Hiponatremia

1. Paulo Novis Rocha (paulonrocha@ufba.br) Professor Adjunto do Depto de Medicina Faculdade de Medicina da Bahia - 200 anos XXIV Congresso Brasileiro de Nefrologia Hiponatremia Curitiba – Paraná, 2008

2. HIPONATREMIA: [Na+] sérico < 135 mmol/l • DHE mais comum em pacientes hospitalizados1, inclusive em UTI 2,3 • Incidência = 15 - 30% • Hiponatremia aguda severa está associada a morbi-mortalidade • Estudo em UTI em Liverpool-UK: Na < 125 mmol/l foi associado a um aumento significativo na mortalidade intra-hospitalar (OR 4,4; P < 0,0001) 4 • Hiponatremia crônica está associada a maior mortalidade em algumas condições clínicas (ex. ICC) • Causa ou marcador (gravidade de doença, qualidade de Rx)? • Correção muito rápida de uma hiponatremia crônica pode causar déficits neurológicos e morte 1. Upadhyay A et al: Incidence and prevalance of hyponatremia. Am J Med 119:S30–S35, 2006 2. Patel GP et al. Recognition and treatment of hyponatremia in acutely ill hospitalized patients. Clin Ther. 2007 Feb;29(2):211-29. 3. DeVita MV et al.: Incidence and etiology of hyponatremia in an intensive care unit. Clin Nephrol 34:163–166, 1990 4. Asadolahi K et al. Laboratory risk factors for hospital mortality in acutely admitted patients. QJM. 2007 Aug;100(8):501-7.

3. HIPONATREMIA:Alguns conceitos básicos • O sódio sérico é o principal determinante da osmolaridade plasmática efetiva (2x [Na+] + glicose/18) • A osmolaridade plasmática interfere no volume do LIC • A regulação da osmolaridade plasmática é feita através de ajustes no metabolismo da água • Hiponatremia é um distúrbio do metabolismo da água e não do metabolismo do sódio • Apesar do prefixo HIPO, trata-se de um distúrbio de excesso de água e não de déficit de sódio

4. “Excess Disorders” • Hyperkalemia: too much potassium • Metabolic alkalosis: too much bicarbonate • Edema: too much salt • Hyponatremia: too much water ! COMMON FACTOR: impaired renal ability to excrete the retained solute or water Burton D. Rose, Clinical Physiology of Acid Base & Electrolyte Disorders

5. LEC LIC 93% Água [Na+] 154mEq/L H2O Posm H2O 80% Água [Na+] 154mEq/L H2O PLASMA LIPÊMICO [Na+] 123 mEq/L plasma PLASMA NORMAL [Na+] 143 mEq/L plasma 7% Gorduras + Proteínas 20% Gorduras + Proteínas HIPONATREMIA = HIPOOSMOLARIDADEExceções (pseudo-hiponatremias): • Hiponatremia com hiperosmolaridade • Hiperglicemia • Contraste iodado • Manitol • Hiponatremia com osmolaridade normal • Hiperlipidemia • Mieloma múltiplo

6. Fisiologia Renal Metabolismo da Água

7. Metabolismo da água • Déficit H2O   [Na+]   osm   HAD

8. Secreção de HAD: Estímulo Osmótico Robertson et al. American Journal of Medicine, 1982; 72:339

9. Greenberg & Verbalis. Kidney International (2006) 69, 2124–2130.

10. Sangue Lumen Ducto Coletor • Fosf. AQP2 PKA Água AVP RV2 AQP2 AMPc Núcleo Célula do Ducto Coletor Ação Celular do ADH

11. Peter Agre, M.D. • Descoberta das aquaporinas • Science 1992 • Prêmio Nobel em Bioquímica, 2003

12. Metabolismo da água • Déficit H2O   [Na+]   osm   ADH •  excreção de água livre pelos rins • Sede • Defesas contra hipernatremia / hipertonicidade • Excesso H2O   [Na+]   osm   ADH •  excreção de água livre pelos rins • Defesa contra hiponatremia / hipotonicidade

13. 100 285 90 80 400 200 70 800 600 50 1200 Geração e excreção renal de água livre

14.  Osm. Ur. 1200mosm/L 8001200 = 670 ml ADH  Osm. Ur. 50mosm/L 80050 = 16 L Metabolismo da água: participação da excreção obrigatória de solutos Excreção normal de solutos: 600 – 900 mosm/d (sais de sódio, potássio e uréia)

15. Pergunta (do nefrologista) frente ao paciente hiponatrêmico: Porque os rins não conseguem excretar o excesso de água?

16. CASO CLÍNICO Homem de 60 anos com história de câncer de pulmão tipo “oat cell” é admitido com história de letargia progressiva há 2 semanas. Ao exame, peso = 70 kg, TA normal, sem alterações ortostáticas. Restante do exame normal exceto pela letargia. Exames laboratoriais na admissão: Adrogue H and Madias N. N Engl J Med 2000;342:1581-1589 (MODIFICADO)

17. Diagnóstico Diferencial Guiado Pela Fisiologia Renal

18. 100 285 90 80 400 200 70 800 600 50 1200 Geraçãoeexcreçãorenal de água livre Tiazídico  TFG Hipovolemia

19. Hiponatremia por tiazídico • Mecanismo: • Age no segmento diluidor do néfron bloqueando reabsorção distal de NaCl • Hipocalemia, hipovolemia • Reação idiossincrática • Mais comum em mulheres idosas1 • 70% mulheres • Idade média 76.4  9.6 anos (90%  65 anos) • Tende a ocorrer dentro de poucos dias a semanas após introdução • Tende a recorrer com retorno do uso 1Sharabi Y, et al. J Hum Hypertens. 2002;16:631– 635

20. 100  ADH 285 90 80 400 200 70 800 600 50 1200 Geraçãoeexcreçãorenal de água livre Tiazídico  TFG Hipovolemia Hipovolemia

21. Secreção de HAD: Estímulo Volêmico Dunn et al. Journal of Clinical Investigation, 1973; 52:3212

22. 100  ADH 285 90 80 400 200 70 800 600 50 1200 Geraçãoeexcreçãorenal de água livre Tiazídico  TFG Hipovolemia ICC, cirrose Dor, náuseas Hipovolemia

23. Efeito da Náusea sobre a secreção de ADH Robertson et al, Recent Prog Horm Res 33:333, 1977

24. Hiponatremia no pós-operatório • Mecanismo: • Secreção fisiológica e não-fisiológica de ADH • Dor + náusea • Opióides, AINES • Administração de fluídos hipotônicos • Níveis elevados de ADH podem persistir por 2 a 3 dias • Evitar fluídos hipotônicos no pós-operatório...

25. Szs. and coma Szs. and coma Vegetative state Pre-op 150 Awake 125 Plasma Na, meq/L 100 75 2 – 9 years 0 50 100 150 Time, h Hyponatremia, convulsions, respiratory arrest, and permanent brain damage after elective surgery in healthy women. Arief Al. NEJM 314:1529, 1986. • 15 mulheres jovens, hígidas • Na+ sérico: 138 => 108, 48 hs • Na+ ur. = 68 / Osm ur. = 501 • Encefalopatia e insuficiência respiratória requerendo VM • 4 mortes • Déficit neurológico definitivo em todas as demais • Correção < 0,7 mmol/l/h • Ausência de mielinólise

26. 100  ADH 285 90 80 400 200 70 800 600 50 1200 Geraçãoeexcreçãorenal de água livre Tiazídico  TFG Hipovolemia ICC, cirrose Dor, náuseas  TSH,  cortisol Hipovolemia

27. Hiponatremias “endócrinas” • Hipotireodismo • Causa não esclarecida • ?Redução no débito cardíaco • Apenas em casos graves • Insuficiência adrenal • ADH é co-secretado com CRF em resposta a hipovolemia e hipoglicemia • Cortisol exerce feedback negativo sobre ACTH e ADH • Pode haver hipovolemia associada • Além de hiponatremia: hipercalemia, acidose metabólica hiperclorêmica, tendência a hipoglicemia, tendência a hipotensão, eosinofilia

28. 100  ADH 285 90 80 400 200 70 800 600 50 1200 Geraçãoeexcreçãorenal de água livre Tiazídico  TFG Hipovolemia ICC, cirrose Dor, náuseas  TSH,  cortisol Hipovolemia SIHAD

29. SIHAD • Em um estudo, 60% dos casos de hiponatremia foram atribuídos à SIHAD (Anderson & Schrier, AIM 1985) • Defeito na excreção de água com excreção normal de sal • Liberação não-fisiológica de HAD • Ausência de hiperosmolaridade (Posm baixa) • Ausência de hipovolemia ou hipervolemia • Ausência de edema, função cardíaca, hepática e renal relativamente normais • Uosm > 100, geralmente > 300, fixa • Na+U geralmente > 40 mEq/L • Função adrenal e tireoidiana normais, ausência de diuréticos

30. Grupos de Causas de SIHAD • Neoplasias • Patologias pulmonares • Drogas • Antidiabéticos, anticonvulsivantes, analgésicos, antipsicóticos, antidepressivos (inibidores da recaptação de serotonina), quimioterápicos • Distúrbios do SNC • Diagnóstico diferencial com Sínd. Perdedora Sal Cerebral

31. Cerebral Salt Wasting Versus SIADH: What difference? Sterns RH & Silver SM. Cerebral Salt Wasting Versus SIADH: What difference? JASN 19: 194–196, 2008

32. Hiponatremia em pacientes neurológicos: CSWS ou SIADH? Brimioulle S et al. Hyponatremia in neurological patients: cerebral salt wasting versus inappropriate antidiuretic hormone secretion. Intensive Care Med (2008) 34:125–131

33. 100  ADH 285 90 80 400 200 70 800 600 50 1200 Geraçãoeexcreçãorenal de água livre Tiazídico  TFG Hipovolemia ICC, cirrose Dor, náuseas  TSH,  cortisol Hipovolemia SIHAD Mutação do RV2

34. Nephrogenic Syndrome of Inappropriate Antidiuresis Brian J. Feldman, M.D., Ph.D., Stephen M. Rosenthal, M.D., Gabriel A. Vargas, M.D., Ph.D., Raymond G. Fenwick, Ph.D., Eric A. Huang, M.D., Mina Matsuda-Abedini, M.D., Robert H. Lustig, M.D., Robert S. Mathias, M.D., Anthony A. Portale, M.D., Walter L. Miller, M.D. and Stephen E. Gitelman, M.D. “This article describes two infants with a clinical picture of SIADH but with undetectable levels of arginine vasopressin” N Engl J Med Volume 352;18:1884-1890 May 5, 2005

35. Each had a gain-of-function mutation in the V2 vasopressin receptor that changed arginine to cysteine or leucine in codon 137, causing constitutive activation of the receptor Nucleotide Sequence of the Wild-Type and Two Mutant AVPR2 Genes in the Affected Region (A) and Diagram of V2R (B) Feldman, B. et al. N Engl J Med 2005;352:1884-1890

36. 100  ADH 285 90 80 400 200 70 800 600 50 1200 Geraçãoeexcreçãorenal de água livre Tiazídico  TFG Hipovolemia ICC, cirrose Dor, náuseas  TSH,  cortisol Hipovolemia SIHAD Mutação do RV2 EXCEÇÕES

37. Hiponatremia com urina diluída • Polidipsia psicogênica • Ingesta acidental de excesso de água • Natação, afogamento em piscina • Irrigação com soluções livres de eletrólitos • Histeroscopia, laparoscopia, RTUP • Múltiplos enemas com água potável • Beer drinker’s potomania (tea and toast disease)

38. Beer drinker’s potomania • Cerveja contém quantidades muito baixas de sal, potássio e proteína • Os carboidratos presentes na cerveja inibem o catabolismo protéico, minimizando a excreção de uréia • Portanto, a excreção diária de soluto pode chegar a apenas 250 mosm/d • Como resultado, o volume urinário máximo cai para cerca de 5 litros (250  50)

40. Manifestações Clínicas Quadro Neurológico

41. Effects of Hyponatremia on the Brain and Adaptive Responses Adrogue H and Madias N. N Engl J Med 2000;342:1581-1589

42. Velocidade de Correção • Varia com a apresentação clínica • Velocidade de instalação • Sintomatologia • Severidade • Pacientes assintomáticos:  0,5 mEq/L/h • < 10 mEq/L em 24 horas • < 18 mEq/L em 48 horas • Pacientes sintomáticos: 1,5-2,0 mEq/L/h nas 4 primeiras horas. Reduzir infusão para não ultrapassar 8 a 10 mEq/L em 24 horas

43. Déficit de Na: A.C.T x (140 – Na+ encontrado) Sugestão: em vez de 140, utilizar o Na+ desejado Cálculo do aumento no Na+ sérico por litro de solução infundida: Fórmulas para correção do Na+ sérico (Na++ K+ solução - Na+ sérico) ÷ (A.C.T. + 1) Adrogué HJ, Madias NE. Aiding fluid prescription for the dysnatremias. Intensive Care Med 1997;23:309-16. Adrogué HJ, Madias NE. Hyponatremia. N Engl J Med 2000;342(21):1581-89

44. Hyponatremia: Accuracy of formulas for calculating initial infusion rates • Exemplo hipotético: • Homem jovem de 70 Kg • Água corporal total = 42 litros • Na sérico = 110 mmol/l • Na desejado = 120 mml/l • Tempo de correção = 10 horas • Solução a ser infundida: NaCl 3% (513 meq Na/l) • Especulações: • Volume urinário = 1 litro • Na urinário = 80 mmol/l • K urinário = 40 mmol/l • Qual a velocidade de infusão de NaCl 3% (ml/hr)? Ellison D, Berl T. N Engl J Med 2007;356:2064-2072

45. Formulas for Calculating Initial Saline Infusion Rates Ellison D, Berl T. N Engl J Med 2007;356:2064-2072

46. Minha opinião sobre as fórmulas • Não consideram o diagnóstico • Não ajudam a decidir que tipo de solução utilizar • Consideram paciente como “sistema fechado” • Não consideram perdas continuadas de água ou eletrólitos • Inconsistência entre as fórmulas • Devem ser usadas apenas como guias grosseiros • Mais importante: checar se o tratamento está produzindo o resultado esperado

47. Método de Correção Depende do diagnóstico...

48. Método de Correção: I. Hipovolemia • Soro fisiológico 0,9% (154 mEq Na+/L) • Concentração de sódio > plasma • Remove o estímulo para secreção de ADH • Quantidade a ser administrada depende da severidade da hipovolemia • Geralmente a hiponatremia é leve e não há necessidade do uso de fórmulas para cálculo do “déficit de sódio” • Fórmulas não são acuradas pois não levam em consideração a auto-correção da hiponatremia que ocorre à medida que cessa o estímulo volêmico para secreção de ADH

49. Método de Correção: II. Hipervolemia • Tratamento da doença de base • Administração de sódio não é indicada! • Medidas: • Restrição de água livre • Diuréticos de alça • Diálise na insuficiência renal

50. Método de Correção: III. Normovolemia Homem de 60 anos com história de câncer de pulmão tipo “oat cell” é admitido com história de letargia progressiva há 2 semanas. Ao exame, peso = 70 kg, TA normal, sem alterações ortostáticas. Restante do exame normal exceto pela letargia. Exames laboratoriais na admissão: Adrogue H and Madias N. N Engl J Med 2000;342:1581-1589 (MODIFICADO)