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Genómica

Genómica. Licenciatura em Ciências Biomédicas Departamento de Ciências da Saúde, UCP Fevereiro 2013. Sumário. Epigenómica Metilação de DNA Mecanismos de Metilação Metilação em saude e doença Ambiente e metilação. Epigenética. Cor nos ratos Abelhas obreiras e rainhas. Epigenoma.

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Presentation Transcript

  1. Genómica Licenciatura em Ciências Biomédicas Departamento de Ciências da Saúde, UCP Fevereiro 2013

  2. Sumário Epigenómica Metilação de DNA Mecanismos de Metilação Metilação em saudee doença Ambiente e metilação Genómica 12-13 MJC

  3. Epigenética • Cor nos ratos • Abelhas obreiras e rainhas Genómica 12-13 MJC

  4. Epigenoma • A totalidade e localização de todas as alterações epigenéticas que ocorrem numa célula. Genómica 12-13 MJC

  5. Paisagem epigenética ConradHalWaddington (1905-1975) Genómica 12-13 MJC

  6. Epigenética/Epigenómica • ConradWaddington, 1942: Estado e actividade ou expressão genética (Fenótipo) herdada por mitose ou meiose e que é independente da sequencia de DNA. • Todas as alterações na estrutura da cromatina que alteram os padroes de expressão (transcrição) e silenciamento do mesmo genoma. Genómica 12-13 MJC

  7. Epigenética/Epigenómica • As alterações epigenéticas alteram o fenótipo sem alterarem a sequência • Epigenética refere-se ao estudo de um gene ou conjunto de genes e epigenomica refere-se ao conjunto de alterações epigenéticas de um genoma. Genómica 12-13 MJC

  8. Herditariedade das alterações • https://www.sciencemag.org/content/330/6004/612.figures-only Genómica 12-13 MJC

  9. Mecanismos epigenéticos Genómica 12-13 MJC

  10. Metilação do DNA • Adição de grupos metilo à sequencia de DNA: • Em células normais mantêm o controlo da expressão genética e estabilidade dos cromossomas. • Em células cancerosas pode haver hipometilação e hipermetilação. Que genes estão sujeitos a uma e a outra? Genómica 12-13 MJC

  11. Modificações das Histonas • Metilação mas também acetilação e fosforilação das caudas das histonas. • Em células normais existe o código de histonas que mantem a estrutura de cromatina funcional. • Em células cancerosas muitas vezes os genes que promovem a alteração das caudas das histonas ou a sua manutenção estão alteradas. Genómica 12-13 MJC

  12. Outros mecanismos epigenéticos • Interações entre metilação do DNA,modificação das histonas e pequenos RNAs. • Especificidade celular/tecidular e desenvolvimento. • Interação entre genes e ambiente e susceptibilidade a doenças- Genómica 12-13 MJC

  13. Anotações inconsistentes Genómica 12-13 MJC

  14. Metilação – a 5ª base Genómica 12-13 MJC

  15. Metilação do genoma • Não está distribuída de forma uniforme no genoma. • Em células somáticas – 60-80% das CpGs estão metiladas. • A metilação é mais abundante em elementos repetitivos • Associada sobretudo a ilhas CpGs. As zonas GC mantêm-se sem metilação • As zonas promotoras dos genes estão em ilhas CpGs. Genómica 12-13 MJC

  16. Os padrões de metilação são herdados Genómica 12-13 MJC

  17. Genómica 12-13 MJC

  18. Criação e manutenção da metilação Genómica 12-13 MJC

  19. As metil transferases • Devem ser eliminados da anotação? • O facto de serem desconhecidos não dá muita informação • Mas se um domínio ou proteína desconhecida for muito abundante pode corresponder a domínios conservados. Ou não? Genómica 12-13 MJC

  20. Porquê a metilação? • Defesa: silencia DNA parasítico endogeno (repetições, elementos transponíveis, etc). • Imprinting • Inativação do X • Manutenção da heterocromatina, estabilidade cromossómica e tamanho dos telómeros • Controlo da expressão genética. Genómica 12-13 MJC

  21. A metilação é alterada durante o desenvolvimento e reprogramação epigenéticas Genómica 12-13 MJC

  22. Padrõesnormais de metilação Genómica 12-13 MJC

  23. Padrões de Metilaçãodentro do gene Genómica 12-13 MJC

  24. Padrõesnormais de metilação Genómica 12-13 MJC

  25. Mecanismos de silenciamento por metilação • Diretos • Inibição da transcrição de factores de ligação (CTCF e UBF). • Mecanismo não universal pois nem todos os locais de ligação de factores têm nucleotidos CG. • Indiretos • Inibição mediada por proteínas ligadoras de Metil-CpG (MeCP1/MeCP2) • Recrutamento de complexos co-repressores incluindo as HDACs • Alterações na conformação da cromatina. Genómica 12-13 MJC

  26. Proteinasligadoras de DNA metilado Genómica 12-13 MJC

  27. Metilação de DNA e cancro Genómica 12-13 MJC

  28. Inativação de genes supressores de tumores Genómica 12-13 MJC

  29. Metilação aberrante em cancro Genómica 12-13 MJC

  30. No cancro há regiões diferentes metiladas e desmetiladas Genómica 12-13 MJC

  31. Hipometilação e cacro • Muitos tumores humanos têm um nivel global menos de 5-metilcitosinas (Gama-Sosa et al 1983) • A hipometilação do c-Há-ras e c-Ki-ras foi identificada em tumoresprimarios do colon (Feinberg e Vogelstein, 1983) • A perda de imprinting do IGF2 aumenta o risco de cancro colo retal (Cui et al 2003). Genómica 12-13 MJC

  32. Consequências da hipometilação • Instabilidade cromossómica (ICF sindrome) • Activação da transcrição de retrotransposões. • Activação da transcrição de oncogenes. Genómica 12-13 MJC

  33. Metilação promove mutação Genómica 12-13 MJC

  34. Trabalhos a realizar pelos alunos • Defeitos em imprinting: • 1. João Síndromes Angelman e Prader-Willi • 2. Jessica Diabetes Melitus neonatal transitório (Transient neonatal Diabetes melitus) • Instabilidade nas respetições 3. Marya X Frágil 4. Pedro Distrofia muscular Fascioscapulohumeral (Fascioscapulohumeral muscular distrophy)

  35. Trabalhos a realizar pelos alunos • Defeitosnamaquinaria de metilação 5. Mariana Lupus eritematososistémico (Systemiclupuserythemtosus (SLE)) 6. Eduardo Síndrome de Rett

  36. Imprinting • Lembram-se o que é? • É uma alteração epigenética • Uma cópia do gene é expressa e a outra é silenciada • Os alelos silenciados normalmente são altamente metilados e estão condensados. Genómica 12-13 MJC

  37. Imprinting Ainda há bastantes dúvidas: • O quemarca um gene paraquesofrer imprinting? • Porque é quehá genes queemque as duascópiaspodemserexpressas e outros não. • Como é imposto o imprinting? • Há mecanismos diferentes para machos e fêmeas? Sabemos que há genes em que o alelo imprinted é sempre o da mãe ou o do pai. Genómica 12-13 MJC

  38. Alterações epigenéticas • Com o ambiente • Com a idade Genómica 12-13 MJC

  39. Com a idade Genómica 12-13 MJC

  40. Com o ambiente Genómica 12-13 MJC

  41. Metilação do DNA e Cromatina Genómica 12-13 MJC

  42. O core do nucleossoma Genómica 12-13 MJC

  43. Modificação (código) das histonas Genómica 12-13 MJC

  44. Modificação (código) das histonas Genómica 12-13 MJC

  45. Código das Histonas Genómica 12-13 MJC

  46. Modificação das histonas e transcrição Genómica 12-13 MJC

  47. Repressão mediada por metilação Genómica 12-13 MJC

  48. Repressão independente de Metilação Genómica 12-13 MJC

  49. Repressão mediada pela metilação da H3k37 Genómica 12-13 MJC

  50. Mecanismos de interação epigenética Genómica 12-13 MJC

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