikace vkápnutím nebo (moderní) vstríknutím do nosu a nosní dutiny. Jsou obvykle dodávány ve vícedávkových obalech opatrených vhodným aplikátorem.
163. Definice nosní prípravky Nosní zásypy (Pulveres nasales) se vefouknou insuflují - do nosních dutin vhodnou aplikacní pomuckou. Velikost cástic se volí tak, aby byly deponovány jen do nosní dutiny (doporucuje se od 40 ľm).
Polotuhé nosní prípravky (Nasalia semisolida) obecne splnují poadavky na masti, krémy, gely a pasty a vyrábejí se stejnými výrobními postupy.
164. Definice nosní prípravky Nosní omývadla (Lotiones nasales) jsou obvykle vodné roztoky na citení nosních dutin. Prípravky na poranenou sliznici, nebo pred chirurgickým zákrokem jsou sterilní.
Nosní tycinky (Styli nasales)- jsou, jako jiné tycinky, tuhé léky na místní aplikaci. Zpravidla konický tvar. Skládají se základu a LL. Pri teplote tela tají nebo se rozpoutejí.
165. 11.2.2. Pomocné látky Základním vehikulem nosních kapek a spreju je citená voda.
Hypotonické roztoky se izotonizují vhodnou látkou.
Mue se upravit i aktuální acidita tlumivými roztoky citronanovými, fosforecnanovými a trometamolovými, ale nemají se poívat kyselina boritá a její soli.
166. Pomocné látky Do vícedávkových vodných kapek se pridávají protimikrobní látky (podobné jako u kolyrií).
Jako lipofilní vehikulum se hodí rostlinné, prípadne syntetické oleje. Nemá se pouívat parafin a lnený olej.
U emulzí se uprednostnuje systém o/v. Emulgátory napr. lecithin, deriváty celulosy, neiontové tenzidy (polysorbáty).
167. Pomocné látky Lze pridávat látky zvyující viskozitu.
U prípravku se systémovým úcinkem se pridávají enhancery.
Ve skupine polotuhých prípravku se uprednostnují hydrogely (karbomerové, deriváty celulosy). Hodí se i hydromasti s makrogolovým základem.
168. 11.2.3. Výroba Pouívají se bené výrobní postupy pro jednotlivé lékové formy. Nádoby musí být z materiálu kompatibilních s pouitými slokami prípravku.
169. 11.2.4. Hodnocení U jednodávkových prípravku se hodnotí hmotnostní a obsahová stejnomernost.
U omývadel se hodnotí vyuitelnost objemu z obalu.
Dávkované nosní spreje podléhají zkouce na stejnomernost podané dávky.
171. Ocní prípravky a uní prípravky Lekce 12
Dílcí cást 12.1.-Ocularia (Ophtalmica)
172. 12.1.1. Definice Jsou to prípravky urcené na ocní bulvu, na spojivku nebo do spojivkového vaku.
Ocní prípravky musí být sterilní. Oddelene dodávané aplikátory jsou rovne sterilní.
Rozliují se: ocní kapky, ocní vody, polotuhé ocní prípravky, práky pro ocní kapky a ocní vody, ocní inzerty.
173. Ocní kapky Ocní kapky (Oculoguttae) jsou sterilní vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze LL urcené ke vkapávání do oka. Mohou obsahovat pomocné látky napr. na úpravu tonicity, viskozity, úpravu pH, zvýení rozpustnosti a stability LL. Tyto látky jsou bez vedlejích úcinku a nedrádivé. Vodné ocní kapky ve vícedávkových obalech obsahují protimikrobní prísady (pokud samé nemají tyto vlastnosti).
174. Ocní kapky Jsou-li predepsány bez protimikrobních látek, prednostne se dodávají v jednodávkových baleních. Kdy jsou urcené k pouití pri chirurgických výkonech jsou bez protimikrobních látek a dodávány v jednodávkových baleních.
175. Ocní kapky Ocní kapky jako roztoky jsou ciré, prakticky bez viditelných cástic. Jako suspenze mohou mít jen snadno roztrepatelný sediment, aby pak bylo moné správné dávkování. Vícedávková balení, nejvýe 10 ml, musí být opatreny nástavcem pro podávání kapek.
176. Ocní kapky Ocní kapky ve forme suspenze se kontrolují na velikost cástic. Nanese se vhodné mnoství suspenze do merící kyvety nebo na podloní sklícko a prohlédne se mikroskopem oblast odpovídající 10 ľg pevné fáze. Prípravek vyhovuje kdy nejvýe 20 cástic má nejvetí prumer nad 25ľm a nejvýe 2 z techto cástic mají nejvetí prumer nad 50ľm, ádná cástice nemá nejvetí prumer nad 90ľm.
177. Ocní kapky V oznacení na vícedávkovém obalu se uvádí doba od prvního otevrení, po ní se ji prípravek nesmí pouívat. Tato doba nesmí být delí ne 4 týdny, není-li predepsáno a schváleno jinak.
178. Ocní vody Ocní vody (Aquae ophtalmicae) jsou sterilní vodné roztoky urcené k mytí nebo vyplachování ocí, nebo k napoutení ocních obkladu.
Pomocné látky slouí k úprave osmotického tlaku, viskozity nebo pH. Nesmí nepríznive ovlivnovat terapeutické pouití nebo drádit.
179. Ocní vody Ve vícedávkových baleních obsahují vhodné protimikrobní látky ve vhodné koncentraci, krome prípadu, kdy samotný prípravek má tyto vlastnosti. Protimikrobní látky jsou kompatibilní s dalími slokami prípravku a úcinkují po celou dobu pouitelnosti.
Jsou-li predepsány bez protimikrobních látek, dodávají se v jednodávkových baleních.
180. Ocní vody Jsou-li urceny k pouití pri chirugických zákrocích nebo k oetrení formou první pomoci nesmí obsahovat protimikrobní látky a jsou v jednodávkových obalech.
Ocní vody vizuálne kontrolované jsou prakticky ciré a prakticky bez cástic.
Nádoby pro vícedávkové prípravky neobsahují více ne 200 ml ocní vody, pokud není predepsáno a schváleno jinak.
181. Ocní vody V oznacení na vícedávkovém obalu se uvádí doba od prvního otevrení, po ní se ji prípravek nesmí pouívat. Tato doba nesmí být delí ne 4 týdny, není-li predepsáno a schváleno jinak.
182. Polotuhé ocní prípravky Polotuhé ocní prípravky (Ocularia semisolida) sterilní masti, krémy nebo gely k aplikaci na spojivku. Obsahují jednu nebo více LL rozputených nebo dispergovaných ve vhodném základu, který nesmí drádit. Mají homogenní vzhled. Dodávají se v tubách s obsahem do 5 g, opatrených vhodným aplikátorem. Mohou být i v jednodávkových obalech.
183. Polotuhé ocní prípravky Tuby jsou dobre uzavreny (zabezpecený obal) k zabránení mikrobiální kontaminace. Obaly nebo hubice tub ve tvaru, který usnadní podání bez kontaminace.
184. Polotuhé ocní prípravky Kdy obsahují dispergované pevné cástice kontroluje se jejich velikost. Mnoství prípravku odpovídající nejméne 10 ľg pevné fáze se rozetre do tenké vrstvy a prohlédne se pod mikroskopem. V oblasti odpovídající 10 ľg pevné fáze mue být nejvýe 20 cástic o nejvetím prumeru nad 25ľm a nejvýe 2 z techto cástic mají nejvetí prumer nad 50ľm, ádná cástice nemá nejvetí prumer nad 90ľm.
185. Práky pro ocní kapky a ocní vody Práky pro ocní kapky a ocní vody (Pulveres pro oculoguttis et aquis ophtalmicis)- sterilní suché práky se pred podáním rozpoutejí nebo dispergují ve vhodné kapaline. Krome LL mohou obsahovat i pomocné látky (na zlepení rozpoutení, úpravu osmotického tlaku a pH, nebo viskozity, k zabránení shlukování). Jsou vhodné pro nestálé LL.
186. Ocní inzerty Ocní inzerty (Oculoinserta) jsou sterilní tuhé nebo polotuhé prípravky urcené na vloení do spojivkového vaku s úcinkem na oko. Zpravidla jsou tvoreny matricí s LL nebo zásobníkem LL spojeným s rídící membránou. Lécivá látka se uvolnuje po stanovenou dobu (rozpoutí se ve fyziologických kapalinách). Prirazují se k terapeutickým systémum.
187. 12.1.2. Vlastnosti ocularií Vetina kapalných ocularií je tvorena roztoky ve vode. Jsou na ne kladeny poadavky z hlediska osmotického tlaku, pH, viskozity, povrchového napetí a sterility.
Osmotický tlak poadavek aby byl podobný jako u slz. Výpocty, úpravy stejne jako u parenterálií, i kdy zde (z hlediska bolesti) by bylo prípustné irí rozmezí.
188. Osmotický tlak Existují fyzikálne-chemické metody merení osmotického tlaku. Bud se jedná o prímá merení, nebo se pouijí jiné, tzv. koligativní vlastnosti roztoku. Jsou to ebulioskopie - sledování zvýené teploty varu roztoku oproti samotnému rozpoutedlu, nebo kryskopie sníení teploty tuhnutí roztoku oproti samotnému rozpoutedlu, prípadne tenze par nad roztokem (napr. parními osmometry) .
189. Osmotický tlak Výpocty pomocí kryoskopických dat jsou nejcastejí.
Sníení ?T teploty tuhnutí roztoku oproti cisté vode : ?T = K.c (K je kryoskopická konstanta pro vodu je 1,86 a c je molární koncentrace).
U elektrolytu nastává elektrolytická disociace a zavádí se osmotický koeficient i : ?T= i.K.c. Pri zjednodueném výpoctu nahrazujeme i teoretickou hodnotou n pocet cástic (iontu) vznikajících z molekuly.
Osmotický tlaktelních tekutin odpovídá ?T=0,520°C. Tedy isotonické jsou roztoky parenterálií které mají stejné ?T.
190. Osmotický tlak Teoreticky vypocítáme sníení teploty tuhnutí léciva (elektrolytu) ,?1 = n1.K. g1.1000/(M1.L) , ?2=0,520 - ?1 a g2=?2.M2.L/(n2.K.1000), kde ?1 je sníení teploty tuhnutí léciva, n1 a n2 pocet iontu na které se rozpadá lécivo a izotonizacní prísada, L je hmotnost rozpoutedla a izotonizacní prísady, M1 a M2 jsou relativní molekulové hmotnosti léciva a izotonizacní prísady.
191. Osmotický tlak Sníení teploty tuhnutí lécivých látek bývají také tabelovány.
Pro odstranení bolestivosti není bezpodmínecne nutná izotonizace na osmotický tlak slz. Experimenty ukázaly, e roztok NaCl pri kapání na oko je bolestivý jen pri koncentracích pod 0,4% a nad 1,7%. Fyziologický roztok má koncentraci 0,9%.
192. Vlastnosti ocularií U hypertonických roztoku se ale osmotický tlak neupravuje (bylo by je nutné redit a tím by se mohla ztratit úcinnost).
Aktuální acidita. pH slz prumerne je 7,4. Roztoky o pH 5,8 a 11,4 citelne oko nedrádí. Bolestivost spíe v kyselé oblasti. Ale nekterá léciva je nutné mít pri niím pH vzhledem ke stabilite.
193. Vlastnosti ocularií Viskozita. I po rozputení LL mají ocní kapky viskozitu jako voda. Oko se brání cizím látkám slzením. Aby prípravek nebyl ihned odplaven, je dobré zvýit jeho viskozitu (15 30 mPa.s). Roztoky s viskozitou nad 50 mPa.s ucpávají slzní kanálky. Jako pomocné látky zvyující viskozitu se pouívají ruzné polyméry.
194. Vlastnosti ocularií Povrchové napetí slz je 462ľN/cm. Vyí terapeutický úcinek s lepím rozprostrením prípravku na rohovce se dosáhne u prípravku s niím povrchovým napetím.
Sterilita ocních prípravku je dnes samozrejmostí.
195. 12.1.3. Pomocné látky Rozpoutedlem je citená sterilizovaná voda, v oduvodnených prípadech lze pouít vodu na injekci. Soucástí hydrofilních prípravku mue být ethanol, propylenglykol, polyethylenglykoly.
Olejová kolyria se pripravují z vybraných rostlinných oleju.
196. Pomocné látky Na úpravu osmotického tlaku NaCl, dusicnan draselný, glukosa
Na úpravu pH fosforecnanové tlumivé roztoky.
Na úpravu viskozity polysacharidy rostlinné (kys. alginová a její soli), ivociné (kys. hyaluronová), mikrobiální (dextran, gelan). Polosyntetické polymery (methylcelulosa
). Syntetické polymery (karbomery, povidon
).
197. Pomocné látky Na úpravu povrchového napetí (sníení) se hodí neiontové tenzidy (Polysorbát 80, povidon).
Protimikrobní látky poaduje se iroké spektrum aktivity proti bakteriím a houbám, trvalý úcinek který se nemení sterilizací, musí být kompatibilní s LL a nesmejí mít úcinky alergizující, senzibilizující, toxické a drádivé.
198. Pomocné látky Jako protimikrobní látky se pouívají benzalkonium chlorid, benzetonium chlorid, cetrimid, karbethopendecinium bromid a nekteré dalí (napr. fenylrtutnaté soli). Parabeny radeji nepouívat.
Základ polotuhých ocních prípravku mue mít povahu oleomasti nebo hydrogelu.
199. Pomocné látky LL je v oleomasti suspendována nebo po rozputení v hydrofilním rozpoutedle emulgována (základ emulgující).
Hydrogelový základ bobtnající polymer v hydrofilním rozpoutedle (karbomery, deriváty celulosy).
200. 12.1.4. Výroba ocularií Ocní prípravky se vyrábejí za pouití materiálu a metod zajitujících a zabranujících kontaminaci a mnoení mikroorganismu.
Behem prípravy se sterilizují, nebo se vyrábejí za aseptických podmínek ze sterilních sloek.
201. Výroba ocularií Po rozputení se uskutecní filtrace filtry o porozite 0,4 a 0,6 ľm. Kdy se pouije filtr O,22 ľm, slouí soucasne filtrace ke sterilizaci roztoku.
Prumyslove plnení ocních kapek a ocních vod , pri zarazení prutokového filtru tesne pred plnící stroj, probíhá za aseptických podmínek do sterilních lékovek, které se zavírají sterilními tesnícími vlokami, uzávery nebo kapacími nástavci.
202. Výroba ocularií Príprava ocních suspenzí je obtíná, protoe je nelze sterilizovat filtrací. Tepelná sterilizace bývá spojena s riziky fyzikálních i chemických zmen.
Jedinou skupinou léciv, které se musí podávat jako ocní suspenze, jsou kortikoidy.
Suspenze se mají skladovat za rovnomerné teploty, protoe zmeny teploty casto vyvolají fyzikální nestabilitu (napr. zmena velikosti cástic, sedimentace apod.).
203. 12.1.5. Kapaliny na cocky Mají mnoho spolecného s ocními kapkami. Musí být sterilní, izohydrické a izoosmotické se slzami, prípadne mít nií povrchové napetí.
Smácející kapaliny jsou urcené na nové a suché cocky. Uchovávací (skladovací) roztoky se pouívají pro cocky mimo oko, aby nevysychaly a zustaly dobre smácitelné.
204. 12.1.6. Hodnocení jakosti ocularií U vech se hodnotí sterilita.
Ocní suspenze (vcetne polotuhých prípravku) musí splnovat kriteria mikroskopického hodnocení velikosti cástic. V 10 ľg tuhé fáze nesmí být více ne 20 cástic s nejvetím prumerem vetím ne 25 ľm, nejvíce dve do 50 ľm a ádná nad 90 ľm.
205. Hodnocení jakosti ocularií Tekuté a polotuhé ocní prípravky vyhovují zkouce na vyuitelnou hmotnost nebo objem.
Jednodávkové práky pro ocní kapky a ocní vody vyhovují zkoukám na stejnomernost dávkových jednotek, na hmotnostní stejnomernost nebo obsahovou stejnomernost.
206. Hodnocení jakosti ocularií Práky pro ocní kapky a ocní vody po rozputení nebo dispergaci vyhovují poadavkum na ocní kapky nebo ocní vody.
207. Hodnocení jakosti ocularií Ocní inzerty vyhovují zkouce na dávkovou stejnomernost a kde je to vhodné na obsahovou stejnomernost.
Lékopis pro oculoinserta nepredepisuje zkouku na disoluci, ale výrobci obvykle overují disolucní parametry.
209. Uní prípravky LF Cást 12.2. -Auricularia
210. 12.2.1. Definice Uní prípravky (Auricularia) jsou tekuté, polotuhé nebo tuhé prípravky urcené k podání do uního zvukovodu nebo k unímu výplachu
Forma podání instilace, rozpraování, insuflace.
211. Definice Obvykle obsahují jednu nebo více LL ve vhodném vehikulu a mohou obsahovat pomocné látky napr. k úprave pH, viskozity, tonicity, pro zvýení stability a rozpustnosti LL, prípadne protimikrobní látky. Pomocné
Auricularia se dodávají ve vícedávkových nebo jednodávkových obalech, podle potreby s aplikátory. Obsah nádoby je chránen pred mikrobiální kontaminací. Jsou-li ve vícedávkových obalech mají obsahovat protimikrobní prísady.
212. Definice Uní prípravky na poranené ucho, zejména na perforovaný bubínek, nebo pri chirurgickém zákroku jsou sterilní , bez protimikrobních prísad a dodávají se v jednodávkovém obalu.
213. Definice Rozliují se:
-uní kapky a spreje,
-zásypy do ucha,
-polotuhé uní prípravky,
-uní omývadla,
-uní tampony s lécivy.
214. Definice Uní kapky a spreje (Otoguttae et Preparata auricularia pro aerodispersione) roztoky, emulze nebo suspenze na kapání nebo vstrikování do zvukovodu. Vhodné vehikulum je voda, glykoly, oleje, které nevyvolávají neádoucí tlak na uní bubínek. Mohou se podávat i pomocí tamponu.
Emulze a suspenze mají mít potrebnou fyzikální stabilitu, protrepáním se obnovuje homogennost.
215. Definice Uní kapky se dodávají obvykle ve vícedávkových obalech (sklenených, plastových) s vhodným kapacím zarízením (mue být i oddelené).
Spreje se dodávají ve vícedávkových obalech s vhodným aplikátorem.
216. Definice Zásypy do ucha (Pulveres auriculares) se dodávají v obalech s vhodným zarízením umonujícím aplikaci insuflují.
Polotuhé uní prípravky (Auricularia semisolida) obecne splnují poadavky na masti, krémy, gely a pasty. Podávají se prímo do zvukovodu nebo v tamponu.
217. Definice Uní omývadla (Lotiones auriculares) jsou obvykle vodné roztoky s pH ve fyziologické oblasti. Slouí k výplachu zvukovodu. Prípravky na poranené cásti ucha, nebo pred chirurgickým zákrokem jsou sterilní.
Uní tampony (Tampona auricularia) na vloení do zevního zvukovodu. Jsou impregnovány lécivem.
218. 12.2.2. Pomocné látky Pomocné látky nesmejí ovlivnovat nepríznive lécebný úcinek, drádit nebo být toxické.
Vehikulem mue být citená voda, ale casteji se pripravují uní kapky s nevodnými hydrofilními (ethanol, glycerol, propylenglykol) nebo hydrofobními rozpoutedly (rostlinné oleje, tekutý parafin).
Hypotonické roztoky se mohou izotonizovat.
219. Pomocné látky Do vícedávkových vodných prípravku kapek se pridávají protimikrobní látky (podobné jako u kolyrií).
Mue se upravit i aktuální acidita na hodnoty blízké pH = 5 (kyseliny boritá, citronová i anorganické nebo tlumivými roztoky octanový, boritanový fosforecnanový)
220. 12.2.3. Výroba Pouívají se bené výrobní postupy pro jednotlivé lékové formy. Nádoby musí být z materiálu kompatibilních s pouitými slokami prípravku.
221. 12.2.4. Hodnocení U jednodávkových prípravku se hodnotí stejnomernost dávkových jednotek, hmotnostní a obsahová stejnomernost.
U omývadel se hodnotí vyuitelnost objemu z obalu.
Je-li prípravek oznacen jako sterilní, musí vyhovet zkouce na sterilitu.
223. Rectalia, uretralia a vaginalia Lekce 13 Topické prípravky Dílcí cást Rektální a uretrální prípravky
224. Rectalia - definice Rektální prípravky se aplikují do konecníku se zámerem systémového nebo místního úcinku. Takto lze podávat i diagnostika.
Rozliujeme: cípky, rektální tobolky, rektální roztoky emulze a suspenze, práky a tablety pro rektální roztoky a suspenze, polotuhé rektální prípravky, rektální peny a rektální tampony s lécivy.
225. Rectalia - definice Cípky (Suppositoria)- tuhé jednodávkové prípravky, charakteristické tvarem, hmotností (1-3 g) a konzistencí. Obsahují LL dispergované (suspendované, emulgované, rozputené) v cípkovém základe. Cípkový základ taje pri telesné teplote nebo je dispergovatelný ve vode. Obsahují i pomocné látky (plniva, adsorbenty, tenzidy, klouzadla, protimikrobní látky a barviva.
226. Tvary cípku
227. Rectalia - definice Rektální tobolky (Capsulae rectales) jsou jednodávkové tobolky odpovídající mekkým tobolkám (p.o.), tvarem jsou (torpédovitý, nebo dvojitý kuel) prizpusobené místu aplikace. Mohou být potaené kluznou látkou. Vyuitelný objem je 0,6-2 ml. Bývají barvené (identifikace, ochrana LL). Mohou být beného typu (rozpad do 30 min), nebo s rízeným uvolnováním (zkouka disoluce).
228. Rectalia - definice Rektální roztoky emulze a suspenze (Solutiones, emulsiones et sespensiones rectales) jednodávkové prípravky, disperze LL ve vode, glycerolu nebo kapalných makrogolech k celkovému, místnímu nebo diagnostickému úcelu. Emulze a suspenze, pokud se fázove oddelují, musí být snadno roztrepatelné a stabilní po dobu podání. Mohou obsahovat pomocné látky (upravující viskozitu, pH, rozpustnost, stabilitu).
229. Rectalia - definice Alternativní název (hlavne pro viskozní prípravky) je klyzmata. Makroklyzmata mají objem 100 ml a plní se do pruných plastických obalu k usnadnení podání. Mikroklyzmata se skládají ze zásobníku a aplikátoru. Obsah prípravku 3-5 ml vodného nebo olejového roztoku.
230. Rectalia - definice Práky a tablety pro rektální roztoky a supenze (Pulveres et tabulettae rectales pro solitionibus et suspensionibus) jednodávkové prípravky, které se rozpoutejí nebo dispergují ve vode tesne pred podáním. Mohou obsahovat pomocné látky k zlepení rozpustnosti, dispergace, nebo k zabránení shlukování cástic. Tablety se rozpadají do 3 min ve vode pri teplote 15 a 25°C.
231. Rectalia - definice Polotuhé rektální prípravky (Rectalia semisolida)- jsou masti krémy nebo gely (vlastnosti viz dermální prípravky). Mohou být jednodávkové. Casto se dodávají v tubách s aplikátorem.
Rektální peny (Spumae rectales) odpovídají obecne lécivým penám (Spumae medicatae).
232. Rectalia - definice Rektální tampony (Tampona rectalia) jednodávkové prípravky k zavedení do dolní cásti konecníku na omezenou dobu. Bývají tvorené nosnou tycinkou (plast), na kterou je navinutý textilní materiál naputený lécivem.
233. Cípky pomocné látky Cípkové základy, látky zvyující teplotu tání, viskozitu, usnadnující dispergaci, barviva, konzervacní látky a stabilizátory.
Cípkový základ za teploty místnosti tuhý, teplota tání do 36°C (a malý interval teploty tání), vysoká viskozita taveniny, rychlé tuhnutí, kompatibilita s LL, dobrá stabilita, snáenlivost a vhodné uvolnování (rychlost) LL.
234. Cípky pomocné látky Jako cípkové základy se pouívají lipofilní i hydrofilní látky, v prumyslové výrobe hlavne triglyceridy. Lipofilní základy tají pri teplote tela, hydrofilní mohou mít vyí teplotu tání, ale rozpoutejí se.
Kdy LL silne sníí teplotu tání cípkového základu pridávají se látky ke zvýení teploty tání (cetylakohol, stearylalkohol, vosky, glycerolmonostearát). Lze pouít i jiný cípkový základ napr. Witepsol vhodného typu).
235. Cípky pomocné látky Zvýením viskozity se zpomaluje sedimentace suspenze LL v roztaveném základu. Pouívají se koloidní oxid kremicitý (2%), glycerolmonostearát (5%), aluminium monostearát a laktosa. Zda je treba tyto látky pridávat se lze presvedcit napr. stanovením obsahu LL v horní a dolní polovine cípku.
236. Cípky pomocné látky Rozdelení suspendované látky v tavenine napomáhají tenzidy (sójový lecithin, sorbitanové estery mastných kyselin
). Tyto látky ovlivnují i rychlost uvolnování po aplikaci prípravku. Pri vysokém obsahu suspendované LL se doporucuje prísada neutrálního oleje (syntetický Miglyol), ten upraví i prílinou tvrdost cípku.
237. Cípky pomocné látky Barvení cípku estetické, identifikacní duvody. Nedrádivé netoxické barvy. Vhodné jsou anorganické pigmenty a organické barevné laky. U nás v príprave cípku se barvení nepouívá.
Konzervacní a stabilizacní látky se pridávají jak k základum, tak i k cípkovým prípravkum.
238. Formulace cípku Lékar predepíe cípky tak, e v receptu uvede lécivé a nekteré pomocné látky. Co tedy má vedet lékárník, aby tyto cípky pripravil a co má vedet pracovník v prumyslu pri vývoji cípku bude uvedeno v dalím textu.
Obecné poadavky na cípky: LL se má rychle uvolnovat a absorbovat pri casove nerízeném systémovém úcinku. Pomalé uvolnování je treba pri poadavku protrahovaného úcinku a místního úcinku.
239. Formulace cípku Cípky nemají drádit sliznici rekta. Nekteré látky proto se nedají rektálne aplikovat (zmena soli LL, její potaení filmem apod. úpravy).
Samozrejmostí je stabilita lécivé látky v daném systému lékové formy.
Ve výrobe se sledují dalí otázky, jako je lámavost cípku pri rychlém ochlazení a jiné technologické problémy.
240. Formulace cípku Otázka co je výhodnejí? Cípky s roztokem, emulzí nebo suspenzí LL:
Emulzi se vetinou vyhýbáme ze stabilitních a mikrobiologických duvodu,
LL jako roztok v cípkovine. Po ochlazení mue LL krystalizovat. Je také treba uvaovat jaká bude poadovaná rychlost uvolnování obvykle je tato rychlost úmerná pomeru rozpustnosti LL ve vode a cípkovém základu.
241. Formulace cípku Obvykle prednost má proto suspenzní typ cípku. Ale i zde technologické problémy. Predevím sedimentace- její rychlost roste se ctvercem polomeru cástic. Výhodné rozdrobnit LL optimum bývá kolem 100ľm. Mení cástice se vyadují pri nízké koncentraci LL v cípcích. Ale jemné cástice casto vytvárejí sekundární aglomeráty pri rozmíchávání v tavenine.
242. Formulace cípku Otázka rychlosti uvolnování. U lipofilních cípku je duleitá rozpustnost LL ve vode. Je-li rozpustnost >10%, rychlost uvolnování je dána rychlostí sedimentace LL v roztaveném základu. Ale pozor, z duvodu sedimentace by mely být cástice jen 100-150 ľm velké. Je-li LL málo rozpustná ve vode (<1%) je rozhodující rychlost rozpoutení LL v rektální tekutine.
243. Formulace cípku Duleité je vybrat vhodný cípkový základ. Tyto základy se dnes vyrábejí prumyslove a lze od nich získat i potrebné kvalitativní parametry: teplota tání, hustota, schopnost prijímat vodu, hydroxylové císlo a dalí císla jodové, peroxidové, zmýdelnení
Aspekt aplikacní u hemoroidálních cípku základ s vysokým hydroxylovým císlem (>40) a nízkou teplotou tání.
244. Formulace cípku Fyzikální stabilita (základy stárnou a zvyuje se teplota tání).
Hydroxylové císlo x rozpustnost lécivé látky. Císlo nad 15 pro LL dobre rozpustné ve vode a naopak. Mono a diglyceridy pusobí solubilizacne, sniují mezipovrchové napetí mezi základem a sliznicí. Ale pozor mohou chemicky pusobit na LL.
Technologické aspekty dostatecná viskozita pro odlévání cípku a tolerance vuci silnému chlazení.
Cípkové základy v blocích a strouhané (stabilita)
245. Dávkování LL Presnost dávkování problémy.
Nejednotná velikost forem na odlévání cípku.
Substance na cípky se navaují, ale cípek se odlévá objemove.
Ztráty pri príprave cípkoviny.
Náprava problému: cejchovací koeficient, vytesnovací koeficient, ztrátový koeficient.
246. Dávkování LL Hmotnost cípku pro dospelé má být 2 g. Pomer mezi skutecnou hmotností a touto teoretickou je cejchovací koeficient.
Na urcení skutecne potrebné mnoství cípkového základu je treba odpocítat je treba odpocítat to mnoství, které se nahradí LL. Vytesnovací koeficient udává kolik gramu základu svým objemem vytesní 1 g LL.
247. Dávkování LL Bené ztráty pri výrobe jsou 2 10% (tolik se pridá cípkového základu).
Exprimentální stanovení naváek (postup): LL v mnoství na 10 cípku dispergovat v mením mnoství cípkového základu ne je teoreticky potreba. Cípkovinu roztavit a nalít do formy. Forma se doplní jen samotným cípkovým základem. Cípky se zváí a po odpoctení hmotnosti LL máme dánu hmotnost cípkového základu.
248. Výroba cípku V hromadné výrobe se nejcasteji cípky formují odléváním do forem nebo odléváním do tvarované folie, která slouí jako vnitrní obal. Jiný výrobní postup v prumyslu vyuívá lisování. Malovýroba (v lékárne) pouívala i vretenových lisu.
249. Výroba cípku Príprava cípkoviny: Cípkový základ + prípadné dalí tající látky se v rozehrívacím kotli roztaví a za filtrace precerpají do homogenizacního kotle. Tuhé LL se melou v kolíkovém mlýnu nebo mikronizéru a nasají se do homogenizacního kotle vakuem. Míchání pri 40-50°C. Pak se cípkovina dopraví do duplikátorového zásobníku, kde se stále míchá pri sníeném tlaku.
251. Výroba cípku Odlévaní do tvarovaných folií. Na formovací a balící lince se ze dvou pásu za studena tvaruje (hliníková) folie do tvaru cípku nahore s otvorem, aby se mohla nalévat cípkovina. Pak se roztavená cípkovina plní dávkovacími tryskami. Následuje stríhání. Folie se uzavre a probíhá kontrola (váhove) zda jsou vechny prostor naplneny. Cípky ve folii se vloí do obalu. Produkce 40 000-400 000 cípku za den.
252. Výroba cípku Odlévání do kovových forem je diskontinuální proces. Pripravená cípkovina se naleje do forem. Po ochlazení a odrezání nadbytecné cásti se cípky vyberou. Po dalím ochlazení v meziskladu se balí do teplem lepitelné celofánové nebo jiné folie. Výkonnost licích stroju je 3000 a 25 000 cípku za hodinu.
253. Výroba cípku Lisování na upravených tabletovacích lisech. Ve s cím se setká cípkovina je na techto strojích ochlazeno na -6°C. Krome toho se ochladí a vysuí i vzduch, aby na studených místech nesedala a nenamrzala vodní pára.
254. Výroba cípku Príprava cípkoviny pro lisování je jiná a) smes LL a základu s smíchá pri 30°C, pak se ochladí na 4°C a granuluje protlacení pres síto, b) vetí cást prákového základu se smíchá s LL, zbytek základu se pridá roztavený pri 45°C a potom se smes granuluje, c) granuluje se jen základ, pridá se LL a prímo lisuje.
255. Výroba cípku Lisováním se mohou pripravit cípky se 45% LL, za hodinu lze vylisovat 40 000 a 100 000 cípku. Nevýhody potreba jemne mletých základu a stroje na balení cípku.
Pri vretenovém lisování v lékárnách se cípkovina vsypala do plnící komory lisu. Odtud se vretenem, které má na konci píst, vtlacovala cípkovina kanálky do formy na 3 cípky. Po odsunutí uzáveru se cípky vytlacily a proces se opakoval.
256. Hodnocení jakosti rektálních prípravku Krome zkouek chemických se uskutecní zkouky lékové formy. Pevné nebo tuhé lékové formy se hodnotí - stejnomernost dávkových jednotek, obsahová a hmotnostní stejnomernost, disoluce.
U cípku lékopis poaduje zkouku na pevnost cípku, dobu rozpadu, dobu deformace hydrofilních cípku.
257. Prístroj pro pevnost cípku a globulí
258. Hodnocení jakosti rektálních prípravku Tekuté a polotuhé rektální prípravky podléhají zkouce na vyuitelnou hmotnost nebo objem.
Tablety se rozpadají do 3 min ve vode pri teplote 15 a 25°C.
259. URETRÁLNÍ PRÍPRAVKY Jako uretrální prípravek se pouívají uretrální tycinky (stili). Mají válcovitý tycinkovitý tvar, mekkou a elastickou konzistenci.
Na výrobu tycinek se pouívají cípkové základy. Technologie výroby odpovídá príprave cípku, nebo lisováním a extruzí.
261. Topické prípravky Dílcí cást vaginální prípravky
262. Definice Vaginální prípravky jsou tekuté, polotuhé nebo tuhé lécivé prípravky urcené k aplikaci do pochvy obvykle k místnímu úcinku.
Rozliují se: vaginální kulicky, vaginální tablety, vaginální tobolky, vaginální roztoky, emulze a suspenze, tablety pro prípravu vaginálních roztoku a suspenzí, polotuhé vaginální prípravky, vaginální peny a vaginální tampony.
263. Definice Vaginální kulicky (Globuli vaginales) jsou tuhé jednodávkové prípravky ruzného tvaru (oválného, mandlového, kulového). Vhodná velikost a objem (2-4 g). LL je dispergována nebo rozputena ve vhodném základu. Pri teplote tela tají nebo se rozpoutejí. Základní vlastnosti podobné rektálním cípkum.
264. Definice Vaginální tablety (Tabulettae vaginales). Pevné jednodávkové prípravky obvykle odpovídající perorálním neobaleným nebo potahovaným tabletám, ale tvarem a velikostí by se mely liit aby nedolo k zámenám. Ve styku s poevními výmeky se mají za stanovenou dobu rozpadnout a uvolnit LL.
265. Definice Vaginální tobolky (Capsulae vaginales) jsou shodné s mekkými elatinovými tobolkami, tvarem a velikostí prizpusobené aplikaci do pochvy.
266. Definice Vaginální roztoky, emulze a suspenze (Solutiones, emulsiones at suspensiones vaginales) tekuté prípravky urcené k místnímu úcinku, výplachu nebo diagnostice. Krome léciv a vehikula mohou obsahovat ruzné pomocné látky. Dodávají se v jednodávkových obalech. Obal je upraven k podání prípravku do pochvy, nebo se pridává aplikátor.
267. Definice Tablety pro prípravu vaginálních roztoku a suspenzí (Tabulettae pro solutiones et suspensiones vaginales)- jendodávkové prípravky, které se pred podáním rozpustí nebo dispergují ve vode. S výjimkou rozpadavosti vyhovují poadavkum na perorální tablety.
268. Definice Polotuhé vaginální prípravky (Vaginalia semisolida) masti krémy gely. Casto dodávány jako jednodávkové prípravky. Obaly jsou opatreny vhodným dávkovacem.
Vaginální peny (Spumae vaginales) poadavky jako na ostatní peny k vnejímu upotrebení.
269. Definice Vaginální tampony (Tampona vaginalia) pevné jednodávkové prípravky k zavedení do pochvy na urcitou dobu. Telísko tamponu je nasycené LL a opatrené pásky k vytaení z telní dutiny. Telísko tvorené textilním materiálem navíc nasává a zadruje telní výmeky.
270. Definice Navíc sem cástecne patrí intrauterinární telíska, která jsou tzv. terapeutickým systémem. Umonuje orgánove specifické podání LL. Telísko je z ethylvinylacetátového kopolymeru, hormon (napr. progesteron) je dispergován v silikonovém oleji a uvolnování je rízeno polymerní membránou.
272. Pomocné látky pro vaginální prípravky Vehikulum vaginálních kulicek se pouívá kakaový olej, polosyntetické tuky, makrogoly, deriváty vyích alkoholu, glycerogel elatiny.
Pro tablety se pouívají jen látky rozpustné ve vode (glukosa, sacharaosa, laktosa,mannitol, sorbitol, modifikované kroby). Nesmí se pouívat mastek. Lepivé látky nejsou vhodné (povidon
).
273. Pomocné látky pro vaginální prípravky Jde-li o umivé tablety kyselina má být v mírném nadbytku (pH pochvy). Kyselina boritá /kluzná látka) se nepouívá, stejne jako peroxidy).
Stabilita pen se zvyuje tenzidy.
274. Výroba vaginálních prípravku Vaginální kulicky se vyrábejí jako cípky. U glyceroelatiny je vhodný postup odlévání, u ostatních základu odlévání a lisování.
Vaginální tablety se lisují jako jiné tablety. Do balení se pridává aplikátor.
Vaginální tampon nanesení roztavené smesi LL a základu podobného cípkovému na textilní tampon.
275. Hodnocení vaginálních prípravku Krome zkouek chemických se uskutecní zkouky lékové formy. U pevné nebo tuhé lékové formy se hodnotí - stejnomernost dávkových jednotek, obsahová a hmotnostní stejnomernost, disoluce jde-li o prípravek s rízeným uvolnováním.
U globulí lékopis poaduje zkouku na pevnost a zkouku rozpadavosti.
276. Rozpad vaginálních tablet
277. Hodnocení vaginálních prípravku Tekuté a polotuhé rektální prípravky podléhají zkouce na vyuitelnou hmotnost nebo objem.
Vaginální tablety se rozpadají do 30 min ve speciálním prístroji.
279. Stabilita a stabilizace LF lekce 14
280. 1. Úvod a definice stability Lécivé prípravky nejsou neomezene stálé soustavy. Probíhají v nich rozkladné procesy, mení se fyzikální a chemické vlastnosti, casem klesá biologická úcinnost. Pacient musí dostat lék kvalitní, tedy vyhovující vem jakostním ukazatelum. Proto je nutné venovat otázce stability lécivých látek a lécivých prípravku velkou pozornost, a to jak pri výzkumu a vývoji, tak pri prumyslové výrobe a distribuci.
Stabilita lécivé látky a lécivého prípravku je vlastnost zachovat si ve stanovených mezích po urcitou dobu a za stanovených podmínek uchovávání urcené jakostní znaky.
281. 1. Úvod Mírou stability je doba pouitelnosti. Pro léciva pripravovaná v lékárne postacuje doba pouitelnosti nekolik týdnu, za zvlátních okolností i dnu a hodin (napr. injekce radiofarmak). Pro hromadne (prumyslove) vyrábené lécivé prípravky (HVLP) se vetinou deklaruje doba pouitelnosti 2 a 5 let. Jestlie k datu výroby lécivého prípravku pripocteme dobu pouitelnosti, zjistíme termín konce pouitelnosti neboli termín exspirace. Na obalech HVLP tento údaj nesmí chybet.
282. 1. Úvod Stabilita lécivé látky nebo lécivého prípravku se hodnotí stabilitním testem, kdy v urcitých casových intervalech jsou posuzovány zmeny jakosti, napr. zmena obsahu úcinné látky. Tedy jsou sledovány rozkladné reakce a jejich kinetika. Pri vývoji lécivého prípravku se sleduje té kompatibilita jednotlivých sloek.
283. 2.1. Kompatibilita a záteové zkouky LL Farmaceutický technolog dríve, ne zacne pripravovat nový lécivý prípravek, at z nové lécivé látky, nebo jiné sloení prípravku obsahující generikum*, musí
a) mít prehled o vlastnostech úcinné látky,
b) sledovat vzájemnou snáenlivost úcinné látky s pomocnými látkami, prípadne dalími lécivými látkami.
284. 2.1. Kompatibilita a záteové zkouky LL Pro nové lécivé látky platí pravidlo zjitení jejich fyzikálních vlastností a stability. Proto se poadují stabilitní zkouky i pro vechny nové úcinné látky. Musí se tedy stanovit doba pouitelnosti pri skladování za stanovených podmínek (viz dále).
Navíc se doporucuje znát chování látky pri styku s agresivním prostredím ( voda, kyseliny, alkálie, látky oxidujíci a redukující, vnejí teplota, svetlo apod). Uskutecnují se tzv. záteové zkouky nejsou pro ne jednoznacné predpisy.
285. 2.1. Kompatibilita a záteové zkouky LL Záteové zkouky = krátkodobé zkouení, stresové podmínky experimentu. Napr. zahrátí látky i jejího roztoku, vystavení intenzívnímu zdroji viditelného svetla, ozárení ultrafialovým svetlem, pusobení kyselin a zásad o víceprocentních koncentracích.
Takto se zjistí odolnost nové lécivé látky vuci chemicky agresivním látkám i fyzikálne (klimaticky) nepríznivým podmínkám.
286. 2.2. Zkouky kompatibility, pojem inkompatibility Kompatibilita je termín vyjadrující vzájemnou snáenlivost jednotlivých sloek léku lécivého prípravku. Sledování kompatibility je krátkodobá zkouka (rádove hodiny a týdny). Stabilitní zkouky probíhají po mesíce a roky. Tedy mezi kompatibilitou a stabilitou je rozdíl:
a) v rychlosti zmen jakostních znaku,
b) kompatibilita se týká jen lécivých prípravku, stabilita je sledována jak u lécivých látek, tak i z nich pripravených lékových forem.
287. 2.2. Zkouky kompatibility, pojem inkompatibility Kdy je nalezena závada v kompatibilite, je zjitena vlastne inkompatibilita urcitých sloek. Kompatibilita se sleduje i v prípade smíchání více lécivých prípravku do jedné podávané lékové formy.
Nesnáenlivost cili inkompatibilita mue být pozorována mezi
a) lécivými látkami,
b) lécivou a pomocnou látkou,
c) pomocnými látkami.
288. 2.2. Zkouky kompatibility, pojem inkompatibility Podle príciny a zjitené zmeny v jakostních znacích se rozliuje inkompatibilita fyzikální a inkompatibilita chemická. Krome toho bývá rozliována inkompatibilita zjevná tedy snadno rozpoznatelná naimi smysly a inkompatibilita skrytá, která je nalezena analytickými metodami chemickými a fyzikálne chemickými, prípadne fyzikálními.
289. 2.2. Zkouky kompatibility, pojem inkompatibility Zvlátním, pritom velice závaným prípadem, je sledování inkompatibility ve víceslokových prípravcích, obsahujících kombinace léciv. Takovými jsou napr. sloená infundibilia, která krome vlastního úcinku mohou být soucasne vehikulem pro intravenózní injekce, protoe pri infúzní terapii je casto potrebné aplikovat i jiné lécivé látky. Nosnými roztoky bývají nejcasteji roztok chloridu sodného nebo glukózy. Krome farmakodynamické kompatibility, kterou musí sledovat oetrující lékar, mohou vznikat ihned po smísení ruzné zákaly a chemické reakce, které smes znehodnotí.
290. 2.3. Fyzikální inkompatibilita Smesi látek u nich se v krátké dobe zmení nekterá fyzikální vlastnost a prípravek nevyhovuje (LF).
Zmena cirosti zákal (napr. rozpust-nost ovlivní zmena rozpoutedla).
Zmena konzistence napr. zkapalnení, drobivost cípku, tuhost mastí, naruení disperze. Eutektikum (kafr-menthol).
291. 2.4. Chemická inkompatibilita Nekdy poznáme smysly, jindy je odhalí analytika.
Príklady vliv pH na rozpustnost (soli hydrolyzují nebo vypadne slabá kyselina nebo zásada), - sraenina jako dusledek iontových reakcí (dusicnany, salicyliny a iodidy vysráí chlorid benzododecinia a nekteré dalí protimikrobní látky) atd.
292. 2.4. Odstranení inkompatibilit Výe uvedené inkompatibility jsou jen príklady techto neádoucích reakcí. Protoe mohou být skutecne rozmanité, nelze uvést jednoduchý recept na jejich odstranení. Pokud známe jejich podstatu, lze pouít nekterý z následujících postupu:
a) Úprava technologického postupu. Mue to být napr. oddelená granulace inkompatibilních sloek nebo zmena v poradí rozpoutených sloek roztoku atd.
293. 2.4. Odstranení inkompatibilit b) Úprava pH. To se osvedcuje k dosaení poadované rozpustnosti solí slabých kyselin a zásad.
c) Zmena koncentrace pomocných látek. Vhodné pri pozorovaných sráecích reakcích anebo k dosaení poadované konzistence lékové formy.
d) Dodání vhodné konstitutivní pomocné látky.
e) Výmena pomocné látky vyvolávající príslunou inkompatibilitu za vyhovující, zde indiferentní, pomocnou látku.
f) Príprava jiné lékové formy. Napr. místo roztoku se zvolí príprava suspenze.
294. 3. Stabilitní zkouky Stabilitní zkouky se uskutecnují u nových lécivých látek, nebo zmene výroby i starích LL, u hromadne vyrábených lécivých prípravku pred jejich registrací i behem jejich výroby. Je nutné znát stabilitu LL a HVLP a tedy dobu jejich pouitelnosti, aby byla uskutecnitelná registrace a povolena výroba. Také u nových pomocných látek se uskutecnují stabilitní zkouky.
295. Lécivé látky, pomocné látky i lécivé prípravky mají predepsaný zpusob skladování. Týká se teploty, obalu i dalích okolností (napr. vlhkost prostredí, chránení pred svetlem). Podle techto poadavku se uzpusobují skladovací podmínky ve stabilitních testech.
296. Lékopis z hlediska uzavrenosti obalu rozliuje obal: -dobre uzavrený (chrání pred ztrátou obsahu, znecitením pevnými látkami a tekutinami), -obal vzduchotesný (navíc je nepropustný pro plyny a páry), -obal zatavený (se uzavírá zatavením materiálu tvorícího obal), -obal zabezpecený (má pojistku zarucující, e nebyl dosud otevren).
297. Lékopis z hlediska skladovacích teplot rozliuje uchovávání:
v mrazícím boxu pod -5°C;
v chladnicce 2°C a 8°C;
v chladu 8°C a 15°C;
pri teplote místnosti 15°C a 25°C.
298. 3.1. Podmínky zkouení Poadované zkouení a stanovení stability popisují nae normy, mezinárodní predpisy a lékopisy. V zásade je moné uskutecnit zrychlené nebo dlouhodobé stabilitní zkouky. Pri zrychlených stabilitních zkoukách je stresovými (napodobenými) podmínkami uchovávání urychlen chemický rozklad a fyzikální zmeny lécivé látky nebo prípravku. Dlouhodobé stabilitní zkouky jsou uskutecnovány za podmínek uchovávání, predepsaných pro hodnocenou lécivou látku nebo prípravek. Dlouhodobé zkouky jsou duleitejí ne testy zrychlené, protoe potvrzují a upresnují dobu pouitelnosti odhadnutou na základe zrychlených zkouek.
299. 3.1. Podmínky zkouení Stabilita léciva se zjituje zkoukami, které sledují v urcitém casovém rozmezí vybrané fyzikální, chemické, biologické a mikrobiologické znaky jakosti lécivé látky nebo lécivého prípravku vystaveného pusobení urcitých vnejích vlivu (teplota, vlhkost, prípadne svetlo).
Hodnocení se uskutecnuje v predepsaných casových intervalech. Hodnotí se kritéria, která se behem stabilitní zkouky mohou menit a ovlivnit jakost, bezpecnost nebo úcinnost léciv.
300. 3.1. Podmínky zkouení Dlouhodobé stabilitní zkouky se mají uskutecnovat za klimatických podmínek predepsaných jako podmínky uchovávání pro zkouenou lécivou látku a prípravek. V naem podnebím pásmu je to pro vetinu léciv skladování za teploty 1025°C a za relativní vzduné vlhkosti do 60 %. Vzorky pri stabilitní zkouce se uchovávají na horní hranici techto podmínek, tedy pri 25°C a 60% RV. Doba zkouení má odpovídat dobe pouitelnosti léciva. Termíny hodnocení stabilitních vzorku jsou vetinou na zacátku testu 0, 3, 6, 12, 18 a 24 mesícu a dále v rocních intervalech.
Mnohé biologické lécivé látky a prípravky je nutné skladovat za sníené teploty, v chladu nebo zmrazená.
301. 3.1. Podmínky zkouení Zrychlené stabilitní zkouky lécivých prípravku se uskutecnují pri teplote nejméne o 15°C vyí, ne je bená (prípadne poadovaná) skladovací teplota. Obvykle tedy pri 40°C. Aby zde byla i vyí záte vlhkostí, pouívá se relativní vlhkost 75 %. Obvyklá doba zkouení je pul roku. Zrychlený test v reimu 40°C/75 % RV je velice nárocný. Místo nej lze pouít zrychlený test se skladováním vzorku v reimu 30°C/60 % RV ovem po dobu jednoho roku.
302. 3.1. Podmínky zkouení Ke skladování vzorku se vyuívají klimatizovatelné skríne a místnosti umonující nastavení a udrování poadované teploty s presností ą2°C a relativní vzduné vlhkosti s presností ą5 %.
Výe uvedené zkouky jsou poadovány k registracním úcelum.
Pri vývoji lécivých prípravku se pouívá i jiných skladovacích reimu a intervalu odberu.
303. 3.1. Podmínky zkouení Zkouky s pouitím upravené teploty i vlhkosti (napr. reimy 40°C/75% RV a 30°C/60%) se nazývají zkouky vlhkým teplem. Podle nekterých norem lze uskutecnit tzv. zrychlené zkouky suchým teplem, kdy zkuební zarízení (termostat) udrující poadovanou teplotu a vlhkost neregulující je umísteno v prostredí s nejvýe 60% relativní vlhkostí za obycejné teploty (1525°C). Doporucené teploty v termostatech se vzorky jsou napr. 25, 30, 35 a 45°C. Teploty dle typu LF cípky maximálne 30°C, masti a tlakové spreje do 35°C.
304. 3.1. Podmínky zkouení Pri zkouce svetlem se pouívá zarízení s predepsanou intenzitou osvetlení.
Pri vývoji LF typu vícefázových systému se doporucuje zkouka vyuívající strídání teplot (více cyklu) po urcitou dobu napr. 6 týdnu.
305. 3.1. Podmínky zkouení K REGISTRACNÍM ÚCELUM je nutné delat stabilitní testy LL vyrobenými na prumyslovém výrobním zarízení a adjustovaných v obalech v nich budou dodávány a skladovány. Pocet arí: u nových LL 3.
306. 3.1. Podmínky zkouení Stabilitní testy LP pro registraci se delají rovne na arích LF vyrobených na prumyslovém výrobním zarízení a adjustovaných v konecném obalu.
Základní pocet arí LP je 3. Ale u generik a pri zmenách v LP (sloení, dávka, jiný dodavatel látek, obal) poadované pocty arí mohou být nií a závisí na významu zmeny.
307. 3.2. Klimatická pásma
308. 3.3. Hodnocení stabilitních zkouek Znaky jakosti
fyzikální puvodní fyzikální vlastnosti vcetne vzhledu zustanou ve stanovených mezích,
chemické mnoství LL a vybraných pomocných látek zustanou v mezích, neprekrocí se limity rozkladných produktu,
biologické úcinnost je v mezích a neroste toxicita,
mikrobiologické zustane stanovená cistota.
309. 3.3. Hodnocení stabilitních zkouek Organoleptické posouzení
Fyzikální zkouky a kontrolní metody farmaceutické technologie dle LF
Chemické zkouky (obsah, vznik rozkladných produktu)
Biologické hodnocení (má význam u hormonu apod.)
Mikrobiologická cistota dle LF
310. 3.3. Hodnocení stabilitních zkouek Extrapolace doby pouitelnosti pri zrychlených stabilitních testech (viz príklad v ucebnici).
Pri dlouhodobých testech doba pouitelnosti prímo plyne z výsledku hodnocení vzorku v casových odberech. Stabilitní zkouce nevyhoví LL nebo LP i kdy nevyhoví v jediném bode predepsaných hodnocení.
311. Extrapolace doby pouitelnosti Jedná se o postupy pouívané pri vývoji léciv.
Máme dve monosti jednak uskutecnit testy pri nekolika vyích teplotách, jednak nekdy extrapolujeme prímo u dlouhodobých zkouek.
312. Extrapolace doby pouitelnosti Pri rozkladu léciva se jedná vetinou o reakce prvního rádu (pri hydrolýze reakce pseudomonomole-kulární)
A > X +
.
A + H2O ?> X +
313. Extrapolace doby pouitelnosti Kdy stanovíme k pri více teplotách, mueme vypocítat aktivacní energii E. A je tzv. frekvencní faktor, T teplota a R univerzální plynová konstanta.
314. Na obrázku je grafické vyjádrení Arrheniovy rovnice v linearizovaném tvaru. Príklad pouití tohoto zpusobu extrapolace je uveden v ucebnici
315. Aktivacní energie rozkladu nekterých lécivých látek
316. Druhá monost je merení jen pri jedné teplote a do lineárního grafu vynést logc v závislosti na case t. Treba metodou nejmeních ctvercu vypocítat parametry prímky a provést extrapolaci najít cas t odpovídající hodnote logaritmu povolené minimální koncentrace léciva. Doporucuji vypocítat i mezní hodnoty pro pás spolehlivosti uvedené prímky. Viz dalí obrázek. Extrapolace doby pouitelnosti
317. Extrapolace doby pouitelnosti
318. 3.3. Hodnocení stabilitních zkouek Výsledky stabilitních zkouek se vztahují k presne popsanému výrobnímu postupu a výrobním zarízením, k presne definovanému sloení léku a príslunému obalu. Jestlie dojde ke zmene v jakémkoliv z techto údaju, jsou nutné nové stabilitní zkouky nebo alespon srovnávací zrychlená stabilitní zkouka, a to podle závanosti zmeny. Prísluné poadavky uvádí registracní autorita ve svých predpisech.
319. 4. Stabilizace Máme stabilizaci úcinné látky a lékové formy.
Rozliujeme stabilizaci fyzikální, chemickou, snaíme se o zachování biologické aktivity lécivém prípravku a mikrobiologické cistoty. Bez podstatné zmeny musí zustat po celou dobu pouitelnosti i fyzikální a farmakokinetické parametry lékových forem.
320. 4.1.Stabilizace fyzikální Fyzikální nestabilita se u smesí tuhých látek projevuje nejcasteji zmenou krystalické struktury, obsahu vody (vlhkosti), prípadne sublimací.
Kdy máme tuhé látky dispergovány v kapaline nebo dispergovánu smes omezene mísitelných kapalin, jsou projevy nestability zmena velikosti cástic, oddelení fází, sníení obsahu tekavých látek, prípadne zmeny viskozity a adsorpce lécivé látky na látkách pomocných, popr. na obalovém materiálu.
Je-li pevná látka rozputena, mue se vysráet, krystalizovat.
321. 4.1.Stabilizace fyzikální Pro jednotlivé prípady se volí nekterý z obecne uvedených postupu. Ty ovem je treba vyzkouet, protoe nejsou vdy realizovatelné nebo z hlediska zlepení stability efektivní.
322. 4.1.Stabilizace fyzikální Zmeny krystalické struktury. Vybírají se stabilní krystalové modifikace, zkouejí se vlivy jednotlivých pomocných látek prítomných v léku.
Zmeny vlhkosti. Obsah vody ovlivnuje v tuhých lékových formách jejich vzhled, pevnost a rozpadavost tablet, rovne ovlivnuje mechanické vlastnosti tobolek. Je-li úcinná látka hygroskopická, je moné její cástice obalit (potáhnout) izolujícím materiálem nebo takovýmto filmem opatrit tablety. K nekterým typum lékových forem, napr. umivým tabletám, se pridávají ve zvlátní cásti obalu vysuovadla.
323. 4.1.Stabilizace fyzikální Sublimace, vyparování. ULL doporucuje se tomu bránit komplexací, mikrokapsulací, potahováním. Se ztrátami vody a lihu a s tím spojenými poruchami struktury se setkáváme u hydrokrému a hydrogelu). Obrana - vhodnejí obal. Podobne se lze se bránit i ztrátám obsahu silic a vonných korigencií.
Zmeny disperzity, oddelování fází. Zvetování velikosti cástic (rustu krystalu) se bráníme výberem disperzního prostredí a tím, e se nepohybujeme na hranici nasycenosti roztoku dalími slokami. Strídání skladovacích teplot rovne vede k zvetování cástic nebo prímo k rozdelení fází emulzních systému. Disperzita závisí na typu rozpoutedla a na dalích látkách prítomných v roztoku.
324. 4.1.Stabilizace fyzikální Oddelování fází u emulzí se bráníme výberem emulgátoru, sníením mezipovrchového napetí a zvýením viskozity disperzního prostredí. U suspenzí se oddelování fází sniuje zmenením velikosti dispergovaných cástic, zvýením viskozity disperzního prostredí a priblíením hustot dispergované fáze a disperzního prostredí.
Krystalizace látky z roztoku. Bráníme se prípravou roztoku mimo oblast nasycenosti. V prípade, e je nutné nasycené roztoky pripravovat, pak je treba alespon zabránit nukleaci. Roztoky musí být ciré, bez zbytku nerozputené látky a bez mechanických necistot ( krystalizacní jádra se odstranují kvalitní filtrací).
325. 4.1.Stabilizace fyzikální Sorpce léciv LL na pomocné látky. Interakci léciv sorpci zpusobují adhezívní, van der Waalsovy nebo coulombovské síly. Zvláte je nutné dát pozor na sorpci konzervacních (protimikrobních) látek. Prítomnost zejména povrchove aktivních látek mue prakticky anulovat jejich úcinnost.
Zmeny viskozity v disperzních systémech mohou vyvolat oddelování fází, prípadne lze sledovat ztekucování gelu. Samotné zmeny viskozity prípravku nejcasteji vyvolává tepení dlouhých molekul gelotvorných látek. Druhou moností je konkurencní hydratace jiných sloek prítomných v LP.
326. 5. Stabilizace chemická Projevem chemické nestálosti nejcasteji jsou hydrolýza léciva a oxidativní zmeny. Dalí reakce, jako jsou napr. fotolýza, racemizace, dekarboxylace, redukce a polymerizace jsou vzácnejí, i kdy v jednotlivých prípadech mohou hrát duleitou roli.
327. 5.1. Ochrana pred hydrolýzou Ochrana pred hydrolýzou
Hydrolytickému rozkladu nejcasteji podléhají léciva typu esteru. Príklady: prokain, atropin, kyselina acetylsalicylová. Rychle probíhá hydrolýza hlavne u molekul bez stérického stínení esterové vazby. Dále jsou citlivé na hydrolýzu amidy, anilidy, karbamáty (srovnatelné molekuly obvykle v daném poradí rychlosti rozkladu), ale i laktony a laktamy, thioestery, thioamidy, imidy a dalí typy léciv (glykosidy). Príklady: prokainamid, nikotinamid, chloramfenikol amidy, pilokarpin lakton, benzylpencilin laktam, kyselina barbiturová diimid.
328. 5.1. Ochrana pred hydrolýzou Hlavní moností stabilizace lécivých látek podléhajících hydrolýze je príprava jiných lékových forem ne vodných roztoku. Tak je napr. moné pripravovat lyofilizované injekce. Pokud vak se ji vodné roztoky pripravují a skladují, pak je nejduleitejím opatrením ke zvýení stability volba optimálního pH sledování logk-pH profilu léciv.
329. Príklady tzv. pH k profilu
330. Minimální rozklad pri urcitém pH nekterých lécivých látek
331. 5.1. Ochrana pred hydrolýzou Hydrolýzu potlacuje i pridáním jedné indiferentní sloky, která se pri hydrolýze tvorí, napr. prísluného alkoholu k esteru, protoe tím se rovnováha posouvá smerem k výchozí látce.
Je treba posoudit i monostiodstraneníaspon cásti hydrolyzované látky z roztoku. Napr. hydrolýza lokálních anestetik typu esteru (benzokain, prokain ap.) se zpomaluje pridáním kofeinu jako komplexotvorné látky. Rovne tenzidy pouité jako solubilizátory mohou zpomalit hydrolýzu nepolárních látek vázaných v jádru micel.
332. 5.1. Ochrana pred hydrolýzou K beným stabilizacním opatrením patrí náhrada (cásti) vody méne polárním rozpoutedlem. To je úspené, predevím kdy pri hydrolýze vznikají polárnejí produkty. Jinak by bylo potrebné nahradit vetinu vody z roztoku jiným rozpoutedlem, aby byla sníena její aktivita.
333. 5.1. Ochrana pred hydrolýzou Pozor na acyl-transfer reakce u smesí látek. Príkladem je smes kyselina acetylsalicylová + aminy + alkohol. Casto bývá jediným východiskem oddelení reagujících látek od sebe.
Je treba nekdy bránit lécivo i v tuhé lékové forme pred hydrolýzou, kterou dokáe vyvolat i bený obsah vody (vlhkost) prítomný v tabletách, tobolkách i lyofilizáztech. Stabilizace - vysuení vech pomocných a úcinných látek pred tabletováním, vyloucení granulace s vodou a pak pouití obalu zabranujících dalímu prístupu vzduné vlhkosti. Jiná monost - mikroenkapsulace léciv a potahování tablet. (Príklady léciv hydrolyzovatelných vlhkostí v tuhých lékových formách - benaktyzin nebo papain.
334. 5.2. Ochrana pred oxidací Oxidace je chemická reakce spojená se ztrátou elektronu z atomu nebo molekuly. Casto je spojená s prijetím kyslíku nebo odebráním vodíku.
Velký pocet lécivých látek má molekulu jako redukovanou látku. Ve vzduchu je petina kyslíku. Vypadá to jako hrozivý výchozí stav, ale je zde natestí bariéra aktivacní energie, take jen velice malý zlomek setkání léciva s kyslíkem se projeví oxidací.
Na oxidaci jsou citlivé predevím slouceniny obsahující násobné vazby. Z lécivých i pomocných látek lze uvést karotinoidy, nenasycené mastné kyseliny, tuky, terpeny. Dále jsou oxidovatelné aldehydy, étery, endioly (kyselina askorbová), hydroxymetylketony (prednizolon), fenoly a terciární aminy. Jiné príklady citlivých látek: epinefrin, morfin, vitamín E a riboflavin.
335. 5.2. Ochrana pred oxidací Na oxidaci jsou citlivé predevím slouceniny obsahující násobné vazby. Z lécivých i pomocných látek lze uvést karotinoidy, nenasycené mastné kyseliny, tuky, terpeny. Dále jsou oxidovatelné aldehydy, étery, endioly (kyselina askorbová), hydroxymetylketony (prednizolon), fenoly a terciární aminy. Jiné príklady citlivých látek: epinefrin, morfin, vitamín E a riboflavin.
336. 5.2. Ochrana pred oxidací Redoxní reakce probíhají vetinou ve více stupních (reakce následné). Ochota látky prejít na redukovanou formu roste úmerne s redoxním potenciálem, který tedy poskytuje informace pro predpoved stability nebo predpovídá prubeh reakce pri setkání dvou oxidoredukcních soustav. Z Nernstovy rovnice lze odvodit, e redoxní potenciál se zmenuje sníením koncentrace vodíkových iontu, tj. zvýením pH. Protoe látka se oxiduje tím snadneji, cím má mení redoxní potenciál, její oxidace se bude pri vyím pH zrychlovat. U nekterých léciv byly nalezeny vhodné oblasti pH k potlacení oxidativního rozkladu. Jako príklad lze uvést kaptopril (pH 23,5) nebo morfin (pH pod 4,5).
337. 5.2. Ochrana pred oxidací Oxidaci vzduným kyslíkem ovlivnuje krome pH i svetlo, teplo, katalyticky pusobí teké kovy. Pri radikálových reakcích vznikají po odtepení vodíku z molekuly volné radikály, které mají jeden orbitál obsazený jedním nespárovaným elektronem. Tedy molekula nemá náboj. Na vytvorení volných radikálu je potrebné dodat energii (napr. svetelnou). Reakce se írí tvorbou dalích radikálu za vzniku hydroperoxidu a jako dalí, následné reakce vznikají aldehydy, ketony, dioly, kyseliny karboxylové, ketokyseliny a hydroxykarboxylové kyseliny podle typu oxidovaných substancí. Vazbou kyslíku na násobné vazby vznikají epoxidy.
338. 5.2. Ochrana pred oxidací Z predchozích údaju vyplývají monosti ochrany léciva pred oxidací : vyloucení faktoru, které oxidaci zpusobují, iniciují a urychlují, nebo pouitím antioxidacních látek.
U parenterálií se odstranuje kyslík nahrazením vzduchu inertními plyny (dusík, argon, prípadne oxid uhlicitý). Ze jmenovaných plynu se nejcasteji pouívá dusík.
Ve vodných roztocích léciv citlivých na oxidaci se upravuje pH na nií hodnoty. Tyto prípravky se skladují pri niích teplotách a brání se prístupu svetla. Tím zároven je omezen vznik radikálu. Lze vyuívat i terminátoru retezových reakcí. Napr. vechny v tucích rozpustné antioxidanty úcinkují jako terminátory.
339. 5.2. Ochrana pred oxidací Katalytickému vlivu vícemocných iontu kovu se predchází ji opatreními ve výrobe. Nepouívají se kovové kotle, kovová potrubí (hlavne ne bez ochranného teflonového povlaku) a ve sloení kapalného léku je vhodné pridat komplexotvorné látky (nejcasteji edetan disodný).
Primární antioxidanty jsou látky, které mají nií redoxní potenciál ne léciva, je mají chránit. Proto se oxidují rychleji a vychytávají kyslík, který ohrouje lécivo. Mohou to být i donory vodíku.
Sekundární antioxidanty (synergisté) redoxních reakcí bývají komplexotvorné látky. Krome cyklodextrinu se uplatnují kyselina citronová, vinná a fosforecná.
340. 5.2. Ochrana pred oxidací Pridávat antioxidanty k lécivum je treba velmi opatrne a ve dukladne vyzkouet. Smesi oxidoredukcních systému v lécivém prípravku se mohou negativne projevit i vzájemnými oxidacními a redukcními reakcemi. Mnohdy úcelnejí je dusledné odstranování kyslíku dusíkovou atmosférou ne prídavek disiricitanu ci jiných primárních antioxidantu.
341. 5.3.Ochrana pred fotolýzou Fotochemický rozklad zpusobuje ultrafialová a viditelná cást spektra. Tato rozkladná reakce neboli fotolýza probíhá podle kinetické rovnice pro chemické reakce I. rádu (mohou zde probíhat i reakce následné).
Príklady: prechod trans-izoméru kyseliny skoricové na cis derivát a dehydrohalogenace popsaná u kyseliny meklofenamové. Lze uvést i dalí príklady látek citlivých na svetlo: amphotericinum B, nitrofurantoin, furosemid, amylnitrát, nitrazepam, tetracyklin a ergotamin.
Svetlo mue mít vliv i na pomocné látky. Príkladem je odbarvování nekterých pigmentu v obalech tablet.
Bránit se fotochemickému rozkladu lze predevím vhodnými obaly (opakní a nepruhledné hmoty).
342. 5.4. Zmena optické aktivity Pri racemizaci se opticky aktivní sloucenina mení na smes enantiomeru. Pritom jeden z enantiomeru (optických antipodu) mue mít odliný farmakodynamický efekt, co se projeví ve ztráte ádané úcinnosti. Rozdíly v úcinnosti optických antipodu byly nalezeny napr. u isoprenalinu, chlorfeniraminu, hyoscyaminu, veroxanu a acetylkarnitinu.
Racemizace je chemická reakce rídící se kinetikou prvého rádu. Reakcní rychlost závisí na dodávání energie, tedy na teplote roztoku a osvetlení. Katalyzovaná mue být hydroxoniovými a hydroxylovými ionty (kyselá a bazická katalýza).
343. 5.4. Zmena optické aktivity Stabilizace chirálních léciv lécivých látek se uskutecnuje chránením pred svetlem, skladováním za niích teplot (pozor na sterilizaci teplem) a hledáním optimálního pH roztoku.
Ovem prípady stabilitní racemizace u chemických léciv jsou rídké. Byly zaznamenány u adrenalinu a skopolaminu. Epimerizace byla popsána u prostaglandinu E a ergotaminu. Zajímavá je skupina aminokyselin a peptidu. Stací zamenit jednu aminokyselinu z L na D a mue to znamenat ztrátu aktivity enzymu ci hormonu.
344. 5.5. Dalí rozkladné reakce Dekarboxylace. Odtepení oxidu uhlicitého z karboxylových kyselin nebývá hlavní rozkladnou reakcí. Dekarboxylací se rozkládá kyselina p-aminosalicylová. Dekarboxylace závisí na pH, rozpoutedle a prípadném katalytickém vlivu vícemocných kationtu. Tedy optimální úprava pH a komplexace kationtu jsou stabilizující faktory.
Dekarboxylace se pri rozkladech léciv objevuje spíe a jako reakce následná, napr. po hydrolýze karbamátu, kyseliny barbiturové nebo po oxidaci (príklad fenylbutazon).
345. 5.5. Dalí rozkladné reakce V mení míre se na rozkladu léciv podílí i redukce a polymerizace. Jejich cetnost v rámci sledování stability léciv je malá. Nebezpecnou, zejména zmenou toxicity a mutagenity produktu, mue být redukce nitroskupiny v molekule léciva lécivé látky.
U polymerací a depolymerací je nutné sledovat i vlivy katalyzátoru.
346. 6. Zachování biologické aktivity Zmeny v biologické aktivite bývají výsledkem zmen chemických, ale i fyzikálních v hotovém lécivém prípravku. Vetinou se biologicky hodnotí enzymaticky aktivní peptidy, ruzné hormony, prípadne jejich smesi. krome chemického rozkladu, mohou se menit i ve své sekundární a terciární strukture - duleité pri interakci s receptorem.
Zabránit neádoucím zmenám v biologické aktivite u techto citlivých látek mueme skladováním za sníené teploty, chránením pred vzduným kyslíkem, prípravou vhodných lékových forem (napr. lyofilizáty) a ji behem výroby vhodným pH prostredím, zabránením v neádoucím styku s ionty kovu ap.
347. 6. Zachování biologické aktivity Mezi projevy biologické nestability mue se zaradit i zmena toxicity l lécivéhoprípravku. Jako príklady lze uvést m-aminofenol, vznikající rozkladem kyseliny p-aminosalicylové, nebo oxidací a redukcí vzniklé nitrosoderiváty u jiných substancí.
Dalím biologicky hodnoceným parametrem je zkouka na bakteriální endotoxiny -pyrogenní látky, která je nutná nejen na pocátku stabilitního testu, ale i v jeho prubehu v rocních intervalech.
Pokud je u lécivých prípravku predepsáno hodnocení jejich drádivosti, je potrebné tyto zkouky uskutecnit u dlouhodobého stabilitního testu v rocních intervalech.
348. 6.2.Biogalenická stálost Mírou biogalenické stálosti je doba, v ní se nezmení biologická dostupnost úcinné látky z lécivého prípravku. Biologická dostupnost limituje mnoství lécivé látky, které se dostává a na místo vlastního úcinku, a mue tedy vyvolat príslunou farmakodynamickou aktivitu.
Rychlost uvolnení a rozpoutení lécivé látky z prípravku a tím i teoretické mnoství lécivé látky prístupné absorpci v organismu u tablet a tobolek, transdermálních náplastí cípku a dalích prípravku se hodnotí disolucí.
349. 6.2.Biogalenická stálost Na zmeny v biologické dostupnosti upozorní i zmena doby rozpadavosti tuhých lékových forem, jiná teplota i doba tání a doba úplné deformace hydrofobních cípku nebo doba rozputení hydrofilních cípku. Cípkové základy, zejména s obsahem ztuených tuku, mení pri skladování teplotu tání. Zvýí-li se teplota tání o 23°C, cípek po aplikaci taje jen cástecne a lécivo se nemue v potrebném mnoství absorbovat.
350. 6.2.Biogalenická stálost Biologická dostupnost u méne sloitých lékových forem závisí na velikosti cástic a jejich povrchu, polymorfii, rozpustnosti léciv a jiných parametrech, které ji byly uvedeny v kapitole o fyzikální stálosti. U terapeutických systému k tomu pristupují i vlastnosti dalích pomocných látek, rídicí mríky a jiných cástí techto systému, které se mohou rovne behem skladování menit.
351. 6.2.Biogalenická stálost Zmeny biogalenických vlastností behem skladování lze odhalit metodami in vitro, ale casto je potrebné je potvrdit i metodami in vivo. Zejména se jedná o prípravky s rízeným uvolnováním. Metody in vivo se vyuívají pri vývoji lécivého prípravku, ale méne pri bených stabilitních zkoukách. Duvodem je cena a nároky na biologické testovací systémy.
352. 7. Mikrobiologická stálost Pri výrobe a skladování jsou léky vystaveny nebezpecí mikrobiologické kontaminace bakteriemi, kvasinkami a plísnemi. Mikrobiální kontaminace vede vdy k poruení jakosti lécivého prípravku a jeho znehodnocení. Dusledkem mue být rozklad lécivých nebo pomocných látek, co se projeví i zmenami fyzikálních parametru. Makro zmenami je objev plísne, vytvárení bakteriálních kolonií. V první fázi lze napr. pozorovat zákal. Mnohé pomocné látky jsou dobrou ivnou pudou. Proto mue být ihned po výrobe mikrobiologicky vyhovující prípravek po urcité dobe skladování zcela nevyhovující.
353. 7. Mikrobiologická stálost Mikrobiologické zkouky se provádejí pri dlouhodobých stabilitních testech na pocátku a pak v rocních intervalech.
K dosaení mikrobiologické stálosti je treba ucinit opatrení ji pri výrobe léku. Predevím je nutné pouít jen mikrobiologicky vyhovující suroviny a obaly. Duleitý je i vhodný typ obalu z hlediska jeho uzavrenosti. Pri výrobe pak platí prísný hygienický reim. Existuje celá rada dalích predpisu od poadavku na chování personálu a po citení (a sterilizaci) výrobních zarízení po výrobe. Celý výrobní a cistící proces musí být validován.
354. 7. Mikrobiologická stálost Do lécivých prípravku, které nelze pred mikrobiální kontaminací chránit sterilizací a l prípravku ve vícedávkovém balení se pridávají konzervacní protimikrobní látky.
Je vhodné tam, kde to lze pouít jednorázové balení (jedné terapeutické dávky). To sniuje poadavky na pouití konzervacních prísad, které mohou mít vedlejí nepríznivé úcinky (napr. alergizace).
355. Záver Pojmy: kompatibilita, inkompatibility, stabilita, doba pouitelnosti, exspirace, stabilizace (fyzikální, chemická, biogalenická, biologická, mikrobiologická) .
Rozhodují dlouhodobé stabilitní testy pri teplote uchovávání léciv.
Podmínky stabilitních testu a jejich hodnocení.
356. Fytofarmaka Lekce 4 B: Prípravky z lécivých rostlin (rostlinných drog)
357. 1. Droga Definice ve farmacii je to suená nebo jinak konzervovaná rostlina (nebo její cást), mikroorganismus, ivocich (nebo jeho orgán), nebo produkty jejich metabolismu (napr. krob, silice), které slouí k výrobe lécivých látek a prípravku, nebo se prímo pouívají na lécení a pro technické cíle. Droga obsahuje smes chemicky a terapeuticky rozdílných látek!!! Vetinou povaujeme drogu za výchozí surovinu pro prípravu lécivých prípravku. Dále uvaujeme jen rostlinné drogy.
358. 1. Droga Drogu lze podávat samotnou, nebo ve smesi, nebo z ní získat lécivý podíl (vhodné lécivé látky).
Pokud podáváme perorálne drogu samotnou, je vhodné ji upravit na urcitou velikost cástic (rezání nebo mletí). Nekdy se aplikuje samotná droga na kui nebo sliznice. Seznam oficinálních drog najdeme v CL.
359. 2. Výluhy z drog Nálevy, odvary, extrakty, tinktury.
Pripravují se z drog jednotlivých nebo jejich smesí, které také oznacujeme jako Caje cajové smesi Species.
360. Extrakty Extrakce je oddelování látek na základe rozdílné rozpustnosti ve vhodném rozpoutedle. Prechod z tuhé do kapalné fáze nebo z kapalné do kapalné probíhá difusí.
Systém Rostlinná droga rozpoutedlo (vyluhovadlo) kapalný extrakt matolina (vlhký zbytek) -rafinát (tuhý zbytek).
361. Vyluhování drog - extrakce Rídí se zákonitostmi prevodu hmoty difuzí, poprípade permeací.
Platí zde Fickovy zákony I. : dc/dt = -(DA/h) dc/dx c koncentrace, t cas, x vzdálenost, D difuzní koeficient, A stycný povrch, h tloutka tzv. difuzní vrstvy
362. Vyluhování drog - extrakce Rychlost vyluhování závisí i na teplote, podle Stokes-Einsteinova vztahu se mení difuzní koeficient: D=(R/N)[T(6p?r)] s teplotou T se zmenuje viskozita a roste s velikostí difundujících cástic.
Rozpoutení rozdrobnením se rozruí bunky a látky se mohou ve vyluhovadlu prímo rozpoutet.
Permeace prestup látek z nerozruené bunky do vyluhovadla.
363. Výluhy z drog
Z drogy nebo smesi drog lze lécivé látky získat ve forme nálevu nebo odvaru. Cajové smesi získáme smísením drog upravených na vhodnou velikost cástic. Je to prostredek samolécení.
Nálev infusum se pripraví prelitím cajové smesi vodou vhodné teploty (obvykle vroucí).
Odvar decoctum se pripraví povarením cajové smesi s vodou (nekdy i s dalími prísadami (vhodná kyselina, cukr apod.).
364. Výluhy z drog Protoe droga obsahuje smes látek, je duleitá nejen teplota, ale i doba prípravy, kdy se stací vylouit poadované látky a neádoucí jete ne. Je nutné tedy po predepsané dobe oddelit (odfiltrovat, slít, precedit) drogu od kapalného podílu roztoku látek a ten pak podat pacientovi.
Nálevy a odvary se podávají vnitrne, ale i zevne (obklady, kloktání, výplachy).
Instantní caje výluh z cajové smesi , který se v suárne vysuí a pak casto granuluje s prídavkem cukru (nebo jiných plniv).
365. Extrakty Jsou to prípravky -tekuté - tekuté extrakty (extracta fluida), tinktury (tincturae)),
-polotuhé extrakty rídké (e.tenuia), extrakty husté (e.spissa) a
-pevné suché extrakty (e.sicca).
Ruzné typy extraktu napr. podle rozpoutedla pro extrakci a extrakcní metody.
Standardizované extrakty obsah lécivých látek upraven na prijatelný rozsah smícháním ruzných arí nebo smícháním s inertní látkou.
Kvantifikovaný extrakt - obsah lécivých látek upraven na prijatelný rozsah smícháním ruzných arí.
366. Extrakty Extrakcní metody : diskontinuální (periodické), polokontinuální a kontinuální.
Extrakcní metoda diskontinuální (periodická) macerace - jednorázová vsázka drogy a rozpoutedla v extraktoru. Difuze jde jen do rovnováného stavu a tedy vylouí se (extrahuje) jen cást úcinných látek. Urychlení ustavení rovnováhy lze mícháním.
Polokontinuální metoda- vsázka drogy je jednorázová, ale prítok vyluhovadla a odtok extraktu je plynulý. Príkladem je perkolace v Soxhletove prístoji.
367. Kontinuální metody prívod extrahovaného materiálu a vyluhovadla je kontinuální. Je to nárocné na zarízení napr. protiproudá extrakce.
Matematické vztahy první Fickuv zákon difuse, rozdelovací koeficient a Stokesuv-Einsteinuv vztah (pro posouzení vlivu teploty na difusi).
Nekdy je vhodné predem pripravit drogu napr. odtucnením nebo vysuením.
Extrakce nadkritickými plyny (oxidem uhlicitým) se dnes pouívá hlavne k dekofeinizaci kávy.
368. Extrakty Rozlucovací lisy (periodické, kontinuální) oddelení matoliny od zbytku výluhu.
Tekuté extrakty se dnes pripravují obvykle perkolací v pomeru 1:1. Jsou ciré nebo témer ciré, intezivne zbarvené, charakteristického zápachu a chuti.
Polotuhé extrakty získají se odparováním vyluhovadla po extrakci. Obsah suiny by mel být nad 70%.
Suché eextrakty jsou nejstálejí, obsahují maximálne 5% vlhkosti U nich se pak casto upravuje obsah úcinné sloky.
369. Extrakty Macerace-kdy se poloha drogy a pohyb vyluhovadla prakticky nemení.
Perkolace-droga je fixována pri pomalém prutoku vyluhovadla.
Pri vírivé extrakci, extrakci ultrazvukem a protiproudové extrakci se droga a vyluhovadlo pohybují soubene nebo protiproudne.
370. Extrakty Tinktury
Jsou dnes razeny pod tekuté extrakty. Jsou to obvykle lihové výluhy z drog. Název tnct = barevný (proto i název iodová tinktura). Obvyklý postup macerace nebo perkolace 60% lihem, u alkaloidních drog s prídavkem kyseliny.
371. Léky získávané z cerstvých rostlin Tak se pripravují távy, základní homeopatické tinktury a destiláty nebo extrakty.
távy se pripravují lisováním vysokým tlakem z cerstvých, ocitených, nebo parou upravených drog. Po filtraci se cerí, filtrují, prípadne zbavují mikroorganismu. Vyuití v prírodním lécitelství.
V homeopatii základní homeopatické tinktury jsou smesi ethanolu se távami z cerstvých rostlin nebo ethanolické výluhy získané macerací. Základní tinktury se pak redí a potencují na homeopatické prípravky.
372. Dalí fytofarmaka Silice éterické oleje. Získávají se z rostlinných cástí destilací s vodní parou, méne casto lisováním. Podle obsahu lécivých látek mají ruzné úcinky. Vesmes se pridávají do lécivých prípravku a samotné se pouívají jen výjimecne.
373. Dalí fytofarmaka Aromatické vody nasycené vodné roztoky silic vetinou s malou prísadou ethanolu.
Aromatické lihy lihové roztok silic nebo tekavých látek.
Výluhy z rostlinných drog obsahují i medicinální vína, elixíry a tonika. Jsou i v nekterých kloktadlech, sirupech a v rade dalích tekutých i pevných prípravku.
374. Místa podání Nejcasteji jako perorální nebo orální prípravky, dále jako topika.
Nekdy samostatne, jindy jako soucást LP.
Samostatne orálne výluhy jako kloktadla, roztoky (tnct.)na dásne apod.
Perorálne caje, sirupy, aromatické vody, medicinální vína atd.
375. Místa podání Perorálone nekdy tnct., extrakty i jako soucást LP.
Topicky odvary, nálevy jako obklady na kui.
Silice i jako soucást inhaland.
V lékopisu jsou: rostlinné drogy, tinktury a extrakty (i jako balzámy). Príklad: Belladonae folium, Belladonae pulvis normatus, Belladonae folii extractum siccum normatum, Belladonae folii tnct.normata
376. Prehled kontrolních metod farmaceutické technologie Kontrola surovin i lécivých prípravku
377. Obsah 1. Úvod
2. Metody farmaceutické technologie
3. Kapitola 2 Zkuební metody
4. Jiné cásti lékopisu
5. Mikrobiologická jakost LP
6. Bakteriální endotoxiny a pyrogenní látky.
378. 1. Úvod Farmaceutická technologie (galenická farmacie) se zabývá výrobou a prípravou kvalitních lécivých prípravku. Jsou zde tedy dve oblasti výroba a príprava a - - kontrola jakosti.
Lékopis uvádí radu metod pouitelných jak pri tzv. farmaceutické kontrole výchozích surovin, tak i konecných lécivých prípravku. Nejvíce je techto metod v kapitole 2.9 Metody farmaceutické technologie, ale najdeme je i jinde.
379. Zde neuvádíme analyticko-chemické a fyzikálne-chemické apod. metody, ale jen to co se týká farmaceutické technologie.
380. 2. Metody farmaceutické technologie CL kap. 2.9 Pribline lze rozdelit zkouky do trí skupin, ale nekteré jsou pouívané jak u surovin, tak i u LF.
a) Kontrola bených typu lékových forem
b) Nové a nárocnejí typy LF nebo zkouek
c) Kontrola surovin
381. 2 a) Kontrola bených lékových forem 2.9.1 Zkouka rozpadavosti tablet a tobolek,
2.9.2 Zkouka rozpadavosti rektálních a vaginálních prípravku,
2.9.5 Hmotnostní stejnomernost pevných jednodávkových LF,
2.9.6 Obsahová stejnomernost jednodávkových LF,
2.9.7 Oder neobalených tablet,
2.9.8 Pevnost tablet,
2.9.9 Merení konzistence penetrometricky,
2.9.17 Zkouka na vyuitelný objem parenterálních prípravku,
2.9.20 Hodnocení kontaminace viditelnými cásticemi,
2.9.22 Stanovení doby deformace lipofilních cípku,
2.9.24 Pevnost cípku a vaginálních kulicek,
2.9.27 Hmotnostní stejnomernost jednotlivých dávek ve vícedávkových obalech,
2.9.28 Zkouka na vyuitelnou hmotnost nebo objem tekutých a polotuhých prípravku.
2.9.40 Stejnomernost dávkových jednotek.
382. 2 a) -2.9.1 Zkouka rozpadavosti tablet a tobolek
Koík s trubicemi uzavrenými dole sítkou, vloený do lázne s temperovanou predepsanou tekutinou, 35 a 39 oC(37ą2 oC). Hodnotí se 6 ks LF. Tbl nebo tobolky jsou v trubicích jednotlive a je-li to predepsáno priloeny disky. Vertikální pohyb po predepsanou dobu. Zdvih 50-60 mm.
Kladný výsledek: - na sítce ádný zbytek,
- jen mekký zbytek bez tvrdého nezvlhceného jádra,
- na sítce nebo disku prilepeny jen úlomky tobolek nebo obalu tablet.
383. 2 a) -2.9.1 Zkouka rozpadavosti tablet a tobolek
384. 2 a) -2.9.1 Zkouka rozpadavosti tablet a tobolek Velké tablety a velké tobolky: Vzorek vyhovuje kdy se rozpadly vechny (6 ks) tablety nebo tobolky.
Tablety a tobolky bených velikostí (do 18 mm): Vzorek vyhovuje kdy se rozpadly vechny tablety nebo tobolky. Pokud se 1 nebo 2 ks z 6 nerozpadly, zkouka se opakuje s dalími 12 ks. Vzorek pak vyhovuje, pokud se nejméne 16 z 18 zkouených jednotek rozpadlo.
385. 2 a) -2.9.1 Zkouka rozpadavosti tablet a tobolek Data z obecných clánku LF:
Tekutina (krome enterosolventních prípravku): voda, HCl 0,1 mol, umelá aludecní táva. Poadované doby zkouení: neobalené tablety 15 min, filmem potaené tbl a bené tobolky 30 min., obalené tablety 6O min, perorální tablety dispergovatelné v ústech 3 min.
Enterosolventní tbl a tobolky musí vydret, není-li urceno jinak, 2 hodiny v HCl 0,1 mol a pak se rozpadnout ve fosforecnanovém tlumivém roztoku pH 6,8 za 6O minut.
386. 2 a) -2.9.1 Zkouka rozpadavosti tablet a tobolek Data z obecných clánku LF:
Tbl. pro prípravu roztoku, tbl. pro prípravu disperze, tbl. pro prípravu vaginálních roztoku a suspenzí, tbl. pro prípravu rektálních roztoku nebo suspenzí : rozpad do 3 min v prístroji, ale za pouití vody o teplote 15 a 25 oC.
umivé tbl.: rozpad do 5 min ve 200 ml vody o teplote 15 a 25 oC.
387. 2 a) - 2.9.2 Zkouka rozpadavosti rektálních a vaginálních prípravku Rektální prípravek (cípek, tobolka) nebo vaginální prípravek (globule, tobolka, tableta) v tekutém prostredí za predepsaných podmínek se rozpadne nebo zmekne. Prístroj je pruhledná trubice v ní jsou uchyceny dva derované kovové disky. 1 kus LF se umístí mezi disky (s výjimkou vaginálních tablet). Ve svislé poloze se dá do velké lázne (4 litry na kus prípravku) teploty 36-37 oC, mírné míchání a kadých 10 min. se prevrátí.
388. 2 a) - 2.9.2 Zkouka rozpadavosti rektálních a vaginálních prípravku
Po predepsané dobe se hodnotí rozpad (musí se rozpustit, nebo rozpadnout nebo zmeknout, aby nezustalo tvrdé jádro). Hodnotí se 3 jednotky LF.
Vaginální tablety se zkouejí umístené na horním disku který je jen smocen vodou.
389. 2 a) - 2.9.2 Zkouka rozpadavosti rektálních a vaginálních prípravku Data z obecných clánku LF:
Cípky s lipofilním základem se kontrolují po 30 min a se základem rozpustným ve vode se kontrolují po 6O min. Cípky s rízeným uvolnováním se hodnotí disolucí.
Rektální tobolky se hodnotí po 3O min.
Globule (krome s rízeným uvolnováním) se hodnotí po 6O min.
Vaginální tablety a tobolky : po 30 min.
390. 2 a) - 2.9.5 Hmotnostní stejnomernost pevných jednodávkových LF
Hodnotí se 20 jednotek. Stanoví se jednotlivé hmotnosti a prumerná hmotnost, povolené odchylky v % jsou tabulce:
391. 2 a) - 2.9.6 Obsahová stejnomernost jednodávkových LF
Základem je stanovení obsahu u 10 jednotek prípravku. Pak jsou tri skupiny z hlediska prísnosti hodnoceni: A tablety, práky pro parenterální pouití, ocní inzerty, suspenze pro injekce,
B tobolky, zrnené práky práky pro jiné ne parenteralia, cípky, globule,
C transdermální náplasti.
ad A B v zásade by mely být jednotlivé obsahy v intervalu 85% a 115% prumeru. Lze vak pokracovat s dalímu 20 jednotkami LF.
392. 2 a) Oder a pevnost tablet 2.9.7 Oder neobalených tablet
Zkouí se (100 otácek) cca 6,5 g neoblených tablet o hmotnosti do 650 mg, nebo 10 tablet vetích v bubínku s prepákou. Prípravek vyhovuje, kdy oder (sníení hmotnosti) je do 1 % a nejsou zretelné vetí úlomky.
2.9.8 Pevnost tablet
Merí se síla potrebná k rozdrcení tablety.
393. 2 a) - 2.9.9 Merení konzistence penetrometricky Merí se hloubka pruniku kuelu vhodného tvaru za 5 s do polotuhého materiálu pri teplote 25ą0,5 oC.
394. 2 a) - 2.9.17 Zkouka na vyuitelný objem parenterálních prípravku
Zkouejí se prípravky v jednodávkových obalech, ve vícedávkových obalech, náplne a predem naplnené injekcní stríkacky a infuzní prípravky.
Overení, zda lze odebrat a podat pacientum deklarovaný objem.
395. 2a) - 2.9.20 Hodnocení kontaminace viditelnými cásticemi
Prohlíení za vhodných podmínek viditelnosti. Parenterální roztoky by mely být ciré a prakticky prosté cástic.
396. 2a) - 2.9.22 Stanovení doby deformace lipofilních cípku
Pouívají se jiné prístroje ne jsme meli v CSL 4 a hodnocení se delá pri teplote 36,5ą0,5 oC.
397. 2a) - 2.9.24 Pevnost cípku a vaginálních kulicek
398. 2a) - 2.9.27 Hmotnostní stejnomernost jednotlivých dávek ve vícedávkových obalech
Urcené pro perorální lékové formy dodávané v obalu s prumyslove opatreným dávkovacem. Zváí se jednotlive 20 dávek. Nejvýe dve hmotnosti se mohou odchýlit od prumeru o více ne 10 % a ádná se nesmí odchýlit o více ne 20 %.
399. 2a) - 2.9.28 Zkouka na vyuitelnou hmotnost nebo objem tekutých a polotuhých prípravku.
Hodnotí se tekutiny a polotuhé prípravky dodávané v jednodávkovém obalu (ne parenteralia).
Overení zda lze odebrat z obalu a tedy i vyuít deklarovanou hmotnost nebo deklarovaný objem.
400. 2a) -2.9.40 Stejnomernost dávkových jednotek.
Nová komplexní zkuební stat, která má postupne nahradit drívejí hodnocení zkouky na vyuitelnou hmotnost nebo objem a doplnit i zkouky typu hmotnostní nebo obsahové stejnomernosti. Provedení je ovem jiné. Vdy se musí stanovovat obsah lécivé látky. Proto byl zaveden pojem hmotnostní promenlivost. Delá se i zkouka obsahové stejnomernosti ale vypocítává se tzv. hodnota prijatelnosti.
401. 2a) -2.9.40 Stejnomernost dávkových jednotek. Hmotnostní promenlivost: stanoví se obsah lécivé látky v reprezentativním vzorku are prípravku a vypocítá se kolik % z deklarovaného obsahu má prípravek. Pak se urcí hmotnosti nebo objemy urceného mnoství kusu (podle typu LF) jednotek lékové formy a pro kadou jednotku se vypoctou opet procenta ve vztahu k deklarovaného obsahu. A vypocítává se hodnota prijatelnosti.
402. 2 b) Kontrolní metody pro suroviny Nekteré se pouívají i pro LF (napr. penetrometrie a tok práku)
2.9.9 Merení konzistence penetrometricky
2.9.12 Klasifikace velikosti cástic práku sítováním
2.9.14 Stanovení merné plochy povrchu pomocí pruniku vzduchu
2.9.15 Zdánlivý objem
2.9.16 Sypnost
2.9.23 Stanovení hustoty pevných látek plynovým pyknometrem
2.9.26 Specifický povrch adsorpcí plynu
2.9.29 Pravá disoluce
403. 2 b) Kontrolní metody pro suroviny
2.9.29 Pravá disoluce
2.9.31 Analýza velikosti cástic laserovou disfrakcí
2.9.32 Stanovení porozity a distribuce velikosti póru pevných látek rtutovou porozimetrií
2.9.33 Charakteristika krystalických a cástecne krystalických pevných látek rentgenovou difrakcí
2.9.34 Sypná hustota a setresná hustota práku
2.9.36 Tok práku
2.9.37 Optická mikroskopie
2.9.38 Odhad distribuce velikosti cástic analytickým proséváním
404. 2 b)2.9.29 Pravá disoluce Pro samotné látky (lécivé i pomocné) v pevném stavu.
Rychlost rozpoutení po zhutnení (výlisek) za podmínek konstantní plochy povrchu ve styku s mediem.
Exp.podmínky pro kadou látku teplota, medium, iontová síla, pH, rychlost míchání.
405. 2 b) 2.9.36 Tok práku Hodnocení: sypný úhel, index stlacitelnosti nebo Hausneruv koeficient, rychlost výtoku otvorem, strihová cela.
Pouití pro suroviny i LF typu Pulveres
406. 2 b) 2.9.37 Optická mikroskopie látky lze pozorovat i fotit
Charakterizace
krystalinity,
velikosti cástic,
tvaru cástic (jehlicovité, sloupcovité, upinovité, destickovité, litové, stejnomerné),
otázky shlukování (stupen popsán termíny: lamely, agregáty, aglomeráty, konglomeráty, sférolity, druzy),
vlastnosti cástic a povrchové charakteristiky.
407. 2 b) 2.9.38 Odhad distribuce velikosti cástic analytickým proséváním (nové)
Citována Norma ISO. V sade sít musí být velikost pres kterou projde celý vzorek.
Metody trepání: prosévání za sucha mechanické, elektromagnetická oscilace, vertikální oscilace, horizontální krouivý pohyb, natrásání s poklepem, v proudu vzduchu.
Pokud se tvorí agregáty je analýza neplatná.
408. 2 c) Novejí a nárocnejí LF nebo zkouky 2.9.3 Zkouka disoluce pevných lékových forem
2.9.42 Zkouka disoluce lipofilních pevných lékových forem
2.9.4 Zkouka disoluce transdermálních prípravku
2.9.25 Zkouka disoluce lécivých výkacích gum
2.9.18 Prípravky k inhalaci: aerodynamické stanovení jemných cástic
2.9.19 Hodnocení kontaminace cásticemi pod hranicí viditelnosti
2.9.34 Sypná hustota setresná hustota práku
2.9.35 Jemnost práku
2.9.36 Tok práku
2.9.41 Oder granulí a sféroidu
2.9.43 Zdánlivá disoluce
409. 2cb) -2.9.18 Prípravky k inhalaci: aerodynamické stanovení jemných cástic,
410. 2 c) -2.9.3 Zkouka disoluce pevných LF, Celý text preformulován.
Rozliuje se uvolnování : bené, prodlouené a zpodené.
Nový prístroj s vratným válcem.
Nový oddíl vyhodnocení s kriterii prijatelnosti (akceptacní kriteria).
Oddíl pro informaci Smernice disolucního testování.
411. 2c) -2.9.3 Zkouka disoluce pevných LF 4 typy prístroju: s koíckem, s pádlem, s vratným válcem a s prutokovou celou.
LF s beným uvolnováním, s prodloueným uvolnováním a se zpodeným uvolnováním.
Kriteria prijatelnosti (3 stupne).
Smernice pro disoluce (experimentální podmínky, doporucená disolucní media, kvalifikace a validace, specifikace disoluce pro perorální lékové formy pocet bodu)..
412. 2 c) -2.9.3 Zkouka disoluce pevných LF Celý text je preformulován. Nyní zkouka urcena jen pro prípravky podávané ústy.
Oddelením puvodního textu ze zkouky 2.9.3 vznikla samostatná stat 2.9.42 Zkouka disoluce pevných lipofilních lékových forem
413. 2 c) - 2.9.4 Zkouka disoluce transdermálních prípravku, Transdermální náplast (nebo cást) se dá do dráku v nem je z jedné strany prístup disolucního media k náplasti. K disulci se pouije prístrojs pádlem. Druhá monost je nahrazení koícku v disolucním prístroji válcem poadovaných rozmeru na který se náplast nalepí.
414.
Urceno pro injekce a infuze.
Metody: clonením svetla (laser) a mikroskopická (cástice na filtru).
Nároky na cistotu prostredí a materiálu.
Lékopis predepisuje maxinální pocty cástic urcitých rozmeru. 2 c) - 2.9.19 Hodnocení kontaminace cásticemi pod hranicí viditelnosti
415. B.2 c) - 2.9.43 Zdánlivá disoluce Urceno pro pevné látky, práky a granuláty.
Metoda s prutocnou celou.
416. 3. Jiné zkouky z kapitoly 2. Zkuební metody 2.1.1 Kapátka, 2.1.4 Síta
2.2.1 Cirost a stupen opalescence tekutin, 2.2.2 Stupen zbarvení tekutin, 2.2.3 Stanovení pH, 2.2.5 Relativní hustota, 2.2.8 Viskozita, 2.2.9 Merení kapilárním viskozimetrem, 2.2.10 Merení rotacním viskozimetrem, 2.2.17 Teplota skápnutí, 2.2.32 Ztráta suením, 2.2.35 Osmolalita, 2.3.4 Pach.
417. 3. Jiné zkouky z kapitoly 2. Zkuební metody 2.1.4 Síta
Pro analytické kontroly jen síta (18 ks) se ctvercovýmí otvory o jmenovitých velikostech otvoru od 11200 ľm do 38 ľm.
418. 3. Jiné zkouky z kapitoly 2. Zkuební metody 2.2.1 Cirost a stupen opalescence tekutin
Krome vizuálního hodnocení, jsou zde popsány i instrumentální metody (nefelometrie, turbidimetrie, prípadne instrumentální stanovaní opalescence). Máme 4 porovnávací suspenze. Vizuální pozorování urcité vrstvy. Tekutina je cirá kdy je jako voda R nebo pouité rozpoutedlo, nebo nemá silnejí opalescenci ne porovnávací suspenze I.
419. 3. Jiné zkouky z kapitoly 2. Zkuební metody 2.2.2 Stupen zbarvení tekutin
3 základní roztoky lutý s FeCl3, cervený s CoCl2 a modrý s CuSO4 v roztoku HCl. Z nich se pripraví 5 standardních (hnedý, hnedolutý, lutý, zelenolutý a cervený), které se jete redí na porovnávací roztoky.
420. 4. Dalí cásti lékopisu Kontrolní metody lze najít i v dalích cástech lékopisu
a) Obecné clánky LF
b) Obecné clánky
c) Lécivé prípravky v Evropské cásti CL
d) Lécivé prípravky v Národní cásti CL
e) Poznámky
421. 4 a) Obecné clánky LF Spumae medicate relativní hustota peny a doba napenení,
Inhalanda stejnomernost podané dávky, pocet dávkových jednotek,
Liquida peroralia dávka a dávková stejno- mernost perorálních kapek,
Oculoguttae u suspenze velikost cástic,
422. 4 a) Obecné clánky LF Nasalia ( nosní kapky a spreje) stejnomernost dávkových jednotek, hmotnostní stejnomernost a stejnomernost podané dávky,
Oromucosalia (orální kapky, orální spreje a sublingvální spreje) - stejnomernost dávkových jednotek, hmotnostní stejnomernost a stejnomernost podané dávky,
Tabulettae pro dispersione jemnost disperze.
423. 4 b) Obecné clánky Príklady:
Extracta a Tincturae zkouka na zbytek po odparení,
Plantae medicinales od potionem aquosam vlastní zkouka na hmotnostní stejnomernost.
424. 4 d) Lécivé prípravky Evropská i národní cást lékopisu zásada: prípravek vyhovuje obecnému clánku prísluené LF.
Mue být i clánek pro celou skupinu prípravku, pak odkaz na tento clánek s poadavky na kvalitu (napr. Praeparata insulini iniectabilia).
Homeopatica zkouky: ztráta suením, zbytek po odparení.
425. 5. Mikrobiologická jakost LP Kategorie 1. LP sterilní predepsána zkouka na sterilitu.
Kategorie 2. Prípravky k místnímu pouití a k pouití v dýchacím ústrojí (s výjimkou tech u nich predepsána sterilita a transedrmálních náplastí) nejvýe 102 mikroorganismu (aerob. bakterií a hub) v gramu nebo mililitru a pak jsou ruzné dalí podmínky.
426. 5. Mikrobiologická jakost LP Kategorie 3. A perorální a rektální prípravky nejvýe 1000 ivých aerobních mikroorganismu a nejvýe 100 hub v 1 g nebo ml neprítomnost Escherichia coli.
3. B prorlní prípravky z prírodních surovin, které nelze protimikrobne oetrit nejvýe 10000 ivých aerobu a 100 hub v 1 g nebo ml a rada dalích podmínek.
427. 5. Mikrobiologická jakost LP Kategorie 4 prípravky z rostlin
A kdy se pridává vroucí voda - nejvýe 107 ivých aerobu a 10 5 hub v 1 g nebo ml.
B vroucí voda se nepridává nejvýe 10 5 ivých aerobu a 10 4 hub v 1 g nebo ml + dalí podmínky.
428. 6. Zkouka na bakteriální endotoxiny a na pyrogenní látky. Zkouí se u parenterálních prípravku, pritom prednost má zkouka na bakteriální endotoxiny (nedelá se na ivých zvíratech).
