1 / 17

B-sejt receptor jelátvitel

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011.

amelia-shelton
Download Presentation

B-sejt receptor jelátvitel

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

  2. Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel B-sejt receptor jelátvitel

  3. B- sejt fejlődés • A hemopoézis egy nagy fokban szabályozott soklépéses folyamat, amely során pluripotens őssejtek intermedier progenitorokká, majd érett sejtekké differenciálódnak • Ezeket a folyamatokat transzkripciós faktorok és jelátviteli útvonalak szabályozzák • A limfoidprogenitorok kialakulása c-Kit, Flt3 és IL-7R függő

  4. A korai limfopoézis az alábbiaktól függ: • PU1: fontos a mieloid és limfoidprogenitorok képződésében • IKAROS: a limfoidprogenitorok fejlődését szabályozza • Bcl11a: cink ujj transzkripciós faktor, hiányában a fejlődés a CLP stádiumban gátlódik • E2A: hélix-hurok-hélix fehérje, B- sejtek sorsát határozza meg, B-sejt specifikus géneket kapcsol be • EBF: korai B- sejt faktor, B- sejtek sorsát határozza meg, B-sejt specifikus géneket kapcsol be • Pax5: hiányában a sejtek fejlődése a pro-B stádiumban blokkolódik, önmegújulás, széles fejlődési potenciál, Pax5 gátolja a non-B géneket

  5. A B- limfoid elköteleződés specifikus, döntő eseményei • LMPP • Limfoidpriming • CLP • B-sejt irányú priming • BCP • B-sejt irányú elköteleződés • E2A/IKAROS/PU1 • E2A/EBF1 • EBF1/PAX5 • RAG1/2, TdT, IgH, IL-7Rα, Notch-1, Ebf1 • CD19, Tcf4, Aiolos, Irf4, Irf8, CD55 • λ5, VpreB1, mb1, B29, OcaB, Pax5 LMPP:limfoidprimed multipotens progenitor CLP:közös limfoid progenitor BCP: B-sejt irányba elkötelezett progenitor

  6. A korai limfopoézis elköteleződési irányainak genetikai szabályozása Alacsony PU.1 szint → IL7Raexpresszió→Limfoid irányok (IL7Ra+) Pre- DC HSC Id2 Id2 Pro-B Ikaros IL-7Ra+ EA2 EBF Pax5 PU.1 low PU.1 high Notch Pre- NK Mieloid prog. Pro-T IL-7Ra- CLP

  7. Korai B- sejt fejlődés a csontvelőben • A korai B- limfopoézis sematikus diagramja, ami az egymást követő differenciálódási állapotokat valamint az IgH (nehéz lánc) és IgL (könnyű lánc) gének átrendeződését mutatja. Ikaros c-Kit Fit3 Bcl11a Il-7R E2A EBF Pax5 Foxp1 PU.1 Pre-BCR+ BCR+ (DH► JH) DH► JH DH► JH VH ► DHJH VL ► JL Éretlen B Nagy pre-B Kis pre-B Pre- pro-B Pro-B HSC Mieloid Eritroid T NK CLP ELP

  8. Az Ig gén átrendeződése • DH–JH átrendeződés a korai limfocitaprogenitorban (ELP) már kis mértékben elkezdődik és a CLP és pre-pro-B-sejt (CLP2-nek is nevezett) állapotokban fejeződik be. • VH–DJH rekombináció a pro-B-sejtekben zajlik, és a sikeres átrendeződés Igm protein expresszióját eredményezi a pre-BCR részeként a nagy pre-B-sejtekben. • Az IgLlókusz átrendeződése a kis pre-B sejtekben BCR (m nehéz láncból és k vagy l könnyű láncból áll) expressziót eredményez az éretlen B- sejteken (Imm. B). • A fejlődés különböző stádiumokban történő blokkolódását a PU.1, Ikaros, Bcl11a, E2A, EBF, Pax5 and Foxp1 transzkripciós faktorok defektusa vagy a c-Kit, Flt3 vagy IL-7R jelátvitel zavara okozza. • E2A- és EBF-deficiensprogenitorok a csontvelőben pre-pro-B-sejtekhez hasonlítanak, de nem ment végbe az Ig átrendeződésük.

  9. Transzkripciósfaktorok expressziójának mintázata a B- sejt elköteleződésben és érésben Progenitor CMLP, CLP B-sejtirányú elköteleződés Csontvelő PreB–éretlen B Perifériás érés Centrum Germinativum Plazma sejt PU.1 E2A EBF Ikaros Pax5 LEF-1 NF-kB Aiolos Bcl-6 Blimp-1 XBP-1

  10. ImmunreceptorTirozin-alapúAktivációs Motívumok Aktivációs receptorok ImmunreceptorTirozin-alapú Aktivációs Motívum (ITAM): D/E-x2- YxxL/I-x6-9Yx2L/I Gátló receptorok ImmunreceptorTirozin-alapú InhibiciósMotívum (ITIM): L/V/S-YxxL/V ITAM ITAM ITAM ITIM AKTIVÁCIÓ GÁTLÁS

  11. Akut antigén jelátvitel Antigén BCR PIP2 PIP3 Iga Igb PI3K P P P P SYK SYK P P P P LYN LYN DAG PKC Proliferáció, aktiváció és antitest szekréció IP3 Transzkripciós faktorok Ca2+ BTK PLCg2 BLNK VAV GRB2 SOS RAS ERK

  12. BcR jelátvitel ko-stimulációs útjai BCR CD19 TRAF3 BAFFR Plazma membrán TRAF2 PIP2 PIP3 LYN BLNK PI3K Ig Igβ GRB2 TRAF3 P AKT1 BTK SYK DAG P ITAM p100 RELB IP3 PLC2 Nem- kanonikus NF-B1 út PKCβ RAS NIK p52 RELB CARMA1 RAF Ca2+ MALTI BCL10 IKKβ IKK p50 p65 IKK MEK Kanonikus NF-B1 út NFAT ERK NF-B2 NF-B1 Citoplazma Anti-apoptotikus fehérjék mint BCL-XL és MCL1 P100 REL Sejtmag

  13. Hosszú távú BcR stimuláció BCR CXCR4 BAFFR PI(4,5)P2 PI(3,4,5)P3 Iga Igb PI3K PI(3,4)P2 Migráció P P P P SYK SYK ? SHIP1 P P P P DOK LYN LYN DAG PKC Túlélés Proliferáció, aktiváció és antitest szekréció IP3 Transzkripciós faktorok Ca2+ BTK PLCg2 BLNK VAV GRB2 SOS RAS ERK

  14. antigén antigén antigén PIP3 PI3-K PI3-K Lyn Lyn Lyn P Syk Syk SHP-2 P P P P P P P P P Vav SHIP SHIP A pozitív (CR2) és negatív (FcgRIIb) B-sejt szabályozó modell C3d CD21(CR2) CD19 BCR CD81 a b a b P P Gab1 PIP3 Ras/MAPK

  15. A lipidraftok szerepe a B-sejt aktivációban • Lipidraftok:szfingolipid- és koleszterol-gazdag membrán mikrodomének a plazma membrán külső részében CD45 CD22 BCR BCR P P P P P P Iga/b Lipidraft P P LYN LYN Antigén kötés ITIM ITAM CD45 CD22 BCR BCR Iga/b Receptor downreguláció LYN LYN Internalizáció Antigén célzás SYK SYK Jelátvitel

  16. Lipidraftok • A plazma membrán főként szfingolipidekből, (glicerol)foszfolipidekből és koleszterolból épül fel. • A szfingolipidek abban különböznek a legtöbb foszfolipidtől, hogy hosszú, nagy mértékben telített acil láncuk van, ami lehetővé teszi, hogy szorosan beépüljenek a kettős rétegbe, gél fázist alkossanak, ami csak kis mértékű oldal irányú mozgást vagy diffúziót tesz lehetővé. • A szfingolipidek gél fázisához koleszterol asszociálódik, ami kondenzálja a szfingolipideket azzal, hogy elfoglalja az acil láncok közötti helyet. • Koleszterol tartalmú szfingolipidmikrodomének sokkal folyékonyabbak, mint a gél fázis.

  17. BcR jelátvitel BCR Antigén CRAC-csatorna CD19 Ca2+ FcgRIIB1 Shc GRB2 Gab BCAP P13K p110 PIP3 Iga Igb Lipidraft aggregáció BCR Internalizáció p85 SHIP2 SHIP2 SHIP1 Cbl PTEN Dok-3 RhoA Bam32 clathrin Lyn CD22 Syk SHIP1 ezrin Glükóz felvétel Pl(4,5)P2 PIR-B Ca2+ SHIP2 Nck BLNK STIM1 Btk Glikolízis Lyn CD45 CD19 Akt PRK2 VAV Intracelluláris Ca2+-raktár IP3 IP3R Bam32 ATP képződés ER PLCg2 Rho Rac/ cdc42 CD19 PIP3 BLNK DAG PKC Ca2+ Citoszkeletálisújraszerveződés és integrinaktiváció GRB2 LAB Rac Ras GRP TSC2 SOS GSK-3 RapL CARMA1 TAK1 DAG Bam32 Riam Ras Ras GAP Rheb Bcl 10 CaM MALT1 MEKK Rap Dok-1 c-RAF mTOR FcgRIIB1 CD19 MKK3/4/6 MKK4/7 Kalcineurin IKK MEK1/2 PKC Ca2+ P70 S6K Proteoszómális degradáció lkB CD40 lkB Fehérje szintézis JNK1/2 NF-kB p38 Erk1/2 NFAT Citoplazma Sejtmag Növekedés gátlása, apoptózis p38 JNK Erk1/2 NF-kB CaMK Akt CREB ATF-2 Jun Bcl-6 Egr-1 Elk-1 Bcl-xL Bfl-1 Oct-2 Ets-1 NFAT FoXO Transzkripció Transzkripció

More Related