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OPTION: Población de pacientes

El estudio OPTION: Tocilizumab P ivotal T rial in methotrexate I nadequate resp ond ers. OPTION: Población de pacientes. Estudio controlado, aleatorizado, a doble ciego Tocilizumab más metotrexato (MTX) vs. placebo más MTX

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OPTION: Población de pacientes

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Presentation Transcript

  1. El estudio OPTION: Tocilizumab Pivotal Trial in methotrexate Inadequate responders

  2. OPTION: Población de pacientes • Estudio controlado, aleatorizado, a doble ciego • Tocilizumab más metotrexato (MTX) vs. placebo más MTX • Pacientes con artritis reumatoidea (AR) moderada a grave con inadecuada respuesta a MTX • Los pacientes podían haber sido tratados con antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF) pero no debían haber fallado por por falta o pérdida de eficacia

  3. OPTION: objetivos del estudio • Evaluar la eficacia y la seguridad de tocilizumab versus placebo, en combinación con MTX, para la reducción de signos y síntomas de la AR • Criterio de valoración principal: respuesta ACR20 a la semana 24 • Criterios de valoración secundaria • Respuestas ACR50 y ACR70 • Cambio en DAS28, proporción de remisiones DAS28 y criterios de respuesta EULAR • Otros (HAQ, FACIT-Fatigue y SF-36) • Seguridad • Eventos adversos • Evaluaciones de laboratorio

  4. OPTION: diseño del estudio (1) • Tocilizumab o placebo IV, cada 4 semanas (6 infusiones) con dosis constante de MTX • Un total de 623 pacientes aleatorizados • Los abandonos tempranos y los pacientes ingresados a terapia de rescate (después de la semana 16) fueron clasificados como no respondedores para el análisis de acuerdo a los criterios de respuesta ACR y EULAR

  5. OPTION: diseño del estudio (2) Selección Randomización Período de tratamiento Criterio de valoración principal Infusiones TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX Placebo + MTX 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Semana Terapia de rescate Criterio de valoración principal: respuesta ACR20 en la semana 24 Smolen J, et al.Ann Rheum Dis 2007; 66(Suppl II):87; Smolen J, et al. Lancet 2008; 371: 987–997.

  6. OPTION: criterios clave de inclusión • MTX como única droga modificadora de la artritis reumatoidea (DMAR) durante al menos 12 semanas • Últimas 8 semanas antes del inicio a una dosis estable (10 mg/semana) • Todas las otras DMARs suprimidas por lo menos 4 semanas antes de la aleatorización • Todas las otras terapias de base de AR estables • Recuento de articulaciones inflamadas (SJC) 6 (de 66) y recuento de articulaciones sensibles (TJC) 8 (de 68) en la selección/ingreso • Elevación de reactantes de fase aguda, ya sea: • Proteína C-reactiva (PCR) 1 mg/dl o • Tasa de eritrosedimentación (TES) 28 mm/h

  7. OPTION: generalidades del análisis de poblaciones *Un paciente fue aleatorizado al grupo de 4 mg/kg pero recibió 8 mg/kg a lo largo de todo el estudio

  8. OPTION: datos demográficos iniciales (población ITT) * No continuaron MTX

  9. OPTION: Características de la enfermedad al ingreso (población ITT )

  10. OPTION: distribución de pacientes 623 pacientes enrolados 204 recibieron placebo 214 recibieron 4 mg/kg de tocilizumab 205 recibieron 8 mg/kg de tocilizumab 12 abandonos 25 abandonos 13 abandonos 68 en terapia de rescate 31 en terapia de rescate 19 en terapia de rescate 3 abandonos 3 abandonos 1 abandono 191 (93%) completaron el estudio 189 (93%) completaron el estudio 186 (87%) completaron el estudio 537 ingresados al estudio de extensión a largo plazo

  11. 58,5% OPTION: Mejoría significativa en los puntajes ACR con tocilizumab (población ITT) Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 70 p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 60 47,9% 50 43,9% 40 Pacientes (%) 31,5% 30 26,5% 22% 20 12,2% 10,8% 10 2% 0 ACR20 ACR50 ACR70 Smolen J, et al.The Lancet 2008; 371:987-997

  12. OPTION: Respuesta ACR20 rápida y sostenida con tocilizumab (población ITT) Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX 70 60 50 40 Pacientes (%) 30 20 10 0 0 4 8 12 16 20 24 Tiempo (semanas)

  13. OPTION: Respuesta ACR20 rápida y sostenida con tocilizumab (población ITT) • ~el 50% de las mejorías absolutas de DAS28 fue evidente ya a las 2 semanas Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX 8 7 Remisión (<2,6) 6 0,8% Media de DAS28 5 13,5% 4 27,5% 3 2 0 4 8 12 16 20 24 Tiempo (semanas)

  14. 0,0 –0,5 –1,0 –1,5 –2,0 –2,5 –3,0 –3,5 –4,0 OPTION: Mejoría significativa con tocilizumab en DAS28 a las 24 semanas (población ITT) Placebo+ MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX Media de cambios en DAS28 –1,55 –2,68 p<0,0001 –3,43 p<0,0001 Smolen J, et al.The Lancet 2008; 371:987-997

  15. OPTION: Incrementos significativos en la remisión DAS28 a las 24 semanas (población ITT) p<0,0001 30 27,5% p<0,0001 25 20 Pacientes (%) 15 13,5% 10 5 0,8% 0 Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX

  16. OPTION: Respuesta clínica significativa por los criterios de respuesta EULAR a las 24 semanas (población ITT) Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX p<0,0001 90 79% p<0,0001 80 70 65% 62% 60 50 Pacientes (%) 38% 40 35% 30 20% 20 10 0 Sin respuesta Respuesta buena/moderada

  17. 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 OPTION: Rápidas mejorías en la actividad de la enfermedad según los criterios de respuesta EULAR (población ITT) • ~2/3 pacientes lograron una respuesta buena/moderada dentro de las primeras 2 semanas de terapia con tocilizumab Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX Pacientes (%) 0 2 4 8 12 16 20 24 Tiempo (semanas)

  18. 25 20 15 Media de cambios en SJC 10 5 0 0 4 8 12 16 20 24 Tiempo (semanas) OPTION: Rápida y sostenida mejoría en la media de SJC con tocilizumab (población ITT) Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX

  19. OPTION: Rápida y sostenida mejoría en la media de TJC con tocilizumab (población ITT) Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX 35 30 25 20 Media de cambios en TJC 15 10 5 0 0 4 8 12 16 20 24 Tiempo (semanas)

  20. OPTION: Tocilizumab induce rápida normalización en los niveles de PCR (población ITT) Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX 3.0 2.5 2.0 1.5 Media de niveles de PCR (mg/dl) 1.0 * LSN=0,3 0.5 0.0 0 2 4 8 12 16 20 24 Tiempo (semanas) LSN = límite superior normal * Myers GL et al.Circulation 2004;110:545–549.

  21. OPTION: Tocilizumab puede revertir la anemia crónica (población ITT) • El tratamiento con tocilizumab inhibe la producción hepática de hepcidina una mejoría altamente significativa en los niveles de hemoglobina Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX 16 16 Inicial <13 x103 mg/dl* Inicial 13 x103 mg/dl* 15 15 14 14 Hemoglobina (x103 mg/dL) 13 13 12 12 11 11 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Tiempo (semanas) Tiempo (semanas) * Se usan para el análisis los umbrales del límite inferior de normalidad (LIN) de hemoglobina

  22. OPTION: Mejorías significativas en la fatiga con tocilizumab (población ITT) Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX 10 8 6 Media de cambios en FACIT-Fatiga 4 * MCID=4 2 0 0 4 8 12 16 20 24 Tiempo (semanas) MCID = diferencia mínima clínicamente importante * Cella, D et al. J Rheumatol 2005; 32(5):811–819.

  23. OPTION: Mejoría rápida y sostenida en el puntaje HAQ con tocilizumab (población ITT) Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX Tiempo (semanas) 0 4 8 12 16 20 24 0 *MCID= –0,22 –0,2 Media de cambios en el puntaje HAQ –0,4 –0,6 MCID = diferencia mínima clínicamente importante * Wells, GA et al. J Rheumatol 1993; 20:557–560.

  24. OPTION: Mejoría rápida y sostenida en el puntaje SF-36 con tocilizumab (población ITT) Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX 12 8 10 6 8 Media de cambios en SF-36 MCS Media de cambios en SF-36 PCS 6 4 4 2 2 1,2 MCID=2,5–5 1,2 MCID=2,5–5 0 0 0 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24 Tiempo (semanas) Tiempo (semanas) 1. Lubeck DP. Pharmacoeconomics 2004; 22(1):27–38; 2. Samsa G et al. Pharmacoeconomics 1999; 15(2):141–155. MCID = diferencia mínima clínicamente importante

  25. OPTION: Mejorías coincidentes de todos los dominios SF-36 con tocilizumab (población ITT) Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX 14 12 10 MCID=2,5–51,2 8 Media de cambios desde el inicio hasta la semana 24 6 4 2 0 PF PR BP GH V SF ER MH PCS MCS 1. Lubeck DP. Pharmacoeconomics 2004; 22(1):27–38; 2. Samsa G et al. Pharmacoeconomics 1999; 15(2):141–155. MCID= diferencia mínima clínicamente importante

  26. OPTION: La terapia con Tocilizumab mejora significativamente los signos y síntomas de AR • Rápida y sostenida mejoría en los puntajes ACR • Respuestas DAS28 también mejoraron significativamente • Tocilizumab normaliza los niveles de PCR • El incremento altamente significativo en los niveles de hemoglobina indican que tocilizumab revierte la anemia en pacientes con bajos niveles de hemoglobina inicial • También se observaron mejorías significativas en: • Puntaje FACIT-Fatiga • Puntaje HAQ • Puntaje SF-36

  27. OPTION: Panorama de eventos adversos (EAs) (población de seguridad)

  28. OPTION: Baja incidencia de eventos adversos graves con tocilizumab (población de seguridad)

  29. OPTION: Resumen de infecciones graves (población de seguridad) IVAS = infección de vía aéreas superiores; IVU = infección de vías urinarias

  30. OPTION: Eventos adversos que llevan al abandono del tratamiento (población de seguridad)

  31. OPTION: Eventos adversos que llevan al abandono del tratamiento, cont. (población de seguridad)

  32. Perfil lipídico adverso antes del desarrollo de AR • Los pacientes que desarrollaron AR presentan niveles elevados del colesterol total (CT) antes de la aparición de la enfermedad1 • Los niveles de colesterol están disminuidos en condiciones inflamatorias crónicas tales como la AR2 • Resolución de la inflamación por lo tanto muestra la dislipidemia subyacente • Acorde a esto, los niveles de colesterol están consistentemente elevados luego del tratamiento exitoso de la AR con terapia dirigida a citoquinas3,4 1. Van Helm VP et al. Ann Rheum Dis. 2007;66:184-188; 2. KhovidhunkitW, et al. J Lipid Res 2004; 45:1169–1196; 3. Allonore Y et al. Clin Chim Acta 2006; 365:143–148;4. Seriolo B et al. Ann N Y Acad Sci 2006; 1069:414–419.

  33. OPTION: La resolución de la inflamación desenmascara niveles lipídicos aumentados (población de seguridad) 7 valores faltantes desde el inicio en los 3 grupos de tratamiento

  34. OPTION: Índices aterogénicos sin cambios con tocilizumab (población de seguridad) Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX CT:HDL apoB:apoA 0.7 8 7 0.6 LSN=0,5 6 0.5 LSN=5 5 0.4 4 Media de tasa aterogénica Media de tasa aterogénica 0.3 3 0.2 2 0.1 1 0 0 0 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24 Tiempo (semanas) Tiempo (semanas) apoA/B=apolipoproteína A/B; HDL=lipoproteína de alta densidad; CT= colesterol total; LSN=límite superior normal.

  35. OPTION: Índices aterogénicos sin cambios con tocilizumab (población de seguridad) * n=204; †n=212; ‡n=206

  36. OPTION: Aumentos transitorios en la ALT en algunos pacientes (población de seguridad) Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX 60 LSN=55 U/L 50 40 30 Media de ALT (U/L) 20 10 0 0 4 8 12 16 20 24 Tiempo (semanas) ALT=alanina aminotransferasa

  37. OPTION: Aumentos transitorios en la ALT en algunos pacientes (población de seguridad) La mayoría de las elevaciones ALT de fueron simples eventos y ningún paciente experimentó un aumento continuado de ALT.

  38. OPTION: Reducción transitoria en el recuento de neutrófilos (población de seguridad) Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX 8 LSN=7,7 x 109/L 7 6 5 4 Media de neutrófilos (109/L) 3 2 LSN=1,8 x 109/L 1 0 0 4 8 12 16 20 24 Tiempo (semanas)

  39. OPTION: Reducción transitoria en el recuento de neutrófilos (población de seguridad)

  40. OPTION: La terapia con Tocilizumab fue generalmente bien tolerada • Incidencia similar de EAGs (~6%) para todos los grupos de estudio • La frecuencia de infecciones fue más alta con TCZ+MTX que con placebo • No se observó tuberculosis • Los cambios lipídicos observados con tocilizumab son coincidentes con los de otras terapias dirigidas a citoquinas en AR • Elevación transitoria de ALT – sin casos de hepatitis clínica o insuficiencia hepática

  41. OPTION: Tocilizumab más MTX proporciona rápida y significativa mejoría en la actividad de la enfermedad • Mejoría clínicamente importante en los signos y síntomas de AR con tocilizumab • Mejoría clínicamente importante en la función física, la fatiga, la hemoglobina y la DAS28 en la semana 4 • PCR normalizada con dosis de 8 mg/kg de tocilizumab • Todos los criterios de valoración principal y secundarios fueron alcanzados

  42. ACR EAs ALT apoA/B Terapia combinada PCR DAS28 Eficacia ESR Criterios de respuesta EULAR Facit-Fatiga HAQ HDL Hemoglobina Lípidos MTX Inadecuado respondedor a MTX Neutrófilos OPTION Estudio controlado, aleatorizado EAGs Seguridad SF-36 Signos y síntomas SJC TC TJC Tocilizumab Palabra clave

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