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Traitement du foie gras non alcoolique

Traitement du foie gras non alcoolique . Pourquoi et comment traiter le foie gras résistant à l’ insuline ?. Alex Pariente EPU Beaujon,10 Janvier 2009. Peut-on prédire l’ avenir dans le foie ?. Peut-on prédire l’ avenir dans le foie ?. Oui. Hépatomancie et hépatoscopie.

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Traitement du foie gras non alcoolique

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Presentation Transcript

  1. Traitement du foie gras non alcoolique

  2. Pourquoi et comment traiter le foie gras résistant à l’ insuline ? Alex Pariente EPU Beaujon,10 Janvier 2009

  3. Peut-on prédire l’ avenir dans le foie ?

  4. Peut-on prédire l’ avenir dans le foie ? Oui

  5. Hépatomancie et hépatoscopie • Babylone, puis l’ Étrurie • Haruspices (« qui regardent dans les entrailles) • Le Foie de Plaisance • Plaisantins

  6. La tradition haruspicienne s’ est-elle éteinte ?

  7. La tradition haruspicienne s’ est-elle éteinte ? Non

  8. .

  9. Pourquoi traiter le foie gras insulinorésistant ?

  10. Le poids des mots ~10 millions de français ont le foie gras ~5.000 FG / hépatogastroentérologue

  11. Syndrome métabolique • Agglomérat de facteurs phénotypiques d’ origine métabolique, liés à l’ insulinorésistance, et augmentant le risque cardiovasculaire plus que ne le voudrait l’ effet individuel des facteurs de risque qui le composent.

  12. SyndromeMétabolique (IDF 2005) Tour de Taille (cm) > 94 / 80 Plus 2 parmi les suivants Triglycérides (g/l) > 1,49 HDL-Cholestérol (g/l) < 0,40 / 0,50 PA (mmHg) ≥ 130 / ≥ 85 Glycémie (g/l) > 1,0 Alberti KGMM et al. Lancet 2005;366:1059

  13. Insulinorésistance • IRglobale • Diminution de l’ élimination sanguine du glucose • IR adipeuse • Diminution de la suppression de la lipolyse adipeuse • IR musculaire • Diminution de l’ entrée musculaire du glucose • IRhépatique • Diminution de la suppression de la production hépatique de glucose • Hyperinsulinémie Utzschneider KM, Kahn SE. J Clin Endocr Metab 2006;91:4753-61

  14. L’ IR dans le tissu adipeux • Augmentation des apports de lipides • Augmentation de la lipolyse -> AGL • Adipokines • ↓ adiponectine • ↑ résistine • Cytokines proinflammatoires • TNFα • IL 6 etc… IR

  15. Le gras du foie gras Postic C et Girard J. J Clin Invest 2008;118:829-38

  16. Les causes Adipokines ↓ adiponectine ↑ résistine Cytokines proinflammatoires TNFα IL 6 etc… AG Les conséquences ↑ Production de Glucose ↑ Glycogénolyse ↑ Néoglucogénèse Hyperglycémie→HyperIns ↑ Lipogénèse L’IR dans le Foie

  17. 197 personnes ni obèses, ni diabétiques HOMA-IR > 2 Le foie gras est un meilleur témoin de l’ IR que le SM Musso G et al. Diabetes Care. 2008;31:562-8.

  18. Du foie gras à la stéatohépatite • Stress oxydatif et dysfonction mitochondriale • Cytokines proinflammatoires venant des adipocytes et des macrophages adipeux • TNFα, IL6, IL1β • > Insulinorésistance • > Inflammation, activité procoagulante • > Fibrose (activation des cellules étoilées) • Pullulation microbienneintraluminale • Carences alimentaires en antioxydants

  19. Le foie gras prédit les malheurs • Surmortalité globale • SMR 1,34 (1,0-1,73) • SMR 1,55 (1,11-2,11) pour suivi > 10 ans Suède Minnesota CHU (14 ans) Population générale (7,6 ans) NAS (68) NASH (71) NAFLD (435) Décès 12% 26% 12% CV 8,6% 15,6%* 4,1% K extra hép 1,7% 5,6% 3,4% Foie 0 2,8%*1,6%* Adams LA et al. Gastroenterology 2005;129:113. Ekstedt M et al. Hepatology 2006;44:865

  20. Le foie gras prédit les malheurs Le foie gras est indépendammentassocié à • Des marqueurs de maladie CV • Épaisseur de la paroi carotidienne • La réponse vasodilatatrice artérielle brachiale au flux • Dysfonction ventriculaire gauche • La prévalence et incidence du SM et du DT2 • La prévalence et incidence des maladies CV • La prévalence et sévérité des lésions coronaires • La mortalité cardiovasculaire et globale Targher G et al. Diabetologia 2008;51:1947-53. Ioannou GN. Gegy 2008;135:1935

  21. Le foie gras cause-t-il les malheurs ? • 3 jours de régime gras (rats) provoquent • une stéatose hépatique sévère sans stéatose viscérale ou musculaire • une IR hépatique et une hyperglycémie avant l’ apparition d’ une IR périphérique. • La perte de 8 kg chez des diabétiques obèses • ↓↓ de la graisse hépatique mais pas musculaire • ↓ de l’ IR hépatique mais pas périphérique • Chez des hommes bien portants non diabétiques • La graisse hépatique (RMP) est associée à l’ insulinorésistance hépatique indépendammentde l’ IMC et de la graisse totale, abdominale et sous cutanée • La graisse hépatique chez les obèses • Est le meilleur prédicteur de l’ IR du foie, du muscle et du tissu adipeux indépendamment de la graisse corporelle totale Samuel VT et al. J Biol Chem 2004; 279:3245;Petersen KF et al. Diabetes 2005;54:603 Seppala-Lindros A. JCEM 2002;87:3023. Korenblat KM et al. Gegy 2008;134:1369-75.

  22. Ainsi le foie gras lui-même • Pourrait être la cause première de l’ insulinorésistance hépatique • Et donc du DT2 et du SM • Est associé à des dyslipidémies athérogènes • En cas de stéatohépatite, l’ inflammation et le stress oxydatif aggravent l’ IR hépatique et systémique, et l’ athérome. Ioannou GN. Gegy 2008;135:1935. Targher G et al. Diabetologia 2008;51:1947-53

  23. Comment traiter le foie gras insulinorésistant ?

  24. Traitement du FIR • Améliorer le Foie • Améliorer les lésions hépatiques • Prévenir la progression de la fibrose • Prévenir les complications de la cirrhose et le CHC • Réduire la mortalité • Améliorer (ne pas aggraver) le reste • Glycémie, lipides • Maladies cardiovasculaires • Cancer • Effets indésirables des médicaments • Très peu d’ EBM !

  25. Effet du Placebo dans la NASH • 5 essais randomisés de ≥ 6 mois • 162 placebo vs 189 « traitement actif » • Poids, IMC : NS • ALT -21 U/L P< 0.001 • AST -8 U/L P=0.07 • Stéatose -31% P<0.001 • Ballonisation, inflammation, fibrose NS • Score NAS: • amélioration 32% • amélioration 2 points : 8% Loomba R et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1243-8

  26. Chirurgie pour maigrir1 • Obésité morbide stable > 5 ans • Echec médical > 1 an • Réduction rapide de l’ IR • Réduction de la mortalité Sjöström L et al. NEJM 2007;357:741. Adams TD et al. NEJM 2007; 357:753. Mathurin P et al. Gastroenterology 2006;130: 1617.

  27. Chirurgie pour maigrir 2 • Foie • Amélioration de la stéatose (83% des mal.) • 92 % amélioration (IC 95%: 82-98%) • Amélioration de la SH (54% des malades) • 81% amélioration (IC 95%: 62-95%) • 70% guérison (IC 95%: 42-91%) • Amélioration de la fibrose (65% des malades) • 66% amélioration (IC 95% :38-88%) Mummadi RR et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1396-402

  28. Chirurgie adiposélective 50 malades Gastric banding vs GB+omentectomie Thörne A et al. Int J Obes 2002;26:193

  29. Régime et exercice physique • Efficacité chez ceux qui perdent du poids • ↓ insulinorésistance • ↓ syndrome métabolique • ↓ transaminases • ↓ stéatose • SH ? Fibrose ? • Pas d’ essai randomisé convenable→2008 Clark JM. J Clin Gastroenterol 2006;40:S36. Bellentani S et al. Hepatology 2008;47:746-54

  30. Exercice contre foie gras • Etude contrôlée randomisée pendant 6 mois • 45 malades ayant un diabète de type II sans insuline • IMC 31, tour de taille 101 cm, graisse 34 % du poids • Exercice physique « académique » • Pas de modification du régime 1HRM du foie avant et après 6 mois d'exercice eau eau Graisse : 23 %du pic d’eau Graisse : 11 %du pic d’eau AASLD 2008 – Bonekamp S, États-Unis, abstract 1119 actualisé

  31. NASH : exercice + régime vs rien Évolution du poids Evolution du score NAS Exercice-Régime Contrôle 5 p = 0,05 6 0 -0,2 % 5 -5 p = 0,003 4,9 Changement de poids (%) 4 4,4 -9,3 % -10 Score NAS 3 3,5 -15 2 0 6 12 Mois 2 1 Évolution de l’ ALAT pré post pré post 0 Exercice-Régime Contrôle ExerciceRégime Contrôle 100 80 ↓ S de la stéatose ↓ non S d’ inflammation et ballonisation Pas de ↓ de la fibrose ALAT 60 40 p = 0,01 20 0 6 12 Mois AASLD 2008 – Promrat K, USA, Abstract 1111 -

  32. La télévision rend métabolique Ford ES, Li C. Physical activity or fitness and the metabolic syndrome. Exp Rev Cardiovasc Ther 2006;4:897-915

  33. La télévision rend métabolique • 3 études cas-témoins transversales • USA : >4h/j vs <1h/j : OR 2,1 (1,2-3,5) • France : >3h/j vs <2h/j : • H : OR 1,39 (0,97-1,99) • F : OR 3,30 (2,04-5,34) • Australie >14h/sem vs < 7h/sem • H : OR 1,64 (0,95-2,31) • F : OR 2,07 (1,49-2,88) Ford ES, Li C. Physical activity or fitness and the metabolic syndrome. Exp Rev Cardiovasc Ther 2006;4:897-915

  34. La télévision rend métabolique • 3 études cas-témoins transversales • USA : >4h/j vs <1h/j : • OR 2,1 (1,2-3,5) • France : >3h/j vs <2h/j : • H : OR 1,39 (0,97-1,99) • F : OR 3,30 (2,04-5,34) • Australie >14h/sem vs < 7h/sem • H : OR 1,64 (0,95-2,31) • F : OR 2,07 (1,49-2,88) Ford ES, Li C. Physical activity or fitness and the metabolic syndrome. Exp Rev Cardiovasc Ther 2006;4:897-915

  35. Des médicaments ?

  36. Orlistat • Perte de poids – 2,9 kg (IMC -1,1) • ↓ Tour de taille – 2.1 cm • ↓ Cholestérol total (-0,32 mM) • ↓ HDL Cholestérol (-0,03 mM) • ↓ LDL Cholestérol (-0,26 mM) • ↓ Triglycérides (-0,03 mM) • ↓ Pression artérielle (-1,1/-1,4 mmHg) • ↓ Hb A1c (diabétiques) (-0,38 %) Rucker D et al. BMJ on line 2007

  37. Orlistat et SHNA • 52 malades avec FG, 40 biopsiés (22 x2) • Orlistat 120 mg x 3/j ou Placebo / 6 m • régime, activité physique • ↓ IMC dans les deux groupes (NS / Pbo) • ↓ ALT dans les deux groupes (S / Pbo) • ↓ Stéatose échographique (S/ Pbo) • Rien sur inflammation et fibrose Zelber-Sagi S et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4:639-44

  38. Metformine • 110 malades avec FG non diabétiques, sans obésité sévère ou morbide • Metformine (-> 2g/j) vs Vit E ou régime encadré • 1 an Bugianesi E et al. Am J Gastroenterol 2005;100:1082.

  39. Metformine • Avantages • ↓Mortalité chez les diabétiques de type 2 • ↓ Risque de diabète chez les intolérants au glucose • Coût (0,3-0,4 €/j) • Inconvénients • Diarrhée • Acidose lactique • AMM : Diabète de type II Eurich DT. BMJ 2007; 335: 497.Orchard TJAnn Intern Med 2005;142: 611

  40. Glitazones • Agonistes PPAR γ • Améliorent l’ insulinosensibilité hépatique et musculaire • Augmentent le stockage des AG dans le tissu adipeux • Augmentent l’ adiponectine • Diminuent les cytokines proinflammatoires • AMM : DT2 mal contrôlé

  41. 80 Étude randomisée Traitement en ouvert pendant 2 ans 1 an ROSIGLITAZONE RSG-RSG (n = 25) 3 ans Biopsie du foie ROSIGLITAZONE Biopsie du foie PLACEBO PLB-RSG (n = 28) 0 mois 12 mois 16 mois 40 mois 1,4 RCT Phase d’extension 1,2 1 0,8 ALAT x valeur initiale 0,6 0,4 PLB-RSG RSG-RSG 0,2 0 0 4 6 12 16 20 24 28 32 36 40 Mois Rosiglitazone vs NASH Ratziu V et al. Gastroenterology 2008;135:100-10AASLD 2008 – Abstract 1113 actualisé

  42. 80 Rosiglitazone vs NASH Pl/Rosi Rosi/Rosi Ratziu V et al. Gastroenterology 2008;135:100-10AASLD 2008 – Abstract 1113 actualisé

  43. Pioglitazone vs NASH 55 NASH avec ITG ou diabète II Pioglitazone 45 mg/j vs Po, -500 kCal/j Poids + 2.5 (gras + 1.5) vs –3.2 kg ↓ insulinorésistance hépatique, adipeuse et globale ↓AST –40% et ALT –58% (S) (vs -21 et -34%) ↓Graisse hépatique –54% vs rien (S) ↓TNFa , ↓ TGFb,↑Adiponectine (N) Belfort R et al. NEJM 2006;355:2297.

  44. Pioglitazone vs NASH • 74 NASH non diabétiques • Pioglitazone 30 mg/j ou placebo / 12 mois • Pioglitazone vs Placebo • Poids + 2,5 kg • Glycémie – 0,4 • HbA1c -0,2% • LDL -0,1mM • ALT -38 U/L • GGT -118 U/L • Ferritine -119 µg/L •  Leptine • Adiponectine inchangée Aithal GP et al. Gastroenterology 2008;135:1176-84

  45. Les soucis des glitazones • Troglitazone : hépatotoxicité • Prise de poids • Oedèmes de membres inférieurs • Insuffisance cardiaque • Complications CV ischémiques • ↑avec la rosiglitazone • ↓ ou inchangées avec pioglitazone • Pio et Rosi : ↑ fractures des os longs • Pio : œdème maculaire Nissen SE. NEJM 2007;356:2457. Dormandy JA et al. Lancet 2005;366:1279. Lincoff AM et al. JAMA 2007; 298:1180. Meymeh RH CMAJ 2007;177:723

  46. 126 malades Urso 13-15 mg/kg/j 24 mois Biochimie 0 Histologie 0 40 malades Urso+Placebo Urso+Vitamine E Placebo+Placebo 24 mois ↓ AST et ALT ↓ Stéatose Acide ursodéoxycholique Lindor KD et al. Hepatology 2004;39:770-8. Dufour JF. Clin Gastro Hepatol 2006;4:1537-43

  47. Acide ursodéoxycholique • 152 obèses morbides (135 kg) • Gastroplastie • Urso 500 mg/j ou placebo • 12 mois • Perte de 50 kg en moyenne Miller K et al. Ann Surg 2003;238:697-702

  48. Café • ↓ de la GGT • ↓ des transaminases • ↓ du risque de diabète de type 2 • ↓ du risque de cirrhose • ↓ du risque de carcinome hépatocellulaire Cadden IHS et al. APT 2007;26:1. Van Dam RM, Feskens EJ. Lancet 2002;360:1477. Tuomilehto J et al. JAMA 2004;291:1213-9

  49. Alcool et mortalité Di Castelnuovo A et al. Arch Intern Med 2006;166:2437.

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