Azienda Ospedaliera “V. Cervello” Palermo I° DIVISIONE DI PNEUMOLOGIA G. Ferrara

1. Azienda Ospedaliera “V. Cervello” Palermo I° DIVISIONE DI PNEUMOLOGIA G. Ferrara Corticosteroidi e broncodilatatori nell’asma bronchiale Giuseppe Ferrara 23-24 maggio, Acireale

2. TRATTAMENTO Obiettivo: controllo dell’asma Prevenire l’evoluzione dell’asma in ostruzione irreversibile del flusso aereo ¨Prevenire emergenze e ricoveri ¨ Ridurre gli effetti indesiderati dei farmaci antiasmatici ¨ Consentire al paziente di svolgere qualsiasi attività ¨ Ridurre la variabilità circadiana del PEF al di sotto del 20%

3. TRATTAMENTO Obiettivo: controllo dell’asma  Selezione di farmaci appropriati  Utilizzo di farmaci a lungo termine  Trattamento degli attacchi d’asma  Identificazione dei meccanismi che peggiorano l’asma per evitarli  Educazione del paziente a gestire la propria condizione  Monitoraggio e modifica della cura dell’asma per ottenere il controllo a lungo termine

4. TRATTAMENTO Obiettivo: controllo dell’asma TERAPIADI FONDO (soprattutto anti-infiammatori) TERAPIA SINTOMATICA (soprattuttobroncodilatatori short-acting) *Controllo dell’asma

5. TRATTAMENTO Vie di somministrazione La somministrazione per via inalatoria è preferita: • alteconcentrazione di farmaco liberata direttamente nelle vie aeree • potente effetto terapeutico • scarsi effetti collaterali sistemici

6. L’infiammazione porta nel tempo ad alterazioni strutturali delle vie aeree Flogosi cronica Flogosi acuta Rimodellamento delle vie aeree Aumento della membrana basale, ispessimento fibrotico della parete bronchiale Liberazione di mediatori da cellule infiammatorie (iperemia, edema, broncospasmo) Infiltrazione di cellule infiammatorie nella parete bronchiale, sfaldamento epiteliale

7. Acute inflammation Steroid response Chronic inflammation Structural changes Time Infiammazione nell’asma Barnes PJ

8. Terapia rivolta a risolvere gli episodi acuti piuttosto che a prevenirne l’insorgenza 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 TOTALE severa moderata lieve lieve persistente persistente persistente intermittente antinfiammatori beta 2-agonisti a breve durata

9. Evoluzione della terapia dell’asma Inibitori dei leucotrieni steroidi inalatori ß2- agonisti Rimodellamento Infiammazione Broncospasmo 1975 1980 1985 1990 1992 1995 2000

10. TERAPIA FARMACOLOGICA ¨ ¨ Farmaci sintomatici ¨ Farmaci sintomatici Farmaci di fondo ¨ Farmaci di fondo DA PRENDERE AL BISOGNO DA PRENDERE AL BISOGNO DA PRENDERE CONTINUATIVAMENTE DA PRENDERE CONTINUATIVAMENTE ¨ ¨ Beta 2 agonisti a breve ¨ ¨ Beta 2 agonisti a breve ¨ ¨ Steroidi per via inalatoria Steroidi per via inalatoria Steroidi per via inalatoria Steroidi per via inalatoria durata per via inalatoria durata per via inalatoria ¨ ¨ Steroidi per via sistemica Steroidi per via sistemica ¨ ¨ Steroidi per via sistemica Steroidi per via sistemica ¨ Teofillina a rilascio prolungato ¨ Anticolinergici ¨ ¨ Antileucotrieni ¨ ¨ Beta2agonisti inalatori a lunga durata d’azione ¨ ¨

11. Il controllo dell’asma GINA ‘06

12. STEP 1 STEP 2 STEP 3 STEP 4 STEP 5 Opzione principale β2-agonisti a breve azione al bisogno CSI a bassa dose CSI a bassa dose + LABA CSI a media dose + LABA CSI a alta dose + LABA Altre opzioni (in ordine decrescente di efficacia) Anti-leucotrieni * Cromoni CSI a bassa dose + anti-leucotrieni * CSI a bassa dose + teofilline-LR CSI a dose medio-alta aggiungere 1 o più: Anti-leucotrieni Teofilline-LR aggiungere 1 o più: Anti-leucotrieni Anti-IgE (omalizumab) ** Teofilline-LR CS orali β2-agonisti a breve azione al bisogno Programma di educazione Controllo ambientale e Immunoterapia, quando indicati CSI = corticosteroidi inalatori; LABA = long-acting β2-agonisti; LR = a lento rilascio * nei pazienti con asma e rinite rispondono bene agli Anti-leucotrieni ** nei pazienti allergici ad allergeni perenni e con livelli di IgE totali sieriche compresi tra 30 e 700 U/ml Approccio progressivo alla terapia dell’asma nell’adulto

13. Stabilire piani per il trattamentoa lungo termine dell’asma nell’adulto La scelta del trattamento nel paziente alla prima osservazione dovrebbe essere guidata da: • Gravità dell’asma • Proprietà farmacologiche e disponibilità delle varie formulazioni dei farmaci antiasmatici • Considerazioni di costo-efficacia • Valutazione della aderenza del paziente al piano di trattamento • Iniziare con lo step 2 o 3, a seconda della gravità della malattia: mentre il controllo a lungo termine può non essere differente iniziando la terapia con step 2 o 3, si può ottenere un più rapido raggiungimento del controllo iniziando con lo step 3

14. Livello Controllato Non controllato Parzialmente controllato Riacutizzazione Azione Continua o step-down Step-up Valutare lo step-up in base a considerazioni di “costo-efficacia” Trattare riacutizzazione e considerare lo step-up Stabilire piani per il trattamentoa lungo termine dell’asma nell’adulto

15. Terapia farmacologica Farmaci per il controllo dell’asma • Glucocorticosteroidi inalatori • ICS + ß2-agonisti a lunga durata d’azione • Antagonisti recettoriali dei leucotrieni In sottogruppi • Anti-IgE (omalizumab) • Glucocorticosteroidi orali • Metilxantine a lento rilascio • Cromoni

16. Terapia farmacologica • Ad oggi, i glucocorticosteroidi inalatori sono i più efficaci farmaci per il controllo dell’asma e sono raccomandati per l’asma persistente ad ogni livello di gravità • I corticosteroidi inalatori: • Riducono la mortalità per asma • Prevengono le riacutizzazioni • Controllano i sintomi e l’uso addizionale di farmaco d’emergenza • Migliorano la funzione polmonare • Riducono l’infiammazione bronchiale e possono ridurre il rimodellamento

17. Terapia farmacologica Farmaci per il sollievo dei sintomi: • ß2-agonisti inalatori a rapida azione • Glucocorticosteroidi sistemici • Anticolinergici • Metilxantine ad azione rapida

18. Farmaci antiasmatici raccomandati Step 1: Adulti Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß2- agonisti a rapida azione q.o., in uso occasionale.

19. Farmaci antiasmatici raccomandati Step 2: Adulti Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß2- agonisti a rapida azione q.o., in uso occasionale.

20. Nei pazienti con asma lieve persistente e/o sintomi non quotidiani e funzione polmonare nella norma, le basse dosi di corticosteroidi inalatori sono più efficaci delle altre opzioni terapeutiche (A) Esiste tuttavia una eterogeneità di risposta al trattamento con i diversi farmaci antiasmatici, anche in relazione a polimorfismi genetici, da valutare in ogni singolo caso con metodi oggettivi (B); in tal caso, le altre opzioni terapeutiche possono essere considerate in alternativa all’opzione principale. Farmaci antiasmatici raccomandati Step 2: Adulti

21. Farmaci antiasmatici raccomandati Step 3: Adulti Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß2- agonisti a rapida azione q.o., in uso occasionale.

22. La combinazione tra corticosteroidi inalatori a dosi medio-basse + un beta2-agonista a lunga durata d’azione si è dimostrata più efficace rispetto alle altre opzioni su vari indicatori di controllo dell’asma (sintomi, funzione polmonare, riacutizzazioni) e sulla possibilità di ottenere il buon controllo (A) Farmaci antiasmatici raccomandati Step 3: Adulti

23. 35 Assenza di effetto dose-risposta dei corticosteroidi nei pazienti con asma moderato 30 Budesonide 25 fluticasoneI fluticasoneI 20 fluticasoneI FEV1 (% from run-in) 15 fluticasoneI 10 5 0 -5 Placebo 50 100 200 400 500 800 1000 ICS daily dose (µg)

24. corticosteroide LABA Effetto antinfiammatorio Broncodilatazione Il legame tra corticosteroide e recettore potenzia l’affinità recettoriale verso i broncodilatatori A sua volta, il legame tra LABA e recettore facilita il legame tra steroide e recettore Interazione sinergica tra broncodilataotre e corticosteroide ß2-recetore Recettore per i corticosteroidi

25. FP-salm 50/250 FP 250 SALM 50 † Placebo † 70 60 50 40 L/min 30 20 10 0 -10 -20 -30 84 0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 Days FP+salm 50/250 mcg verso i singoli componenti Shapiro et al, AJRCCM 2000

26. Farmaci antiasmatici raccomandati Step 4: Adulti Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß2- agonisti a rapida azione q.o., in uso occasionale.

27. Farmaci antiasmatici raccomandati Step 4: Adulti La combinazione con una dose più alta di CSI ha una efficacia maggiore rispetto alla combinazione con una dose più bassa di CSI (A) L’aggiunta di antileucotrienico alla combinazione con dosi medio-alte di CSI può migliorare il controllo, specialmente nei pazienti con concomitante rinite (B)

28. Farmaci antiasmatici raccomandati Step 5: Adulti Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß2- agonisti a rapida azione q.o., in uso occasionale.

29. Step-up e step-down L’assenza di controllo della malattia a qualsiasi livello deve determinare un incremento della terapia di base, secondo le variazioni previste all’interno e tra le classi di gravità L’ottenuto controllo dell’asma per lungo tempo (almeno 3-6 mesi) può permettere una riduzione del livello di terapia, secondo le variazioni previste all’interno e tra le classi di gravità (D) Uno studio ha dimostrato che la riduzione della terapia nei pazienti in trattamento con la combinazione CSI inalatori + LABA può essere più efficace nel mantenere il controllo dell’asma quando si utilizza la combinazione precostituita, a dosaggio di CS inferiore, mantenendo quindi il LABA, rispetto all'utilizzo del solo CS al dosaggio presente nella combinazione in atto(B)

30. Il controllo totale dell’asma miglioracon il trattamento prolungato 100 Salm/FP Fluticasone 80 60 % di pazienti controllati ogni settimana 40 20 0 -4 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Settimane Bateman et al , ARJCCM 2004

31. Budesonide e teofillina nell’asma moderato 7.5 BUD 800µg/day + theophylline BUD 1600µg/day p = 0.03 overall 5.0 % predicted FEV1 2.5 0 -2.5 Baseline 3 6 9 12 Week Evans et al, NEJM 1997

32. Metanalisi di confronto tra teofillina e salmeterolo 1 * p < 0.001 2 3 4 5 Study 6 7 8 9 * Combined -20 -10 0 10 20 30 40 50 Favourstheophylline Favours salmeterol Davies et al, Resp Med 1998

33. Quali strategie terapeutiche nell’asma • Scegliere la strategia che ottiene e mantiene il controllo dell’asma • Non realistico un effetto sulla storia naturale • Di incerto significato l’effetto sull’infiammazione bronchiale • Scegliere la strategia che permette • L’uso della dose più bassa possibile di CSI • Una semplificazione della terapia che migliori l’aderenza al trattamento • Una buona accettazione da parte del paziente