ADRENOKORTIKOTROPIN (ACTH)

1. ADRENOKORTIKOTROPIN, ADRENOKORTIKOSTEROID, ANALOG-SINTETIK DAN ANTAGONISNYA ALEX BONAJAYA

2. H. adrenokortikotropin (ACTH) dan adrenokortikosteroid (kortikosteroid) berasal dr kelenjar yg berlainan, tetapi mempunyai fungsi fisiologik dan efek farmakologik yg sangat berhubungan. • Bagian korteks mengeluarkan hormon steroid adlh glukokortikoid (zona fasikulata mengeluarkan kortisol dan kortikosteron) dan mineralokortikoid (aldosteron oleh ona glomerulus) yg efeknya sangat berlainan. • H. kortisol dan kortikosteron terutama berpengaruh pd metabolisme KH sedangkan aldosteron thd keseimbangan air dan elektrolit.

3. ADRENOKORTIKOTROPIN (ACTH) • ACTH merupakan suatu rantai lurus polipeptida, yg pd manusia terdiri dr 39 asam amino.

4. PENGATURAN SEKRESI ACTH • Pd keadaan basal kecepatan sekresi ACTH diatur oleh mekanisme loloh balik negatif hormon korteks adrenal (terutama kortisol) dlm darah. • Pengaturan sekresi ACTH juga diatur corticotropin releasing hormone (CRH) yg diproduksi di hipotalamus (median eminens)

5. Hubungan hipotalamus, hipofisis dan kelenjar adrenal.

6. MEKANISME KERJA • Setelah ACTH bereaksi dg reseptor hormon yg spesifik di membran sel korteks adrenal, terjadi perangsangan sintesis adrenokortikosteroid pd jaringan subyek target tsb melalui peningkatan aktivitas adenil siklase shg terjadi peningkatan sintesis siklik AMP. Tempat kerja siklik AMP pd steroidogenesis ialah pd proses pemecahan rantai cabang kolesterol dg oksidasi, proses ini m’hasilkan pregnenolon. • Pd manusia hiperpigmentasi akibat ACTH tdp pd penyakit Addison. ACTH juga dpt menghancurkan lemak shg kadar asam lemak bebas dlm darah akan bertambah.

7. FARMAKOKINETIK • ACTH tdk efektif bila diberikan per oral karena akan dirusak oleh enzim proteolitik dlm saluran cerna. • Pemberian iv  pd manusia masa paruhnya kira-kira 15 menit. • Pemberian infus ACTH 20 unit terus menerus selama waktu yg bervariasi dr 30 detik sampai 48 jam, menyebabkan sekresi adrenokortikosteroid yg linier sesuai dg waktu infus. • Inaktivasi pada jaringan.

8. INDIKASI • ACTH banyakdigunakanutkmembedakanantarainsufisiensi adrenal primer dansekunder. • Perbedaan : - Insufisiensi primer pemberian ACTH tdkakanmenyebabkanpeninggiankadarkortisoldlmdarah, karena pd keadaaninikelenjar adrenal ygmengalamigangguan. - Insufisiensisekunder gangguanterletakdikelenjarhipofisis, pemberian ACTH akanmenyebabkanpeninggiankadarkortisoldarah. • ACTH dapatmerangsangsekresimineralokortikoidshgdapatmenyebabkanretensi air danelektrolit.

9. INDIKASI • Neuritis optika, • Miastenia Gravs, • Skleris Multipel.

10. EFEK SAMPING • Gejala akibat peningkatan sekresi hormon korteks adrenal. • Dapat menyebabkan reaksi hipersensitivitas, mulai dr yg ringan sampai syok dan kematian. • Peningkatan sekresi mineralokortikoid dan androgen menyebabkan lebih sering terjadi alkalosis hipokalernik (akibat retensi Na) dan akne bila dibandingkan dg kortisol sintetik.

11. SEDIAANDANPOSOLOGI • KortikotropinUSP, larutan steril utk pemakaian IM atau IV. • Kortikotropinrepositoria, utk suntikan IM atau SK. • Kortikotropinsenghidroksida USP, suspensi utk pemberian IM. • Kosintropin, peptida sintetik yg dapat diberikan IM atau IV.

12. ADRENOKORTIKOSTEROID ANALOG-SINTETIK Asetat Kolesterol -Kortikosteroid - Androgen Korteks Adrenal Enzim

13. PENGATURAN SEKRESI

14. PENGATURAN SEKRESI • Fungsi sekresi korteks adrenal sangat dipengaruhi oleh ACTH. Sistem saraf tdk mempunyai pengaruh langsung thd fungsi sekresi korteks adrenal. • ACTH mempengaruhi zona fasikulata shg akan mensekresi kortisol dan kortikosteron. Jika kadar kedua hormon tsb dlm darah meningkat, terutama kortisol, terjadi penghambatan sekresi ACTH. • Peninggian kadar aldosteron (sekresi dari zona gomerulosa) dlm darah tdk menyebabkn penghambatan sekresi ACTH.

15. MEKANISME KERJA • Kortikosteroidbekerja dg mempengaruhikecepatansintesis protein. Molekulhormonmemasukiselmelewatimembran plasma secaradifusipasif. • Di jaringan target, kmdbereaksi dg reseptor protein ygspesifikdlmsitoplasmaseljaringandanmembentukkompleksreseptor-steroid. • Kompleksinimengalamiperubahankonformasi, lalubergerakmenujunukleusdanberikatan dg kromatin. lkataninimenstimulasitranskripsi RNA dansintesis protein spesifik. Induksisintesis protein inimerpkanperantaraefekfisiologik steroid. • Pd beberapajaringan, misalnyahepar, hormon steroid merangsangtranskripsidansintesis protein spesifik: pd jaringan lain, misalnyasellimfoiddanfibroblasmenimbulkanefekkatabolik.

16. FAALDANFARMAKODINAMIK • Kortikosteroid mempengaruhi metabolisme kh, protein dan lemak; dan mempengaruhi juga fungsi sistem kardiovaskular, ginjal, otot lurik, sistem saraf dan organ lain. • Korteks adrenal berfungsi homeostatik, artinya: penting bagi organisme utk dapat mempertahankan diri dlm menghadapi perubahan lingkungan. • Efek kortikosteroid brhubungan dgn besarnya dosis, makin besar dosis terapi makin besar efek yg didapat.

17. PERBANDINGAN POTENSI RELATIF DAN DOSIS EKUIVALEN BEBERAPA SEDIAAN KORTIKOSTEROID Keterangan: * hanya berlaku utk pemberian oral atau iv S - kerja singkat (t ½ biologlk 8-12 Jam): I - kerja sedang (t ½ biologik 12-36 jam); L - kerja lama (t ½ biologik 36-72 Jam).

18. Pengaruh kortikosteroid thd fungsi dan organ tubuh adalah sbg berikut : • METABOLISME. • Metabolisme karbohidrat dan protein. Dlm hepar glukokortikoid merangsang sintesis enzim yg berperanan dlm proses glukoneogenesis dan metabolisme asam amino, antara lain terjadi peningkatan enzim fosfoenolpiruvat-karboksikinase, fruktosa-1,6-difosfatase, dan glukosa 6-fosfatase, yg mengkatalisis sintesis glukosa. Rangsangan sintesis enzim ini tdk timbul dg segera, tetapi membutuhkan waktu beberapa jam. Efek yg lebih cepat timbulnya ialah pengaruh hormon thd mitokondria hepar, di mana sintesis piruvat karboksilase sbg katalisator pembentukan oksaloasetat dipercepat. Pembentukan oksaloasetat ini merpkan reaksi permulaan sintesis glukosa dr piruvat.

19. Metabolisme karbohidrat dan protein • Penggunaan glukokortikoid utk jangka lama menyebabkan peninggian glukagon plasma yg dapat merangsang glukoneogenesis. • Keadaan ini dapat pula merpkan salah satu penyebab bertambahnya sintesis glukosa. Peninggian penyimpanan glikogen di hepar setelah pemberlan glukokortikoid diduga akibat aktivasi glikogen sintetase di hepar.

20. Metabolisme lemak. Pd penggunaan glukokortikoid dosis besar jangka panjang atau pd sindrom Cushing, terjadi gangguan distribusi lemak tubuh yg khas. Lemak akan terkumpul secara berlebihan pd depot lemak, leher bagian belakang {buffalohump), daerah supraklavikula dan juga di muka (moonface), sebaliknya lemak di daerah ekstremitas akan menghilang.

21. KESEIMBANGAN AIR DAN ELEKTROLIT • Mineralokortikoid dapat meningkatkan reabsorpsi ion Na serta ekskresi K+ dan H+ di tubuli distal. dg dasar mekanisme inilah, pd hiperkortisisme terjadi : retensi Na yg disertai ekspansi volume cairan ekstrasel, hipokalemia, dan alkalosis. pd hipokortisisme terjadi keadaan sebaliknya: hiponatremia, hiperkalemia, volume cairan ekstrasel berkurang dan hidrasi sel. • Terjadinya pengeluaran Na* yg berlebihan melalui ginjal pd insufisiensi adrenal.

22. SISTEMKARDIOVASKULAR • Kortikosteroid dapat mempengaruhi sistem kardiovaskular secara langsung maupun tdk langsung. • Pengaruh tdk langsung ialah thd keseimbangan air dan elektrolit; misalnya pd hipokortisisme, terjadi pengurangan volume yg diikuti peninggian viskositas darah. Bila keadaan ini didiarnkan akan timbul hipotensi dan akhirnya kolaps kardiovaskular. Pengaruh langsung steroid thd sistem kardiovaskular antara lain pd kapiler, arteriol dan miokard. • Defisiensi kortikosteroid dapat menyebabkan hal-hal sbg berikut: permeabilitas dinding kapiler meninggi, respons vasomotor pembuluh darah kecil berkurang, jantung mengecil dan curah jantung menurun. pd hewan yg di adrenalektomi, pembuluh darah kecil akan kehilangan tonus vasomotornya.

23. OTOTRANGKA. utkmempertahankanototrangka agar dapatberfungsi dg baik, dibutuhkankortikosteroiddlmjumlahcukup. Tetapiapabilahormoniniberlebihan, timbulgangguanfungsiototrangkasepertipenurunankapasitaskerjaototrangkashgmudahtimbulkeluhancepatlelahdanlemah. Disfungsiototiniterutamadisebabkangangguansirkulasi • SUSUNAN SARAF PUSAT. Kortikosteroiddapatmempengaruhisusunansarafpusatbaiksecaratdklangsungmaupunlangsung, meskipunhalygterakhirinibelumdapatdipastikan. Pengaruhtdklangsungdisebabkanefeknya pd metabolismekarbohidrat, sistemsirkulasidankeseimbanganelektrolit. Adanyaefek steroid pd susunansarafpusatinidapatdilihatdrtimbulnyaperubahan mood, tingkahlaku, EEG dankepekaanotak pd merekaygsedangmenggunakankortikosteroidterutamautkwaktu lama atau pd pasienpenyakit Addison.

24. ELEMEN PEMBENTUK DARAHGlukokortikoid dapat meningkatkan kadar hemoglobin dan jumlah sel darah merah, hal ini terbukti dr seringnya timbul polisitemia pd sindrom Cushing. Sebaliknya pasien penyakit Addison dapat mengalami anemia normokromik, normositik yg ringan. • EFEK ANTI-INFLAMASI. Kortisol dan analog sintetiknya dapat mencegah atau menekan timbulnya gejala inflamasi akibat radiasi, infeksi, zat kimia, mekanik atau alergen.

25. JARINGAN LIMPOID DAN SISTEM IMUNOLOGI. • Pd insufisiensi korteks adrenal terjadi peningkatan masa jaringan limfoid dan limfositosis, pasien sindrom Cushing menunjukkan timfositopenia dan masa jaringan timfoid berkurang. Hal ini diduga berhubungan dg perubahan kecepatan pembentukan atau pengrusakan sel pd hiper- atau hipokortisisme kronik, yg timbul setelah jangka lama. • PERTUMBUHAN. • Penggunaan glukokortikoid pd anak utk waktu lama, dapat menghambat pertumbuhan, karena efek antagonisnya thd kerja hormon pertumbuhan di perifer.

26. FARMAKOKINETIK • Kortisol dan analog sintetiknya pd pemberian oral diabsorpsi cukup baik. Desoksikortikosteron asetat tdk efektif pd pemberian oral. • utk mencapai kadar tinggi dg cepat dlm cairan tubuh, ester kortisol dan derivat sintetiknya diberikan secara IV. utk mendapatkan efek yg lama kortisol dan esternya diberikan secara im. Perubahan struktur kimia sangat mempengaruhi kecepatan absorpsi, mula kerja dan lama kerja. • Biotransformasi steroid terjadi di dlm dan di luar hati. Metabolitnya merpkan senyawa inaktif atau berpotensi rendah. Semua kortikosteroid yg aktif memiliki ikatan rangkap pd atom C4,5 dan gugus keton pd atom C3. Reduksi ikatan rangkap C4,5 terjadi di dlm hati dan jaringan ekstrahepatik serta menghasilkan senyawa inaktif.

27. FARMAKOKINETIK • Kortisol dan analog sintetiknya pd pemberian oral diabsorpsi cukup baik. Desoksikortikosteron asetat tdk efektif pd pemberian oral. • utk mencapai kadar tinggi dg cepat dlm cairan tubuh, ester kortisol dan derivat sintetiknya diberikan secara IV. utk mendapatkan efek yg lama kortisol dan esternya diberikan secara im. Perubahan struktur kimia sangat mempengaruhi kecepatan absorpsi, mula kerja dan lama kerja. • Biotransformasi steroid terjadi di dlm dan di luar hati. Metabolitnya merpkan senyawa inaktif atau berpotensi rendah. Semua kortikosteroid yg aktif memiliki ikatan rangkap pd atom C4,5 dan gugus keton pd atom C3. Reduksi ikatan rangkap C4,5 terjadi di dlm hati dan jaringan ekstrahepatik serta menghasilkan senyawa inaktif.

28. Struktur kimia adrenokortikosteroid

29. INDIKASI • Kecuali utk terapi substitusi pd defisiensi, penggunaan kortikosteroid lebih banyak bersifat empiris. dr pengalaman klinis dapat diajukan minimal 6 prinsip terapi yg perlu diperhatikan sebelum obat ini digunakan : • utk tiap penyakit pd tiap pasien, dosis efektif harus ditetapkan dg trial and error, dan harus direvaluasi dr waktu ke waktu sesuai dg perubahan penyakit; • suatu dosis tunggal besar kortikosteroid umumnya tdk berbahaya; • penggunaan kortikosteroid utk beberapa hari tanpa adanya kontraindikasi spesifik, tdk membahayakan kecuali dg dosis sangat besar;

30. EFEK SAMPING • Efek samping dapat timbul karena penghentian pengobatan tiba-tiba atau pemberian terus-menerus terutama dg dosis besar. Pemberian kortikosteroid yg dihentikan tiba-tiba dapat menimbulkan insufisiensi adrenal akut dg gejala demam, mialgia, artralgia dan malaise. Gejala-gejala ini sukar dibedakan dg gejala reaktivasi artritis reumatoid atau dernam reumatik yg sering terjadi bila kortikosteroid dihentikan. • Komplikasi yg timbul akibat pengobatan lama lalah akibat gangguan cairan dan elektrolit, hiperglikemia dan glikosuria, mudah mendapat infeksi terutama tuberkulosis, pasien tukak peptik mungkin dapat mengalami perdarahan atau perforasi, osteoporosis, miopati yg karakteristik, psikosis, habitus pasien Cushing (antara lain muka rembulan, buffalohump, timbunan lemak suprakiavikular, obesitas sentral, striae, ekimosis, akne dan hirsutisme).

31. PENGHAMBATKORTIKOSTEROID • METIRAPON. Obat ini menghambat kerja enzim 11-b-hidroksilase (lihat gambar 2), shg reaksi berhenti pd pembentukan 11 -desoksikortisol, yg tdk mempunyai efek penghambatan thd sekresi ACTH. Akibatnya, metirapon pd orang normal dapat menimbulkan peningkatan sekresi ACTH dan ekskresi 11-desoksikortisol, suatu 17-hidroksikortikoid. • Metirapon digunakan utk menguji kemampuan hipofisis utk mengadakan kompensasi thd penurunan kortisol, pd pasien dg gangguan sistem hipotalamus-hipofisis. • Metirapon hanya berguna bila adrenal masih berfungsi thd rangsangan ACTH.

32. AMINOGLUTETIMID. Aminoglutetimid (a-etil-p-aminofenil glutarimid) menghambat konversi kolesterol menjadi A-5-pregnenolon. Penghambatan ini menyebabkan gangguan produksi kortisol, aldosteron, dan steroid kelamin. Obat ini digunakan utk hiperkortisolisme akibat tumor adrenal yg berfungsi otonornik maupun akibat produksi ACTH ektopik. Pemberian kombinasi aminoglutetimid bersama dg metirapon dapat mengatasi sindrom Cushing akibat hipersekresi ACTH dr hipofisis. dlm hal ini mungkin dibutuhkan kortisol fisiologik utk mencegah insufisiensi adrenal. Obat ini tersedia dlm bentuk tablet oral 250 mg

33. TERIMA KASIH