Kraftfelder und Minimierung

1. Kraftfelder und Minimierung • verschiedene Kraftfelder • Terme in Kraftfeldern • Elektrostatik • starke und schwache zwischenmolekulare Kräfte • Optimierungs-/Minimierungsalgorithmen Computational Chemistry

2. Kovalente Bindungen Kovalente Bindungen lassen sich erfolgreich als Oszillator darstellen. Mathematisch kann diese Form des Energiepotentials auf verschiedene Weise angenähert werden. Computational Chemistry

3. Bindungen im Kraftfeld (I) Die einfacheste Annäherung ist das harmonische Potential → AMBER, CHARMM, ... Vorteile: schnell zu berechnen (v.a. bei sehr vielen Atomen) Betonung des Minimums bei sehr großem r (z.B. schlechte Startgeometrie) Nachteil: schlechte Werte wenn r weit weg von r0 ist Computational Chemistry

4. Bindungen im Kraftfeld (II) Sehr viel exakter ist das Morsepotential Vorteile: sehr gute Übereinstimmung mit dem tatsächlichen Potentialverlauf Nachteil: exp-Funktion ist numerisch aufwendig zu berechnen 3 Parameter pro Bindung notwendig Computational Chemistry

5. Bindungen im Kraftfeld (III) Quadratisches und kubische Funktion vom Abstand r → MM2, MM3, ... Vorteile: noch relativ schnell zu berechnen Nachteile: falscher Verlauf wenn r sehr viel größer als r0 ist Computational Chemistry

6. Bindungsabstände und Bindungsdissoziationsenergien (I) Bindung Abstand [Å] Do [kJ/mol] (homolytische Spaltung) H–H 0.742 432 C–H 1.09 ± 0.01 411 ± 7 C–C 1.54 345 C=C 1.34 - 1.40* 602 ± 21 *aromatische Bindung C≡C 1.20 835 C–N 1.47 305 C=N 1.35 615 C≡N 1.16 887 C–O 1.43 358 C=O 1.20 526 C–Si 1.85 318 C–P 1.84 264 C–S 1.82 272 C=S 1.60 577 ± 21 länger länger, schwächer Verändert aus: J.E.Huheey Inorganic Chemistry, Wiley. Computational Chemistry

7. Bindungsabstände und Bindungsdissoziationsenergien (II) Bindung Abstand [Å] Do [kJ/mol] C–F 1.35 485 C–Cl 1.77 327 C–Br 1.94 285 C–I 2.14 213 C–H 1.09 411 O–H 0.96 459 N–H 1.01 386 ± 8 S–H 1.34 363 ± 5 N–N 1.45 247 ± 13 N=N 1.25 418 N–O 1.40 201 N=O 1.21 607 P–O 1.63 ≈335 P=O ≈1.50 ≈544 Aber nicht in Kraftfeldern, da die Topologie nicht verändert wird !(kein Bindungsbruch) apolares Wasserstoffatom polare Wasserstoffe, tauschen in polarem Solvens aus (z.B. mit denen des Wassers) Grund:N, O, und S sind elektronegativer als C; Heterolytische Spaltung der Bindung → Ionen Computational Chemistry

8. Bindungen im Kraftfeld (II) Um die unterschiedlichen Bindungslängen und Bindungsstärken angemessen wiederzugeben brauchen wir also für jedes Element eine ganze Reihe von Atomtypen. Zumindest soviele, wie es Hybridisierungszustände gibt. Bindung r0 [Å] k [kcal mol-1Å-2] Csp3–Csp3 1.523 317Csp3–Csp2 1.497 317Csp2=Csp2 1.337 690Csp2=O 1.208 777Csp3–Nsp3 1.438 367 Auswahl an Atomtypen des MM Kraftfeldes (N. Allinger 1977) Computational Chemistry

9. Bindungsabstände Extreme Abweichungen von idealen Bindungsabständen Computational Chemistry

10. Bindungswinkel (I) Hängen sehr stark von der Hybridisierung ab Die C–C s-Bindung ensteht durch Überlappung der 1s Orbitale Die C–C p-Bindung durch Überlappung der 2p Orbitale Computational Chemistry

11. Bindungswinkel (II) Extreme Abweichungen von idealen Bindungswinkeln Verursacht Ringspannung in 3- und 4-Ringen → Probleme für Kraftfelder. Man benötigt deshalb mehr als einen Atomtyp pro Hybridisierung (vgl. spx Hybridisierung). Computational Chemistry

12. Bindungswinkel (III) Mathematische Formen für das Bindungswinkelpotential Harmonisches Potential → MM, MM2, MM3, AMBER, CHARMM,... (cyclische) Cosinusterme → UFF Computational Chemistry

13. Torsionswinkel (I) Mathematische Formen für das Torsionspotential Überlagerung von Cosinustermen Computational Chemistry

14. Zusätzliche Potentiale (I) Problemfall Cyclobutanon Lösung: spezielle Atomtypen und Winkelpotentiale, oder Out of plane bending Improper torsion: Potential des Torsionswinkel über 1-2-3-4 soll bei 180° ein Minimum haben Computational Chemistry

15. Zusätzliche Potentiale (II) Typische Gruppen und Fragmente bei denen improper torsions oder out of plane bending Terme eingesetzt werden, um Planarität zu erzwingen → Seitenketten in Aminosäuren (welche ?) Computational Chemistry

16. Zusätzliche Potentiale (III) Beobachtung: bei kleineren Winkeln werden die Bindungen länger Kreuzterme zwischen Winkel und Bindungslängen → MM2, MM3, CHARMM Weitere Kreuzterme:Bindung-Torsion, Winkel-Torsion, Winkel-Winkel,... Ursache: Nichtbindende Wechselwirkungen zwischen Atomen zwischen denen keine Bindung besteht Computational Chemistry

17. Elektrostatische Kräfte (I) Das unterschiedliche Bestreben der Atome/Elemente Elektronen aufzunehmen bzw. abzugeben führt zu einer ungleichmäßigen Verteilung der Ladung über das Molekül.Am einfachsten wird diese durch die Annahme partieller Ladungen auf den Atomen modelliert.(Eigentlich: Atomkerne positiv geladen, Elektronenhülle negativ) In der Praxis werden solche nichtbindenden Wechselwirkungen nur Atome berechnet die mindestens 4 oder mehr Bindungen auseinander sind (implizit in Winkel- und Torsionstermen enthalten). Computational Chemistry

18. Elektrostatische Kräfte (II) Beispiel: die Coulomb-Anziehung zwischen einem Na+ und Cl- Ionenpaar im Abstand von r = 2.8 Å (= 280 pm = 2.8 ∙10-7 m) im Vakuum Die Ladung eines Protons ist e = +1.60 ∙10-19 C, die eines Elektrons e = –1.60 ∙10-19 C, Dielektrizitätskonstante des Vakuums eo = = 8.85 ∙10-12 C2 J-1m-1relative Dielektrizitätskonstane er (Vakuum = 1, Wasser ≈ 80) Computational Chemistry

19. Partielle Atomladungen (I) Das Konzept partieller Atomladungen ist zwar äußert nützlich, physikalisch sind diese jedoch weder beobachtbar noch meßbar. Zur Ableitung partieller Atomladungen gibt es mehrere Verfahren: Gasteiger-Marsili-Ladungen:Partieller Ausgleich der Elektronegativität in einem iterativen Verfahren (es wird ein Teil der Elektronen auf das jeweils elektronegativere Element transferiert). Lit: J.Gasteiger, M.Marsili, Tetrahedron36 (1980) 3219-3288. Computational Chemistry

20. Partielle Atomladungen (II) Fit der Atomladungen aus quantenchemischen Berechnungen der Elektronendichte bzw. des elektrostatischen Potentials. Die Summe der Atomladungen muß die elektrischen Multipolmomente wiedergeben. Deshalb iterativer Fit. Literatur: Cox & Williams J. Comput. Chem.2 (1981) 304 Bieneman & Wiberg J. Comput. Chem.11 (1990) 361 CHELPG Verfahren Singh & Kollman J. Comput. Chem.5 (1984) 129RESP Verfahren  Ladungen für das AMBER Kraftfeld Computational Chemistry

21. Elektrische Multipole Die elektrischen Multipole geben die Ladungsverteilung im Molekül wieder: Cl- Ion Monopol Hd+- Cld- >=2 Ladungen Dipolallgemeines Dipolmoment m vektorielle Größe m = q ∙ l Die höheren elektrischen Momente sind: CO2 4 Ladungen Quadrupol 3*3 Matrix (Tensor) CH4 8 Ladungen Octupol 16 Ladungen Hexadekapol ... Ladungen müßen nicht zwangsweise auf den Atomen liegen ! Computational Chemistry

22. Nichtbindende Wechselwirkungen (I) Bereich bis zu: ≈250 kcal/mol ≈200 kcal/mol 1-8 kcal/mol (neutral) 0.5 kcal/mol (pro Atompaar) Welche gibt es? Elektrostatische: Salzbrücken Koordinative Bindung von Metallen (Komplexe) Wasserstoffbrücken(auch zu geladenen Gruppen) van der Waals Computational Chemistry

23. Nichtbindende Wechselwirkungen (II) Starke und mittlere Elektrostatische Interaktionen (statisch) schwächer Computational Chemistry

24. Nichtbindende Wechselwirkungen (III) schwache elektrostatische Interaktionen (induziert, dynamisch) schwächer Geringere Polarisierbarkeit Hydrophobe Interaktionenvan der Waals (vdW) WW Computational Chemistry

25. Nichtbindende Wechselwirkungen (IV) Dispersive Interaktionen: London-Kräfte und van der Waals WW Fluktuationen der Elektronenwolke erzeugen kurzzeitige Dipole. Diese induzieren wiederum Dipole wodurch im zeitlichen Mittel eine Anziehung resultiert. Lennard-Jones potential Computational Chemistry

26. Nichtbindende Wechselwirkungen (V) Hydrophobe Interaktionen sind durch die Abwesenheit von polaren Wasserstoffen (und geringen Elektronegativitätsunterschieden) charakterisiert. Beispiele für apolare Gruppen: Beispiele für apolare Substituenten: Elektronegativität (Elektronen-ziehend) Polarisierbarkeit Computational Chemistry

27. Zusätzliche Potentiale (IV) Zusätzlich zur elektrostatischen Anziehung gibt es Terme um Wasserstoffbrücken (exakter) zu beschreiben, v.a. deren Winkelabhängigkeit. Eine Modifikation der van der Waals Anziehung berücksichtigt nur die Abstandsabhängigkeit → AMBER, CHARMM Kraftfeld Computational Chemistry

28. Zusätzliche Potentiale (V) Zusätzliche Berücksichtigung der Winkelabhängigkeit bei H-Brücken: YETI Kraftfeld GRID Programm P.Goodford J.Med.Chem.28 (1985) 849. Computational Chemistry

29. Zusätzliche Potentiale (VI) • Spezielle Kraftfelder beinhalten Terme zur Modellierung von • p-Elektronen (konjugative Effekte auf Bindungslängen) • Polarisierbarkeit Nachteile: hoher numerischer Aufwand Parameterisierung erklärt nicht (immer) die zugrundeliegenden physikalischen Effekte Computational Chemistry

30. Kraftfelder – ein (unvollständiger) Stammbaum Karplus, Gelin MM Allinger 1973 AMBERWeiner, Kollman 1981 CHARMMBrooks, Karplus 1982 MM2 Allinger 1977 GROMOSvan Gunsteren, Berendsen 1987 MM3 Allinger 1989 OPLSJorgensen 1989 DreidingOlafson, Goddard 1990 MM4 Allinger 1996 UFFRappé, Goddard 1992 Sybyl, MMCV Computational Chemistry

31. Minimierungsalgorithmen (I) Für eine vorgegebene Molekülgeometrie (Konformer) können wir nun also die spezifische Kraftfeldenergie berechnen. Die Frage ist nun: Gibt es energetisch günstigere Konformere ?Wir brauchen also die Ableitung der Energie nach der Geometrie, sprich den Atomkoordinaten. Computational Chemistry

32. Minimierungsalgorithmen (II) Im einfachsten Fall könnten wir zufällige Veränderungen der Atomkoordinaten generieren, und energetisch günstigere als neue Geometrie akzeptieren.Eine ähnliche Vorgehensweise liegt bei Monte Carlo Simulationen vor. Für nur eine Koordinate (z.B. 1 Bindungslänge) könnten wir das Minimum durch Intervallschachtelung finden. Für eine zielgerichtete Suche nach einem Energieminimum werden wir aber die Ableitungen der Energiefunktion verwenden. Computational Chemistry

33. Energiehyperfläche Einfache Energiehyperflächen (2 Koordinaten) kann man entweder als Hyperfläche (links) oder als Contour-Plot (rechts) darstellen. Ran Friedman bioinfo.tau.ac.il/Protein_Visualization_01-02/ Lesson%207/Introduction_Prot_Simul.ppt f = (x-2)2 +(y+1)2 Computational Chemistry

34. Freiheitsgrade und Koordinatensysteme (I) Selbst einfachste Moleküle haben eine Vielzahl von Freiheitsgraden die die einzelnen Konformere ineinander überführen. Wir können diese Freiheitsgrade entweder durch die internen Koordinaten ausdrücken (Bindungen, Winkel, Torsionen), oder durch Angabe der kartesischen Koordinaten (x,y,z) für jedes der N Atome. 4 Atome: 3 Bindungen + 2 Winkel + 1 Torsion = 6 interne Koordinaten 4 Atome: 4 ∙ 3 x,y,z-Koordinaten = 12 kartesische Koordinaten Im Falle von kartesischen Koordinaten haben wir 3 ∙ N Koordinaten. Durch reine Translationen und Rotationen des gesamten Moleküls ändert sich dessen Geometrie jedoch nicht. Benutzen wird dagegen interne Koordinaten so reduzieren sich die Optimierung auf 3N– 6 Koordinaten. Computational Chemistry

35. Freiheitsgrade und Koordinatensysteme (II) Die Verwendung internen Koordinaten macht dann Sinn, wenn die Generierung der Ableitungen rechenzeitaufwendig ist, z.B. bei quantenchemischen Methoden.Zur Darstellung/Eingabe solcher Molekülkoordinaten wird daher oft eine sog. Z-Matrix verwendet: HC r1 1N r2 2 a1 1O r3 3 a2 2 d1 1 Computational Chemistry

36. Freiheitsgrade und Koordinatensysteme (III) Bei großen Molekülen kommt der Unterschied zwischen 3N – 6 und 3N Koordinaten kaum noch zum Tragen. Deshalb verwendet man bei Kraftfeldrechnungen üblicherweise kartesische Koordinaten. Weiterer Vorteil von kartesischen Koordinaten: Visuell einfach darstellbar Keine numerischen Probleme der Z-Matrix bei linearen Molekülen Nachteil kartesischer Koordinaten: Zur Berechung der Ableitungen muß oftmals in interne Koordinaten transformiert werden. Computational Chemistry

37. Energiehyperfläche Computational Chemistry

38. Energiehyperfläche: Gradient • Gradient – die erste Ableitung der Energie E bezüglich der Koordinaten kartesische Koordinaten x, y, z interne Koordinaten l, , , ... Kraft • StationärePunkte - Punkte auf der Energiehyperfläche, in denen der Gradient (bzw. die Kraft) gleich Null ist. Dies sind Maxima, Minima, Übergangszustände und Sattelpunkte. Computational Chemistry

39. Energiehyperfläche: Hess’sche Matrix • Für eine stetige und zweimal differenzierbare Funktion f ist g(x) =(g1, ..., gN)der Gradientenvektor der ersten Ableitungen • Die N  N Matrix der zweiten Ableitungen heisst Hess’sche-Matrix. • In einem Minimum ist die Krümmung positiv. In höheren Dimensionen wird Konvexität in einem Punkt x* als positive Definitheit der Hess’schen Matrix bezeichnet: Positive Definitheit garantiert, daß alle Eigenwerte in x* positiv sind. Computational Chemistry

40. Energiehyperfläche: Definitionen • Eine positiv-semidefinite Matrix hat nichtnegative Eigenwerte. • Eine negativ-semidefinite Matrix hat nichtpositive Eigenwerte. • Eine negativ-definite Matrix hat lediglich negative Eigenwerte. • Ansonsten ist die Matrix indefinit. Stationäre Punkte sind fett markiert. Computational Chemistry

41. Vorzeichen der zweiten Ableitungen • Durch Diagonalisierung der Hess’schen Matrix erhält man Eigenvektoren, die die normalen ( = orthogonalen) Schwingungsmoden des Moleküls sind. Die zugehörigen Eigenwerte sind proportional zum Quadrat der jeweiligen Schwingungsfrequenz. • Das Vorzeichen der zweiten Ableitungen entscheidet, ob es sich bei stationären Punkten auf der PES um Maxima oder um Minima handelt, da mit einerFrequenzrechnung das Vorzeichen der Schwingungsfrequenzen bestimmt wird. Damit lässt sich auch endgültig klären, ob eine Konformation tatsächlich ein Minimum auf der PES ist • Minima auf der PES besitzen nur positive Eigenwerte bzw. reelle Schwingungsfrequenzen • Maxima oder Sattelpunkte (Maximum in einer Richtung, aber Minima in allen anderen Richtungen) besitzen eine oder mehrere imaginäre Schwingungs-frequenzen. (Die Quadratwurzel aus einer negativen Zahl ergibt eine imaginäre Zahl). • Übergangszustände haben genau 1 negativen Eigenwert. Computational Chemistry

42. Algorithmen zur Energieminimierung Lokales Minimum: Für einen Vektor x mit n Komponenten {xi} lautet das Minimierungsproblem minx { f(x) }, xD  n. Dann ist x ein lokales Minimum und f( x) < f(y)  y D  n, y  x Globales Minimum: x n ist ein globales Minimumf( x) < f(y)  y  n x [Schlick 10.2.4] Computational Chemistry

43. Methode, die nur die Energiewerte verwendet ... • Am einfachsten zu implementieren. • Läuft in eine Richtung bis die Energie ansteigt, dreht dann um die Suchrichtung um 90º, etc. • ist am wenigsten effizient • viele Schritte notwendig • Schritte sind nicht gerichtet • wird daher selten verwendet. Computational Chemistry

44. Die grundlegende Struktur von iterativen, lokalen Optimierungsalgorithmen ist die des “greedy descent” (am schnellsten bergab). D.h. ausgehend von einem Startpunkt x0 wird eine Sequenz von Schritten {xk} erzeugt, wobei bei jeder Iteration versucht wird, den Wert der Zielfunktion f(x) zu verringern. Es gibt 2 Klassen von Algorithmen: line-search und trust-region. Beide sind weitverbreitet und sind Bestandteile von Optimierungsmethoden, die von jedem Startpunkt aus die Konvergenz zu einem lokalen Minimum garantieren. Beide Methoden sind gleichermaßen empfehlenswert. Grundlegende algorithmische Konzepte Computational Chemistry

45. Von einem gegebenen Anfangspunkt x0aus, führe für k = 0, 1, 2, … die folgenden Schritte so lange aus bis Konvergenz eintritt. (1) Überprüfe xk auf Konvergenz (2) Berechne eine Abstiegs-Richtung pk (3) Bestimme eine Schrittweite k durch eine 1-dimensionale Suche so dass für den neuen Positionsvektor xk+1 = xk + kpk und den entsprechenden Gradient gk+1 gilt: (“ausreichende Abnahme”) (“ausreichende Verringerung der gerichteten Ableitung”) z.B.  = 10-4,  = 0.9 in Newton-Methoden (4) Setze xk+1= xk + kpk und k k + 1 und gehe zurück nach (1) Line-Search basierender Descent Algorithmus [A1] Computational Chemistry

46. Eine solche Richtung pk ist eine Richtung, entlang derer die Funktion f lokal abnimmt. Solch einen Vektor kann man durch definieren. Für genügend kleine  gilt dann: [A1] (2): Richtung der Abnahme Computational Chemistry

47. Die einfachste Möglichkeit, eine gültige Abnahme-Richtung vorzugeben, ist zu setzen: Damit ist automatisch erfüllt Steepest Descent (SD) Computational Chemistry

48. Steepest Descent (SD) Methode in der Praxis • Ist die einfachste häufig verwendete Methode • folgt wie oben erwähnt jeweils dem negativen Gradienteng (also der grössten Kraft) d = - g • man legt meist einen minimalen und maximalen Wert für die Verschiebung der Koordinaten fest • jenach, wie steil der Gradient ist, wird die Schrittweite vergrössert oder verkleinert • SD ist die schnellste Methode, wenn man eine schlechte Startgeometrie besitzt • konvergiert langsam in der Nähe des Minimums • kann dort um das Minimum oszillieren Computational Chemistry

49. Conjugate Gradient (CG) Methode • verwendet die ‘Geschichte’ der Minimierung, also den vorherigen Wert di-1. di = - gi + i-1 di-1 • Im Gegensatz zu SD wird also implizit die Information der zweiten Ableitungen verwendet um die Suche zu steuern. • Es gibt viele Varianten von CG wie Fletcher-Reeves, Davidon-Fletcher-Powell und Polak-Ribiere Methoden. • CG konvergiert wesentlich schneller in der Nähe des Minimums als SD! Computational Chemistry

50. Methoden mit zweiter Ableitung • Die zweite Ableitung der Energie E bezüglich der (kartesischen) Koordinaten r – die Hess’sche Matrix H(r) – bestimmt den Suchpfad. Entwickle E(r) um r Dann ist der Newton-Raphson Schritt • fi ist die Projektion des Gradienten entlang des Hess’schen Eigenvektors mit Eigenwert i. • Ist rechenaufwendiger, aber gewöhnlich schnell und zuverlässig, besonders in der Nähe des Minimums. • Varianten: Quasi-Newton (QN), Newton-Raphson ... Computational Chemistry