MOTNJE RAZVOJA ŽIVČEVJA Nataša Šuštar, dr.med.

1. MOTNJE RAZVOJA ŽIVČEVJA Nataša Šuštar, dr.med. Mentorica: Asist. dr. Barbara Gnidovec Stražišar, dr.med.

2. NAPREDEK V RAZUMEVANJU • MRI (možgani in vivo) • razvoj genetike • KRG zdravljenje epilepsij (nevropatološke študije) • VZROKI • endogeni - genetski • eksogeni - okoljski faktorji • prekrivanje genetskih in okoljskih dejavnikov • KLASIFIKACIJA • v preteklosti glede na fenotip • razvoj genetike: enak fenotip je lahko rezultat mutacij različnih multiplih genov, mutacija istega gena lahko razvije različne fenotipe • sodobna klasifikacija upošteva načela genetike in morfologije (Sarnat & Flores-Sarnat, 2002; Barkovich et al., 2005) • “DELITEV PO ČASU” • “termination period”- čas v razvoju organa, po katerem specifična malformacija ne more več nastati, ne glede na škodljiv dejavnik (načelo po Warkany –ju) • glede na embrionalni ali fetalni razvoj, na fazo razvoja (proliferacija in diferenciacija, migracija, organizacija korteksa, mielinizacija) in znotraj posamezne faze (npr. zgodnja, srednja, pozna motnja migracije) • DIAGNOSTIKA • UZ (pre-, postnatalno), genetika (pre-, postnatalno) • MRI (volumetrični, tridemenzionalni, funkcijski MR, MR-traktografija, MR spektroskopija,..difuzijske tehnike) • MR protokoli morajo biti prilagojeni glede na starost otroka (različne tehnike – drugačne prednosti) • CT

3. RAZVOJ ŽIVČEVJA • ZADAJŠNJA INDUKCIJA - RAZVOJ NEVRALNE CEVI ( 3.-4. teden GS ) EKTODERM NEVRALNA PLOŠČA NEVRULACIJA NEVRALNA CEV

4. RAZVOJ ŽIVČEVJA SPREDNJA INDUKCIJA- CEPITEV PROZENCEFALONA ( 5.-6. teden GS ) • Metencefalon • PONS • MALI MOŽGANI • Mielencefalon • MEDULLA • MIDBRAIN • COLLICULES • Diencefalon • RETINA • TALAMUS • HIPOTALAMUS • Telencefalon • CEREBRALNI KORTEKS • BAZALNA JEDRA ROMBENCEFALON MEZENCEFALON PROZENCEFALON

5. MOTNJE ZADAJŠNJE INDUKCIJE-3.-4. teden GS • Totalna kraniorahishiza • - totalna okvara primarne nevrulacije • ne nastane kasneje od 20.-22. dne GS • Anencefalija • napaka v zaprtju anteriornega dela nevralne cevi • holoakranija ali holoanencefalija – če defekt sega skozi f. magnum • meroakranija ali meroanencefalija – če ne sega do f. magnuma • ne nastane kasneje od 24. dne GS • pogosto polihidramnij, na UZ odkrita v 2. trimesečju • 0,2/1000 rojenih, različno glede na geografsko, etnično, rasno pripadnost, spol, starost matere, socialni status • pogosto spontan splav, rojeni preživijo do 7 dni • vzrok: genetski in eksogeni dejavniki • Mieloshiza • napaka v zaprtju posteriornega dela nevralne cevi • ne nastane kasneje kot od 24. dne GS dalje • iniencefalija – z napako formacije baze lobanje cervikalne regije

6. MOTNJE ZADAJŠNJE INDUKCIJE-3.-4. teden GS • Encefalokela • delna motnja v zaprtju anteriornega dela nevralne cevi • ne kasneje kot v 26. dnevu GS • 70-80 % v okcipitalnem delu (skozi defekt sega okcipitalni lobus, lahko cerebelum in mesencefalon) • 50 % hidrocefalus; izhod je boljši za anteriorno kot posteriorno encefalokelo • sindromi: Meckel sy, Walker-Warburg sy • Chiari III: encefalokela na sp. delu okcipitalno ali zg. cervikalno s herniacijo cerebeluma in mielomeningokelo in delno ali popolno agenezijo korpus kalozuma (ACC) • Mielomeningokela • delna motnja v zaprtju posteriornega dela nevralne cevi • ne kasneje kot v 26. dnevu GS • ventralni del hrbtenjače je manj prizadet kot dorzalni • prisoten defekt vretenc, kože • 80 % v lumbalnem predelu • hidrocefalus in nevrološka okvara (motorična, senzorična, sfinktri, refleksi glede na nivo okvare hrbtenjače) • Chiari II – pogosto z mielomenigokelo • pomik medule in IV. ventrikla v zg. cervikalni predel, pomik cerebeluma skozi f. magnum, daljša in tanjša medula in pons, defekti lobanje okcipitalnega dela in zg. vretenc • hidrocefalus, disfagija, laringealni stridor, apneje, sluh!

7. MOTNJE SPREDNJE INDUKCIJE-5.-6. teden GS • Aprozencefalija • - popolna agenezija prozencefalona • atelencefalija – rudimentarni diencefalon, brez telencefalona • razlika z anencefalijo: lobanja in kožno kritje se razvijeta v celoti • ne nastane kasneje kot v začetku 2. mes. GS • Holoprozencefalija • napaka v horizontalni, transverzalni ali sagitalni cepitvi prozencefalona in razvoju globokih jeder • alobarna, semilobarna in lobarna ( različna stopnja motene ločitve anteriornih delov hemisfer -odsoten sprednji del CC), syntelencefalija (posteriorne frontalne in parietalne regije se ne ločijo ali izolirana agenezija CC) • mikrocefalija, hidrocefalus, agenezija olfaktornih struktur, obrazne anomalije, endokrinopatije, epilepsija • ne nastane kasneje kot v 5.-6. tednu GS (1/10.000 rojenih) • 60 % pri kromosomopatijah, pogosto pri trisomiji 13; 25 % s sindromi (Smith –Lemli Opitz sy, Meckel sy), • teratogeni dejavniki) • Agenezija korpus kalozuma • - popolna ali delna (vedno posteriorni deli) • ACC je v povezavi s Chiari II, s hipoplazijo vermisa in motnjami migracije • nevrološki deficit odvisen od pridruženih malformacij • ne kasneje kot od 9.-20. t. GS • Agenezija septi pellucidi • nikoli izolirana motnja • - ne kasneje kot po koncu nastanka CC – okrog 20 t. GS • Septo-optična displazija (hipoplazija optičnega živca (vid !), motnje hipotalamus -hipofizne osi)

8. NADALJNJI RAZVOJ ŽIVČEVJA • I. PROLIFERACIJA in DIFERENCIACIJA • 2.-4. mesec GS • zgodnja poliferacija in diferenciacija v germinativni ventrikularni (VZ) in subventrikularni coni (SVZ) dorzalnega telencefalona • (simetrična in asimetrična delitev nevroblastov) • Malformacije: mikrocefalije, makrocefalije • II. MIGRACIJA • 3.-5. mesec GS • osnova za migracijo nevronov je mreža radialno potekajočih glia celic • migracija celic poteka radialno iz VZ in SVZ dorzalnega telencefalona in tangencialno iz ggl. (LGE, MGE in CGE) proti meningam • frontalni, parietalni, okcipitalni in temporalni lobus lahko • vidimo v 12.-14. tednu • Rast korteksa na način: “ inside out “ • 1. lamina molecularis • 2. lamina granularis externa • 3. lamina pyramidalis externa • 4. lamina granularis interna • 5. lamina pyramidalis interna • 6. lamina multiformis • Malformacije: lizencefalija, agirija-pahigirija, heterotopije, • agenezija korpus kalozuma

9. NADALJNJI RAZVOJ ŽIVČEVJA • III. ORGANIZACIJA KORTEKSA • 5. mesec GS – postnatalno • 6 faz: poravnanje in slojevanje, orientacija nevronov v skorji, brstenje dendritov • in aksonov, sinaptogeneza, apoptoza, proliferacija in diferenciacija glije • rast poganja vpliv dražljajev iz talamusa –dotok slušnih, vidnih, somatskih senzacij • do osemindvajsetega tedna plodovega razvoja se pojavijo brazde (sulkusi), • vse pomembnejše brazde in vijuge (girusi) so vidne šele ob rojstvu • pojav prvih sinaps v subplate nevronih hipokampusa 15.-16. t GS • vrh sinaptogeneze v 8 mes, 40 % sinaps odmre do končne zrelosti CŽS • ASOCIATIVNI KORTEKS - frontalni in temporalni predeli, se razvija z učenjem • (vpliv okolice) • Malformacije: polimikrogirija, shizencefalija, kortikalna displazija • IV. MIELINIZACIJA • najhitreje postnatalno • mielinizacija v hrbtnem mozgu se začne v 20. tednu in poteka še pri novorojencu • SUBKORTIKOSPINALNE POTI –iz RF, vestibularnih jeder in tektuma, poteka • od 24.-34. t GS - mielinizirane ob rojstvu • KORTIKOSPINALNE IN KORTIKOBULBARNE POTI –iz motoričnega in premotoričnega dela možganske skorje, mielinizacija se prične v 34. t GS, še več let po rojstvu (nezrele ob rojstvu) • Motnje: hipoplazije bele možganovine, vrojene napake aminokislin in organskih kislin, hipotiroidizem, škodljivi ob/poporodni dejavniki

10. I. MOTNJE PROLIFERACIJE NEVRONOV - 2.-4. mesec GS • 1. ↓ PROLIFERACIJA ALI ↑ APOPTOZA • Mikrocefalija vera : • - OG med -2 do -3 SD ali teža odraslih možgan pod 500 g • - večje razmerje obraz: lobanja • - normalna ali nekoliko tanjša debelina korteksa s širokimi CSF prostori • - preprost, a ohranjen vzorec girusov • - Kl. slika: razvojni zaostanek, intelektualni primanjkljaj (ne hudo) • Ektremna mikrocefalija s poenostavljenim vzorcem girusov (MSGP): • - OG pod 3 SD • - ekstremno tanek korteks (redukcija germinalne plasti s cistami in veliko izgubo nevronov) • - poenostavljen vzorec girusov (oligogirija), zelo široki CSF prostori • - Kl. slika: difuzna motorična okvara in trdovratna epilepsija • Mikrolizencefalija (MLIS): • - ekstremno majhni možgani • - neorganiziran korteks, difuzna agirija, plitvi sulkusi • - debelejši korteks (razlika z mikrocefalijo vero !), lahko ACC, lahko s cerebelarno hipoplazijo • - izolirana ali v povezavi s sindromi • 2. ↑ PROLIFERACIJA ALI ↓ APOPTOZA • Makrencefalije : • - izolirana familiarna (AD, AR (hujša klinična slika), sporadična) • - sindromi generaliziranih motenj rasti: ahondroplazija, Beckwith sy, Sotos, Fragilni X, Klinefelter • - nevrokutani sindromi: nevrofibromatoza (AD - ↑ proliferacija glije), Sturge – Weber

11. I. MOTNJE PROLIFERACIJE NEVRONOV - 2.-4. mesec GS • 3. NENORMALNA PROLIFERACIJA - NENORMALNI TIPI CELIC • - za vse oblike so značilne balonske celice • - genetika: ↑ aktivacija kaskade mTOR (regulator celične rasti) • Tuberozna skleroza • - nevrokutani sindrom (AD), s hamartomi v različnih organih • - v možganih: kortikalni tuberi in subependimalni noduli, v steni • ventriklov lahko povzročajo obstrukcijski hidrocefalus, epilepsijo • (pogosto infantilni spazmi), razvojni zaostanek • - prizadeti organi: možgani, ledvice, srce, koža, oči, zobje,.. • Hemimegalencefalija (HME) • - hipertrofija vseh delov ene cerebralne hemisfere, • redko crebeluma ipsilateralno • - debelejši korteks, dilatacija ventrikla, spremembe bazalnih ggl. in • bele substance ipsilateralno • - prisotne: heterotopija, pahigirija, polimikrogirija, glioza ali lizencefalija • Kl. slika: enostransko ↑ lobanja, kontralateralna hemipareza s hemianopijo, • razvojni zaostanek, epilepsija • - izolirana ali v povezavi s sindromi

12. II. MOTNJE MIGRACIJE NEVRONOV-3.-5. mesec GS • LIZENCEFALIJE • Klasična lizencefalija • defekt radialne in tangencialne migracije nevronov – • ne dosežejo tarčnih mest v korteksu • debel korteks – vidne zgolj 4 plasti korteksa • vzorec agirije ali pahigirije in plitvi sulkusi • izolirana ali v povezavi s sindromi (Miller –Dieker, LCH, XLAG..) • opisani primeri klasične lizencefalije s CMV okužbo in utero • Kl. slika: globalni razvojni zaostanek, epilepsija (90%) • Epilepsija: pogosto infantilni spazmi (hipoteza: motnja tangencialne • migracije GABA inhibitornih internevronov → ↑ vzdražnost ) (Dobyns et all., 1999) • - nivo okvare odvisen od stopnje prizadetosti • “Cobblestone” lizencefalija • motnja v izgradnji mreže ekstracelularnega matriksa, po katerem glia • radialno usmerja nevrone proti korteksu • - izguba kortikalnih vijug in nehomogena zgradba korteksa • nepravilna debelina korteksa, z agirijo, pahigirijo, polimikrogirijo, ↓ št. sulkusov • glioza in edem bele možganovine, možgansko deblo in vermis sta hipoplastična • ↑ ventrikli (ventrikulomegalija, lahko hidrocefalus) • Kl. slika: mišična distrofija, očesne anomalije, globalni razvojni zaostanek • Sy: Walker-Warburg, Fukuyama, Muscle–Eye–Brain disease

13. II. MOTNJE MIGRACIJE NEVRONOV-3.-5. mesec GS • HETEROTOPIJE • otoček spremnjenih nevronov subkortikalno (v beli možganovini) ali subependimalno • (periventrikularno), ki med radialno migracijo ne doseže tarčnih mest v korteksu • heterogene po etiologiji, lokaciji in velikosti • Kl. slika: epilepsija, razvojni zaostanek, različni nevrološki znaki • ishemija, toksini, genetski sindromi – metabolni, neurokutani, trisomija 13, 18, 21 • - leptomeningealna heterotopija – tipična za fetalni alkoholni sy • Subkortikalna “band” heterotopija (SBH) • delna okvara zadnje faze migracije • prizadeta hemisfera je manjša, s plitvimi sulkusi ali vzorcem pahigirije • heterotopija lahko daje izgled TU, če utesnjuje ventrikel ali sega čez centralno linijo • Subependimalna: periventrikularna nodularna heterotopija (PNH) • popolni defekt migracije, redko le na eni strani • nodularni subependimalni otočki nevronov in internevronov, • ki se longitudinalno prilegajo lateralnim stenam stranskih ventriklov • PRIDOBLJENE MALFORMACIJE • - ishemija, hemoragija, toksini - in utero

14. III. MOTNJE ORGANIZACIJE KORTEKSA-5. mesec GS – nekaj let po rojstvu • POLIMIKROGIRIJA • - večje št. manjših girusov, s številnimi mikrogirusi, displastični korteks • - Kl. slika: širok razpon glede resnosti nevroloških znakov, • odvisno od lokacije in velikosti malformacije • unilateralna ali bilateralna: perisilvian, parasagital, frontoparietal, • parieto-okcipital, frontal, multilobarna • Najbolj raziskani: • Bilateralna frontoparietalna polimikrogirija (BFPP) • Kl. slika: pogosto parcialna epilepsija ali absence • Perisilvian(rolandična) polimikrogirija (PSP) • - Kl. slika: facialna diplegija, disartrija, disfagija, rezitentna generalizirana epilepsija • SHIZENCEFALIJA • defekt razcepljenega korteksa skozi vso debelino v eni ali simetrično v hemisferah • vzpostavljena je komunikacija med ventriklom in subarahnoidnim prostorom, izpolnjena z likvorjem • - lahko odprta ali zaprta: “open” ali “closed lips”, defekt pokriva polmikrogiričen korteks • Kl. slika: blaga do huda oblika cerbralne paralize in kognitivni zaostanek, • glede na velikost in lokacijo defekta • resnost epilepsije ni v povezavi z obsežnostjo malformacije • Polimikrogirija in shizencefalija sta pogosto prisotni skupaj in v sindromih • (Adams-Oliver sy, Aicardi sy), poleg genetskih tudi eksogeni vzroki • sum na motnje v proliferaciji in migraciji

15. III. MOTNJE ORGANIZACIJE KORTEKSA-5. mesec GS – nekaj let po rojstvu • FOKALNA KORTIKALNA DISPLAZIJA (FCD) • lahko motnja proliferacije, migracije ali organizacije (glede na patološke študije) • 4 vrste FCD glede na patološke spremembe korteksa (Palmini in Lϋders, 2002) • - multifaktorske, vzrok so genetske napake ali škodljivi dejavniki in utero (ishemija, infekti) • lahko fokalna, lahko zajame cel lobus ali več • Kl.slika: FCD je pogosta najdba pri otrocih z refraktarno epilepsijo, • lahko hud razvojni zaostanek ali fokalni nevrološki primanjkljaj • klinično sta pomembni dve obliki: • FCD samostojno • pas spremenjene možganovine, ↑,↓ ali enake debeline, • brez sprememb v beli možganovini • FCD z balonskimi celicami ali Taylor type • večja debelina korteksa, balonske oz. spremenjene celice bele možganovine • nekatere oblike FCD imajo podobno citoarhitekturo korteksa kot pri tuberozni sklerozi ali hemimegalencefaliji • - histopatološko: zmerna aksonska degeneracija z mikrocistami ali degeneracija • mielinizacije z obsežno astrocitozo • spremebe na MRI se lahko pokažejo šele po prvih mesecih ali kasneje • opisani so primeri, kjer so z leti na MRI izginile spremembe posnete v zgodnjem otroštvu • Obolenja z motnjo organizacije korteksa: • -Idiopatska mentalna retardacija z/brez epi, Fragilni X , Sy Rett, Infantilni avtizem, Sy Down, Angelman sy, DMD • PRIDOBLJENE MOTNJE ORGANIZACIJE KORTEKSA • ishemija, infekti, metabolične motnje, endokrine motnje

17. Hvala za pozornost Literatura: • Guezzetta F. Neurology of the infant. Mariani Foundation Paediatric Neurology: 21, 2009. • Volpe JJ. Neurology of the Newborn. Sounders, 5th ed., 2008. • Bear MF, Connors BW, Paradiso MA. Neuroscience, Exploring the brain. Lippincot Williams & Wilkins, USA, 2007. • Barkovich AJ. Pediatric Neuroimaging. Lippincot Williams & Wilkins, USA, 2005. • Petrovič D. Embriologija živčevja. Med razgl, 2000; 39:381-388.