Uvod u anatomsku podlogu glavobolja

1. Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu Uvod u anatomsku podlogu glavobolja Tečaj Stalnog Medicinskog Usavršavanja “Glavobolje u kliničkoj praksi” Prof. dr. sci. Goran Šimić, dr. med. 17. ožujka 2012.

2. ICD11 se planira za 2015. g

3. Sekundarne glavobolje budući dijele isti mehanizam prijenosa bolnih impulsa preko n. V, mogu izgledati kao primarne ili biti okidač (“trigger”) za njihov nastanak

4. Najčešći kranijski i izvankranijski uzroci sekundarnih glavobolja

5. Najčešći unutarkranijski uzroci sekundarnih glavobolja

6. CT / krvarenjeEDH / SDH / SAH

7. Sekundarne glavobolje(>300 različitih stanja i bolesti)

8. V/1 G.O.N. territory http://www.migrainesymptoms.net/

9. Trigeminovaskularni sustav (TVS) • Klasične studije (npr. Ray i Wolff, Pain sensitive structures of the head and their significance in headache, Arch. Surg. 1940) pokazale su da stimulacija brojnih intrakranijskih struktura izaziva glavobolju neovisno o vrsti podražaja (mehanički, kemijski, toplinski), tako da ozljeda ili poremećaj gotovo bilo koje strukture glave i vrata može izazvati glavobolju • Bol je bila najizraženija pri podraživanju srednje meningealne arterije, sagitalnog sinusa, a ponajviše velikih intracerebralnih arterija (jer su one najbogatije inervirane nemijeliniziranim slobodnim živčanim završetcima pseudounipolarnih neurona trigeminalnog ganglija) • Već je tada pretpostavljeno da aktivacija nociceptora ovih neurona aktivira drugi neuron koji se nalazi u TCC

10. Trigeminocervikalni kompleks (TCC) • = glavni relejni neuroni za sve nociceptivne aferentne impulse iz svih struktura glave i vrata, uključujući duru mater (KONVERGENCIJA!) • zapravo su sve glavobolje posljedica poremećaja aktivnosti tih neurona uslijed njihove senzitizacije • (i posljedične povećane ekscitabilnosti za ostala af. vlakna) 1 – mezencefalička jezgra 2 – glavna senzorička jezgra 3 – motorička jezgra 4 – spinalna jezgra + C1 i C2! = TCC

11. Konvergencija trigeminalnih i cervikalnih aferentnih vlakana objašnjava širenje boli i odraženu bol Blokada 2% lidokainom, 5 ml Experimentally, it has been shown that spread andreferral can be induced by stimulation of structures inthe neck, which are innervated by the upper cervical roots. Posterior fossa tumors [5], stimulation of infratentorial dura mater [6], direct stimulation of cervical roots [5,7],vertebral artery dissection [8,9], and stimulation of subcutaneoustissue innervated by the GON [10,11] may beperceived as frontal head pain. Similarly, direct stimulationof the supratentorial dura mater leads to pain mostlyreferred to the first (ophthalmic) division of the trigeminalnerve [6]; however, it also may be referred to dermatomessupplied by the upper cervical roots [12].

12. Projicirana (odražena) bol nastaje zbog konvergencije primarnih nociceptivnih i mehanoceptivnih vlakana na iste WDR (“wide dynamic response”) neurone. Zbog specifične inervacije kranijalnih krvnih žila, venskih sinusa i dure mater putem trigemino-cervikalnog kompleksa (koja je rezultat složenog embrionalnog razvitka struktura viscero- i neurokranija), pacijenti s primarnom glavoboljom, ali i sekundarnim glavoboljama (zbog npr. vaskularnih procesa), žale se na bol koja ne odražava kutanu raspodjelu trigeminalnih ili cervikalnih osjetnih živčanih završetaka Odražena bol kod sekundarnih glavobolja zbog vaskularnih procesa Odražena bol kod primarnih glavobolja Budući da nociceptivni impulsi iz prednje i srednje lubanjske jame, venskih sinusa, falx-a i gornje površine tentorija dolaze putem V/1, bol koju osjećaju pacijenti s primarnom glavoboljom referiraju u frontoparijetalno i područje oko očiju; slično tome, bol iz područja donje površine tentorija, stražnje lubanjske jame i gornjih cervikalnih kralježaka (što je posredovana s C2) pacijenti projiciraju u okcipitalno i nuhalno područje; ako nastupi bol u malim područjima dure mater koja inerviraju n. IX i n. X, ovi bolesnici mogu bol “osjećati” u području grla (n. IX), odnosno uha (n. X). Zajednička inervacija ovih struktura putem trigemino-cervikalnog kompleksa također objašnjava projekciju boli iz gornjeg cervikalnog područja u oko, kao i činjenicu da i tenzijska glavobolja i migrena mogu uzrokovati osjećaj boli u vratu! Rohkamm, 2004 Ova bol može prethoditi neželjenom vaskularnom događaju (vaskulitisu, disekciji arterije..), javiti se simultano sa samim događajem (EDH, SAH, CVI, tromboza, preeklampsija, maligna RR..) ili se pak javiti nakon samog događaja (SDH, CVI, endarterektomija...). Rohkamm, 2004

13. Vazomotorički odgovor osjetnih živč. završetaka n.V Kao i u perifernoj cirkulaciji, stimulacija osjetnih živčanih završetaka dovodi do antidromičkog oslobađanja različitih peptida, napose tvari P i CGRP (calcitonine-gene related peptide). Ovi peptidi zatim izazivaju snažnu vazodilataciju (i posljedičnu aktivaciju TCC) = neurovaskularna (trigeminovaskularna) teorija migrene. Molecular mechanisms of nociception. Julius D, Basbaum AI.Nature. 2001 Sep 13;413(6852):203-10.

14. Nedostatci neurovaskularne teorije migrene • Ne daje odgovor na sljedeća pitanja: • - Koji je mehanizam nastanka s migrenom povezanih simptoma • (fotofobije, fonofobije i povraćanja) • Zašto su okidači za migrenu, npr. menstruacija (migrena se tipično • javlja 2-3 dana prije ili za vrijeme menstruacije), promjene u • ritmu spavanja, hipoglikemija, itd. • Današnje razumijevanje govori da je patofiziologija migrene daleko • složenija nego što se mislilo, te da je vaskularna aktivacija samo jedan • od brojnih čimbenika uključenih u patogenezu migrene. • Npr. zna se da mutacije P/Q kalcijskih kanala dovode do • disfunkcije TCC neurona čineći ih prijemčljivijima za aktivaciju • putem duralnih nociceptivnih signala (Bartsch et al., Curr. Pain • Headache Rep., 2003). • Zbog navedenog većina autora danas smatra da je migrena • neuropatska bol (Biondi, 2006; Tajti et al., 2010, etc.)

15. Animalni modeli migrene • Animalni model uključuje električnu stimulaciju trigeminalnog ganglija štakora (model se obično koristi u decerebriranih životinja) čime se testira pretklinička farmakološka učinkovitost lijekova za migrenu • Potencijalno važan novi model je IoNC model (infraorbital nerve constriction injury) – dovodi do trigeminalne neuropatije i mehaničke alodinije • Šaran kao animalni model za migrenu - disertacija, 23.3.2011, dr. Sanja Kovačić, Zabok

16. Animalni modeli Control Stimulation 1) electrical stumulation of trigeminal ganglia 2) KCl application to parietak Cx – induces CSD in rats. Shi et al. Zhen Ci Yan Jiu 2010;35:17-21

17. IoNC is accompanied by dural extravasation which is effectively blocked by BoNT/A (3.5 U/kg)(* p < 0.01) Control IoNC-saline IoNC-BTX

18. Trigeminocervikalni refleks (TCR) • Stimulacija n. V ne dovodi samo do aktivacije TCC, ne dovodi samo do aktivacije TCC, već izaziva i TCR, npr. stimulacija infraorbitalnog živca (a u manjoj mjeri i supraorbitalnog) dovodi do retrakcije glave • TCR je abnormalan - kraća latencija do odgovora i dulje trajanje (Nardone R et al., Eur. J. Neurol., 2003) u osoba s migrenom i CH za vrijeme glavobolje, a u osoba s migrenom i kad nemaju glavobolju (u odnosu na normalne osobe, što je klinički relevantno) • Odgovor se snima elektrodom insertiranom u m. semispinalis capitis ili m. SCM

19. Nardone et al. , J Neurol., 2003

20. Glavne vrste nociceptora i nociceptivna inervacija glave Gray’s A. Rohkamm, 2004 Kaudalni dio n. tractus spinalis n. trigemini također prima vlakna CN VII, IX i X koja nose nocicept. impulse iz područja uha, stražnje 1/3 jezika, farinksa i larinksa

21. Primarni osjetni neuroni Nalaze se u spinalnom gangliju, a za područje glave u ganglion semilunare Gasseri: njihovi aksoni granaju se na ascedentne i descedentne kolaterale koje prolaze kroz nekoliko spinalnih segmenata u sklopu Lissauerovog dorzolateralnog fascikulusa (FDL), zbog čega se dermatomi preklapaju. Kolaterale ovih aksona ulaze u stražnji rog, većinom u Rexedovu laminu I (zona posteromarginalis) da bi inervirali specifične sekundarne nociceptivne projekcijske neurone (STT) čiji aksoni tvore neospinotalamički trakt. Ipak, neki od kolateralnih ogranaka direktno ili indirektno preko interneurona također završavaju i na WDR (“wide dynamic response”) neuronima u laminama IV i V. Na WDR neuronima završavaju i mehanoceptivna A and A vlakna sustava DK. Glavni neurotransmiter primarnih nociceptivnih vlakana je glutamat (brzi EPSP). No, ova vlakna također sadrže i brojne neuromodulatore (tvar P, SS, VIP, itd.) koji posreduju tzv. spore EPSP, obično nakon jače stimulacije nociceptivnih vlakana. Mutacija gena za tvar P (11aa) uzrokuje sy Riley-Day (nemogućnost percepcije boli). FDL STT WDR

22. Aksoni sekundarnih osjetnih neurona odmah križaju stranu (commissura alba anterior), te oblikuju 3 glavna ascedentna puta: a) Tractus spinothalamicus anterolateralis + trigeminothalamicus = lemniscus medialis - glavni put, filogenetski najmlađi (ptice i sisavci): neospinotalamički - zadržava topografiju vlakana u th. & cx b) Tractus spinoreticularis c) Tractus spinotectalis (reptili) paleoST b+c završavaju u intralaminarnim talamičkim jezgrama (naročito paracentralnoj i centrolateralnoj), koje prenose “sporu”, dugotrajnu bol, a projiciraju se difuzno u brojna područja moždane kore

23. Treći osjetni neuron smješten je u talamusu, a četvrti u sloju IV somatosenzibilne moždane kore (kolaterale ovih talamokortikalnih neurona mogu također završiti i u sloju VI). 1920. g. Henry Head je opisao tzv. talamički sindrom: nakon krvarenja u lateralnom talamusu, a u odsutnosti bilo kakvog podražaja, bolesnik osjeća bol ili neki drugi osjet na suprotnoj strani tijela. Ovakvo osjetno iskustvo naziva se “središnja bol”, fantomska ili deaferentacijska bol. Ovakva bol može nastati i nakon oštećenja bilo kojeg dijela anterolateralnog spinotalamičkog sustava, a također i u demijel.bolestima (efapse). Besides VPL + VPM = ventrobasal complex (VBC) and posterior nucleus (PN) (Poggio and Mountcastle 1960), important role in transmission of exclusively pain stimuli in humans also has VCPN (ventrocaudal parvocellular nucleus) of thalamus situated just below VBC (Hassler, 1970).

24. Primary somatosensory cx (S-I) is comprised of 4 fields: BA3a, 3b, 2 and 1 S-I receives the earliest nociceptive input (almost exclusively from the contralateral side), with latencies of 20 ms and more, depending on the body site and fiber spectrum activated* S-I is mainly projecting to secondary somatosensory cx (S-II, roughly correlates to BA43), and to the association somatosensory cx (BA5 and BA7) Whereas in S-I the pain information is processed contrallateraly to the stimulated body side, all functional brain imaging techniques (SPECT, PET, fMRI, EEG and MEG) univocally confirm that S-II is activated in both hemispheres (since it’s simultaneous it presumably does not occurr via transcallosal fibers). The stimulus obviously calls corresponding S-II areas in both hemispheres for comparative evaluation: this way the side that hurts may be determined. Pain-related SII activity starts about 80 ms after stimulus onset and lasts for about 40 ms (peak latencies range between 80-150 ms) Destruction of S-I results in permanent tactile agnosia (inability to perceive objects by touch), but the sense of pain is usually not lost, just slightly to moderately changed.

25. Neuronal wiring of the cingulate cx within the nociceptive system emotional “go - no go” decisions OFC Mediates emotionally-aversive component of pain and can be blocked by central analgesics (Bromm, 2001) Cingulate activity in response to pain-inducing stimuli is remarkably decreased by opiates and opiate-like drugs

26. “Anatomsko objašnjenje” migrene • 9 pacijenata s migrenom bez aure; rCBF + T1 MRI za vrijeme akutnog napada • u akutnom napadaju migrene bez aure zabilježen je povećani protok kroz asocijativna vidna i slušna kortikalna područja i cingulum, te u rostralnom dijelu moždanog debla suprotne strane iktalno, ali ne interiktalno • nakon davanja sumatriptana (antagonist 5-HT1D autoreceptora na perifernim nociceptivnim trigeminalnim vlaknima), pojačana aktivnost se vidjela još samo u rostralnom dijelu moždanog debla (“generator migrene”) • ↓ 5-HIAA u urinu, ↓ 5-HT u trombocitima, deplecijom 5-HT može se izazvati migrena i davanjem 5-HT spriječiti napadaj • davanjem CGRP-a se može izazvati migrena Weiller C et al., Brain stem activation in spontaneuous human migraine attacks. Nat Med 1995

27. Razina CGRP se povećava tijekom migrenskog napadaja (potvrđeno i i.v. davanjem CGRP)

30. Moguće interakcije i uloge CGRP i NO

31. Monteith et al., 2011

32. Monteith et al., 2011 Edvinsson et al., 2010

33. bol 1. Aktivacija NRD, NRM i LC inducira promjene u kranijalnoj cirklaciji (vazodilatacija) putem parasimpatičkih projekcija (tzv. “trigeminovaskularni refleks”) 2. Posljedica ove dilatacije krvnih žila je ekstravazacija s lučenjem neuropeptida iz vlakana n. V u duru (CGRP i 5-HT, manje SP, VIP, NK) i nastanak tzv. “neurovaskularne upale” (Moskowitz, 1984) 3. LC svojom projekcijom prema torak. simpatikusu oslobađa NA koji izravno ili preko 5-HT-releasing factora potiče oslobađanje serotonina iz trombocita što pojačava senzitivnost vaskularnih receptora za bol; osim toga smanjuje protok krvi kroz k.ž. glave putem alfa2-adrenergičkih receptora (najviše u okcipitalnom cx) - genetski: Mg↓(dovodi do hiperekscitabilnosti NMDA rec.), glutamat i aspartat↑,↑reaktivnost k.ž. kranija  Misli se da je nastanak boli u migreni vjerojatno kombinacija aktivacije nociceptora (okluzija ACC dovodi do prestanka boli u 2/3 bolesnika), ali i istovremene redukcije aktivnostiendogenog opioidnog sustava koji kontrolira prijenos nociceptivnih impulsa.

34. Cortical spreading depression

37. “Anatomsko objašnjenje” “cluster” glavobolje bol • Periodična orbitalna, supraorbitalna ili sljepoočna bolnost središnjeg podrijetla udružena s barem jednim od simptoma autonomnih promjena na licu (nazalna kongestija, epifora, konjuktivalna hiperemija, rinoreja, edem vjeđe), odnosno Hornerovog sindroma iste strane • PET pokazuje aktivaciju ventralnog ipsilateralnog hipotalamusa (“generatora”) za vrijeme glavobolje (May et al., 1998), s promjenama u fiziološkim f-jama SCN i hipofize (↓melatonin, GH, LH, FSH,..) • Trigeminovaskularni refleks i neurogena upala slične su kao i kod migrene, s tim da je najčešće zahvaćen kavernozni dio ACI (dilatacija), što je područje u kojem konvergiraju i osjetna V-na, simp. i parasimp. vlakna • U cluster glavobolji dolazi do aktivacije SSN, što preko postgangl. sekretornih niti za vrijeme napadaja luče velike količine VIP-a May A, Lancet 2005

38. Sprenger et al., Neurology 2004 MRS – ↓NAA/Cr fMRI 1 2 3 May A, Lancet 2005: • 1. HT aktivacija SSN • 2. Aktivacija trigeminovaskularnog refleksa • 3. Iritacija simpatičkih vlakana u području • kavernoznog sinusa dilatacijom ICA -> ipsilat. Horner sy

39. Tijekom cluster glavobolje dolazi do povećanja razine CGRP i VIP

40. Primary headache: convergence theory (Cady R at al, Headache 42; 2002; 204-215)

42. Tenzijska glavobolja “hatband distribution of pain” • Novija istraživanja ne potvrđuju da samo produljena kontrakcija mišića doprinosi nastanku tenzijske glavobolje, već je vjerojatnije da bolesnici s tenzijskom glavoboljom imaju i poremećenu senzitizaciju na nebolne podražaje (povećana osjetljivost perikranijske muskulature) • Pretpostavlja se da ovakvu povećanu osjetljivost uzrokuju promjene u lučenju endogenih opioida i 5-HT • Za razliku od migrene: - periferni 5-HT nije ↑, već često ↓ - bol nije pulzirajuća, nego kao trajni stisak ili stezanje - obično je bilateralna i ne pogoršava se s fizičkom aktivnošću - nije udružena s mučninom, povraćanjem ili žarišnim neurološkim ispadima

43. Zašto je teško istraživati osjet boli, bolne sindrome i središnje mehanizme boli? • Jer je bol potpuno subjektivan fenomen, sa svim obilježjima uma: iskustvom, vlastitom reprezentacijom i kognitivnim stanjima • Jer bez svijesti nema boli. Opća anestezija dovodi bolesnika u stanje bez svijesti i samo to je razlog zašto bolesnik ne osjeća bol. No, npr. nociceptivni signali izazvani operacijom (nociceptori nikad “ne spavaju”) još uvijek dospijevaju u SŽS, te izazvaju obrambene mehanizme kao što su refleksi uklanjanja, porast RR i frekvencije srca, promjene cirkulacije; može također nastati i npr. refleksna simpatička distrofija (npr. Sudeckov sy) • Jer su invazivni (bolni) eksperimenti u budnih eksperimentalnih životinja etički nedopustivi. Ako pak životinju anesteziramo, onda ne možemo istraživati bol.