Seguridad pedi trica y a largo plazo de los INS: cu l es la evidencia

1. Seguridad pedi�trica y a largo plazo de los INS: �cu�l es la evidencia? Dr. Glenis ScaddingAlergia, Rinolog�a e Inmunolog�a Cl�nica Royal National Throat, Nose and Ear HospitalLondres, Reino Unido INS = esteroides intranasalesINS = esteroides intranasales

2. Revisi�n de la Presentaci�n Biodisponibilidad de los INS Efectos de los INS sobre El eje hipotal�mico-pituitario-adrenal (HPA) Crecimiento en ni�os Mucosa nasal Presi�n intraocular y cataratas Seguridad en la rinosinusitis aguda

3. Biodisponibilidad Sist�mica de los INS

4. El destino de los medicamentos nasales Distribuci�n de los esteroides intranasales La biodisponibilidad sist�mica de un esteroide intranasal es la suma de la cantidad de f�rmaco absorbido directamente v�a la mucosa nasal y la cantidad de f�rmaco tragado y absorbido v�a la mucosa gastrointestinal. Una menor biodisponibilidad sist�mica se asocia con un potencial para efectos secundarios sist�micos.Distribuci�n de los esteroides intranasales La biodisponibilidad sist�mica de un esteroide intranasal es la suma de la cantidad de f�rmaco absorbido directamente v�a la mucosa nasal y la cantidad de f�rmaco tragado y absorbido v�a la mucosa gastrointestinal. Una menor biodisponibilidad sist�mica se asocia con un potencial para efectos secundarios sist�micos.

5. INS: Biodisponibilidad Sist�mica Esteroides intranasales: biodisponibilidad sist�mica El potencial para efectos secundarios sist�micos con los esteroides intranasales est� directamente relacionado con su biodisponibilidad sist�mica. Entre los m�s recientes esteroides intranasales, NASONEX tiene la menor biodisponibilidad sist�mica (=0.1%) y, por ello, tiene el menor potencial para efectos secundarios sist�micos. La biodisponibilidad sist�mica de otros esteroides intranasales var�a desde <2% con propionato de fluticasona hasta 10% con budesonida, 44% con beclometasona y m�s del 80% con dexametasona. NASONEX� PI. At: http://www.nasonex.com. Flixonase� PI. At: http://www.msds-gsk.com/uk_cons/1105560c.pdf. Rhinocort� PI. At: http://www.az-air.com/phy_prod/rhinocort_prescribing_informaci�n.asp. Beconase� PI. At: http://www.rxlist.com. Brannan et al. J Allergy Clin Immunol. 1996;97(pt 3):198. Esteroides intranasales: biodisponibilidad sist�mica El potencial para efectos secundarios sist�micos con los esteroides intranasales est� directamente relacionado con su biodisponibilidad sist�mica. Entre los m�s recientes esteroides intranasales, NASONEX tiene la menor biodisponibilidad sist�mica (=0.1%) y, por ello, tiene el menor potencial para efectos secundarios sist�micos. La biodisponibilidad sist�mica de otros esteroides intranasales var�a desde <2% con propionato de fluticasona hasta 10% con budesonida, 44% con beclometasona y m�s del 80% con dexametasona. NASONEX� PI. At: http://www.nasonex.com. Flixonase� PI. At: http://www.msds-gsk.com/uk_cons/1105560c.pdf. Rhinocort� PI. At: http://www.az-air.com/phy_prod/rhinocort_prescribing_informaci�n.asp. Beconase� PI. At: http://www.rxlist.com. Brannan et al. J Allergy Clin Immunol. 1996;97(pt 3):198.

6. MFNS: niveles plasm�ticos virtualmente indetectables en ni�os de 6 a 12 a�os de edad * El MF fue indetectable en casi todas las muestras de plasma tomadas de 36 ni�os con rinitis al�rgica, de entre 6 y 12 a�os de edad; 0.5, 1 y 2 horas despu�s de la dosis de MFNS (50 �g, 100 �g o 200 �g) en los d�as 1 y 7 S�lo 2 de 281 muestras post tratamiento ten�an niveles cuantificables de MF (>50 pg/mL � el menor nivel de cuantificaci�n de MF) Estos valores fueron de 52.3 pg/mL y 50.8 pg/mL

7. MFNS: niveles plasm�ticos virtualmente indetectables en ni�os de 2 a <6 a�os de edad * El MF fue indetectable en 55 de 56 (98.2%) muestras de plasma tomadas de ni�os con rinitis al�rgica, de 2 a <6 a�os de edad, 2 horas despu�s de la �ltima dosis, despu�s de 42 d�as de tratamiento con MFNS de 100 �g od S�lo 1 de 56 ni�os ten�a un nivel cuantificable de MF (>50 pg/mL � el menor nivel de cuantificaci�n de MF) Este valor fue de 110 pg/mL

8. Conclusiones sobre biodisponibilidad de los INS La nueva generaci�n de INS tiene una biodisponibilidad sist�mica relativamente baja El furoato de mometasona tiene muy baja biodisponibilidad sist�mica (=0.1%) Virtualmente indetectable en plasma

9. Efectos de los INS sobre el Eje HPA

10. Eje Hipotal�mico-Pituitario-Adrenal Eje Hipotal�mico-Pituitario-Adrenal Esta diapositiva ilustra las rutas del eje hipotal�mico-pituitario-adrenal (HPA, por sus siglas en ingl�s).1 La hormona liberadora de corticotropina (CRH, por sus siglas en ingl�s), secretada por el hipot�lamo, estimula la liberaci�n de la hormona adrenocorticotropica (ACTH, por sus siglas en ingl�s) de la pituitaria anterior, que a su vez estimula la liberaci�n de cortisol. La secreci�n de cortisol puede suprimirse cuando se detectan niveles sangu�neos suficientes de corticosteroide (ya sea que se secrete en la corteza adrenal o por medio de la terapia con corticosteroides sist�micos) por el hipot�lamo y pituitaria anterior. Esto a su vez muestra un control de retroalimentaci�n negativo en la liberaci�n de cortisol. Si se interrumpe abruptamente la terapia con corticosteroides, podr�a presentarse en algunos individuos un s�ndrome de abstinencia de insuficiencia adrenal. La evaluaci�n de la funci�n del eje HPA es un m�todo com�n para determinar la exposici�n sist�mica a corticosteroides administrados de manera ex�gena, tales como el spray nasal de furoato de mometasona (NASONEX�).2 1. Vander A, Sherman J, Luciano D, eds. Human Physiology: The Mechanisms of Body Function. 5th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 1990:274 2. Lipworth BJ, Seckl JR. Measures for detecting systemic bioactivity con inhaled and intranasal corticosteroids. Thorax. 1997;52:476-482 Eje Hipotal�mico-Pituitario-Adrenal Esta diapositiva ilustra las rutas del eje hipotal�mico-pituitario-adrenal (HPA, por sus siglas en ingl�s).1 La hormona liberadora de corticotropina (CRH, por sus siglas en ingl�s), secretada por el hipot�lamo, estimula la liberaci�n de la hormona adrenocorticotropica (ACTH, por sus siglas en ingl�s) de la pituitaria anterior, que a su vez estimula la liberaci�n de cortisol. La secreci�n de cortisol puede suprimirse cuando se detectan niveles sangu�neos suficientes de corticosteroide (ya sea que se secrete en la corteza adrenal o por medio de la terapia con corticosteroides sist�micos) por el hipot�lamo y pituitaria anterior. Esto a su vez muestra un control de retroalimentaci�n negativo en la liberaci�n de cortisol. Si se interrumpe abruptamente la terapia con corticosteroides, podr�a presentarse en algunos individuos un s�ndrome de abstinencia de insuficiencia adrenal. La evaluaci�n de la funci�n del eje HPA es un m�todo com�n para determinar la exposici�n sist�mica a corticosteroides administrados de manera ex�gena, tales como el spray nasal de furoato de mometasona (NASONEX�).2 1. Vander A, Sherman J, Luciano D, eds. Human Physiology: The Mechanisms of Body Function. 5th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 1990:274 2. Lipworth BJ, Seckl JR. Measures for detecting systemic bioactivity con inhaled and intranasal corticosteroids. Thorax. 1997;52:476-482

11. Furoato de Mometasona (MF) oral no inhalado*: efecto sobre los niveles plasm�ticos del cortisol en adultos Furoato de mometasona oral no inhalado: efecto sobre los niveles plasm�ticos de cortisol en adultos Un estudio aleatorizado, de grupo paralelo, controlado por placebo y por activo evalu� el potencial para efecto sist�mico de las dosis �nicas de furoato de mometasona, administrado por v�a oral (tragado, no inhalado) o por v�a intranasal, sobre el eje hipotal�mico-pituitario-adrenal (HPA). Un total de 24 voluntarios sanos de sexo masculino fueron asignados de forma aleatoria (8 por grupo) para recibir una dosis �nica de furoato de mometasona oral (2 mg, 4 mg o 8 mg) o dexametasona oral (0.2 mg, 0.4 mg o 0.8 mg) o furoato de mometasona intranasal (1 mg, 2 mg o 4 mg) y el placebo se administr� de forma aleatoria dentro de cada grupo de tratamiento. El furoato de mometasona (2000 �g, 4000 �g y 8000 �g) administrado por v�a oral (no inhalado) no tiene efecto apreciable sobre las concentraciones plasm�ticas de cortisol, en adultos, durante el periodo de 24 horas despu�s de cada dosis (que se administr� a las 11 PM). Es importante recalcar, en este estudio, el furoato de mometasona administrado por v�a oral fue tragado y no inhalado. Estos valores plasm�ticos de cortisol alcanzados despu�s de la administraci�n del furoato de mometasona oral no inhalado fueron similares a los observados despu�s de la administraci�n de placebo. En contraste con esto, las vespertinas de dexametasona oral produjeron disminuciones, relacionadas con la dosis, en las concentraciones plasm�ticas de cortisol. Las concentraciones plasm�ticas de cortisol disminuyeron de forma notable despu�s de la dosis de 200 �g y se observaron mayores reducciones luego de la administraci�n de las dosis de 400 �g y 800 �g de dexametasona; los valores del �rea bajo la curva de concentraci�n (AUC)(0-24) despu�s de la dosis de 800 �g fueron 96% m�s bajos que el valor de placebo.Furoato de mometasona oral no inhalado: efecto sobre los niveles plasm�ticos de cortisol en adultos Un estudio aleatorizado, de grupo paralelo, controlado por placebo y por activo evalu� el potencial para efecto sist�mico de las dosis �nicas de furoato de mometasona, administrado por v�a oral (tragado, no inhalado) o por v�a intranasal, sobre el eje hipotal�mico-pituitario-adrenal (HPA). Un total de 24 voluntarios sanos de sexo masculino fueron asignados de forma aleatoria (8 por grupo) para recibir una dosis �nica de furoato de mometasona oral (2 mg, 4 mg o 8 mg) o dexametasona oral (0.2 mg, 0.4 mg o 0.8 mg) o furoato de mometasona intranasal (1 mg, 2 mg o 4 mg) y el placebo se administr� de forma aleatoria dentro de cada grupo de tratamiento. El furoato de mometasona (2000 �g, 4000 �g y 8000 �g) administrado por v�a oral (no inhalado) no tiene efecto apreciable sobre las concentraciones plasm�ticas de cortisol, en adultos, durante el periodo de 24 horas despu�s de cada dosis (que se administr� a las 11 PM). Es importante recalcar, en este estudio, el furoato de mometasona administrado por v�a oral fue tragado y no inhalado. Estos valores plasm�ticos de cortisol alcanzados despu�s de la administraci�n del furoato de mometasona oral no inhalado fueron similares a los observados despu�s de la administraci�n de placebo. En contraste con esto, las vespertinas de dexametasona oral produjeron disminuciones, relacionadas con la dosis, en las concentraciones plasm�ticas de cortisol. Las concentraciones plasm�ticas de cortisol disminuyeron de forma notable despu�s de la dosis de 200 �g y se observaron mayores reducciones luego de la administraci�n de las dosis de 400 �g y 800 �g de dexametasona; los valores del �rea bajo la curva de concentraci�n (AUC)(0-24) despu�s de la dosis de 800 �g fueron 96% m�s bajos que el valor de placebo.

12. MFNS: efecto sobre los niveles plasm�ticos de cortisol en adultos a 20x la dosis recomendada NASONEX�: efecto sobre los niveles plasm�ticos de cortisol en adultos a 20 veces la dosis recomendada Las dosis �nicas de NASONEX administrado por v�a intranasal a las 11 PM (para maximizar el efecto potencial sobre el eje HPA) en dosis de 1000 �g, 2000 �g y 4000 �g (20 veces la dosis recomendada en adultos) no se asociaron con alg�n efecto apreciable sobre las concentraciones plasm�ticas de cortisol. Un estudio aleatorizado, de grupo paralelo, controlado por placebo y por activo evalu� el potencial para efecto sist�mico de las dosis �nicas de furoato de mometasona, administrado por v�a oral (tragado, no inhalado) o por v�a intranasal, sobre el eje hipotal�mico-pituitario-adrenal (HPA). Un total de 24 voluntarios sanos de sexo masculino fueron asignados de forma aleatoria (8 por grupo) para recibir una dosis �nica de furoato de mometasona oral (2 mg, 4 mg o 8 mg) o dexametasona oral (0.2 mg, 0.4 mg o 0.8 mg) o furoato de mometasona intranasal (1 mg, 2 mg o 4 mg) y el placebo se administr� de forma aleatoria dentro de cada grupo de tratamiento. Estos valores plasm�ticos de cortisol alcanzados despu�s de la administraci�n del furoato de mometasona oral no inhalado fueron similares a los observados despu�s de la administraci�n de placebo.NASONEX�: efecto sobre los niveles plasm�ticos de cortisol en adultos a 20 veces la dosis recomendada Las dosis �nicas de NASONEX administrado por v�a intranasal a las 11 PM (para maximizar el efecto potencial sobre el eje HPA) en dosis de 1000 �g, 2000 �g y 4000 �g (20 veces la dosis recomendada en adultos) no se asociaron con alg�n efecto apreciable sobre las concentraciones plasm�ticas de cortisol. Un estudio aleatorizado, de grupo paralelo, controlado por placebo y por activo evalu� el potencial para efecto sist�mico de las dosis �nicas de furoato de mometasona, administrado por v�a oral (tragado, no inhalado) o por v�a intranasal, sobre el eje hipotal�mico-pituitario-adrenal (HPA). Un total de 24 voluntarios sanos de sexo masculino fueron asignados de forma aleatoria (8 por grupo) para recibir una dosis �nica de furoato de mometasona oral (2 mg, 4 mg o 8 mg) o dexametasona oral (0.2 mg, 0.4 mg o 0.8 mg) o furoato de mometasona intranasal (1 mg, 2 mg o 4 mg) y el placebo se administr� de forma aleatoria dentro de cada grupo de tratamiento. Estos valores plasm�ticos de cortisol alcanzados despu�s de la administraci�n del furoato de mometasona oral no inhalado fueron similares a los observados despu�s de la administraci�n de placebo.

13. MFNS: efecto sobre los niveles plasm�ticos de cortisol en adultos durante 1 a�o de tratamiento* NASONEX�: efecto sobre los niveles plasm�ticos de cortisol en adultos durante 1 a�o de tratamiento Se areliz� un estudio de 1 a�o para evaluar los efectos de largo plazo de NASONEX� sobre el eje hipotal�mico-pituitario-adrenal (HPA). En este estudio, un total de 351 pacientes con un historial de rinitis al�rgica perenne recibieron NASONEX� de 200 �g una vez al d�a (n=175) o triamcinolona acetonida de 220 �g una vez al d�a (n=176) durante 1 a�o. Se evalu� la funci�n del eje HPA mediante una prueba de estimulaci�n con cosintropina en una visita de selecci�n inicial y despu�s de 12, 24 y 52 semanas de tratamiento. No hubo evidencia de supresi�n del eje HPA con NASONEX�: los niveles plasm�ticos de cortisol despu�s de 12, 24 y 52 semanas de tratamiento con NASONEX� (14.45 �g/dL, 15.45 �g/dL y 13.97 �g/dL, respectivamente) fueron similares y no significativamente diferentes del valor plasm�tico de cortisol antes del tratamiento (15.34 �g/dL). Estos datos son consistentes con la biodisponibilidad sist�mica virtualmente indetectable de NASONEX� (=0.1%).NASONEX�: efecto sobre los niveles plasm�ticos de cortisol en adultos durante 1 a�o de tratamiento Se areliz� un estudio de 1 a�o para evaluar los efectos de largo plazo de NASONEX� sobre el eje hipotal�mico-pituitario-adrenal (HPA). En este estudio, un total de 351 pacientes con un historial de rinitis al�rgica perenne recibieron NASONEX� de 200 �g una vez al d�a (n=175) o triamcinolona acetonida de 220 �g una vez al d�a (n=176) durante 1 a�o. Se evalu� la funci�n del eje HPA mediante una prueba de estimulaci�n con cosintropina en una visita de selecci�n inicial y despu�s de 12, 24 y 52 semanas de tratamiento. No hubo evidencia de supresi�n del eje HPA con NASONEX�: los niveles plasm�ticos de cortisol despu�s de 12, 24 y 52 semanas de tratamiento con NASONEX� (14.45 �g/dL, 15.45 �g/dL y 13.97 �g/dL, respectivamente) fueron similares y no significativamente diferentes del valor plasm�tico de cortisol antes del tratamiento (15.34 �g/dL). Estos datos son consistentes con la biodisponibilidad sist�mica virtualmente indetectable de NASONEX� (=0.1%).

14. MFNS: efecto sobre el cortisol plasm�tico en ni�os de6-12 a�os de edad Seguridad sist�mica del spray nasal de furoato de mometasona (MFNS, NASONEX�) en ni�os de 6 a 12 a�os de edad Para investigar la seguridad sist�mica de NASONEX, se evaluaron los efectos de la exposici�n sist�mica y el eje hipotal�mico-pituitario-adrenal (HPA) despu�s de 7 d�as de tratamiento en 48 pacientes con rinitis al�rgica de 6 a 12 a�os de edad. En este estudio aleatorizado, ciego al evaluador, controlado por placebo, de grupo paralelo, los pacientes recibieron tratamiento con NASONEX de 50 mcg, 100 mcg o 200 mcg una vez al d�a o placebo durante 7 d�as. Se evalu� la funci�n del eje HPA mediante las mediciones de las concentraciones plasm�ticas matutinas de cortisol y cortisol libre en orina de 24 horas. Adem�s, se obtuvieron muestras de plasma para el an�lisis posterior de contenido de NASONEX inmediatamente antes y a las 0.5, 1 y 2 horas despu�s de la dosis en los d�as 1 y 7. No se detectaron efectos adversos sobre el Eje Hipotal�mico-Pituitario-Adrenal en los 48 pacientes con rinitis al�rgica de 6 a 12 a�os de edad quienes fueron tratados con NASONEX durante 7 d�as. No hubo reducciones significativas en las concentraciones plasm�ticas medias 8 AM de cortisol en el d�a 7 o d�a 8, ni tampoco hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en el cortisol libre en orina de 24 horas en el d�a 7. NASONEX fue indetectable (<50 pg/mL) en casi todas las muestras de plasma recolectadas a las 0.5, 1 y 2 horas luego de la dosis en los d�as 1 y 7. S�lo 2 de 281 muestras post tratamiento, recolectadas en pacientes quienes recibieron el medicamento de estudio, excedieron el l�mite de cuantificaci�n; estos valores fueron 52.3 pg/mL y 50.8 pg/mL. Debido a que las concentraciones de NASONEX fueron muy bajas para ser detectadas la mayor�a de las muestras de plasma, no pudo calcularse formalmente la biodisponibilidad sist�mica de NASONEX en ni�os y se consider� insignificante. Brannan MD, Herron JM, Affrime, MB. safety and tolerability of once-daily mometasone furoate aqueous nasal spray en children. Clin Ther. 1997;19:1330-1339Seguridad sist�mica del spray nasal de furoato de mometasona (MFNS, NASONEX�) en ni�os de 6 a 12 a�os de edad Para investigar la seguridad sist�mica de NASONEX, se evaluaron los efectos de la exposici�n sist�mica y el eje hipotal�mico-pituitario-adrenal (HPA) despu�s de 7 d�as de tratamiento en 48 pacientes con rinitis al�rgica de 6 a 12 a�os de edad. En este estudio aleatorizado, ciego al evaluador, controlado por placebo, de grupo paralelo, los pacientes recibieron tratamiento con NASONEX de 50 mcg, 100 mcg o 200 mcg una vez al d�a o placebo durante 7 d�as. Se evalu� la funci�n del eje HPA mediante las mediciones de las concentraciones plasm�ticas matutinas de cortisol y cortisol libre en orina de 24 horas. Adem�s, se obtuvieron muestras de plasma para el an�lisis posterior de contenido de NASONEX inmediatamente antes y a las 0.5, 1 y 2 horas despu�s de la dosis en los d�as 1 y 7. No se detectaron efectos adversos sobre el Eje Hipotal�mico-Pituitario-Adrenal en los 48 pacientes con rinitis al�rgica de 6 a 12 a�os de edad quienes fueron tratados con NASONEX durante 7 d�as. No hubo reducciones significativas en las concentraciones plasm�ticas medias 8 AM de cortisol en el d�a 7 o d�a 8, ni tampoco hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en el cortisol libre en orina de 24 horas en el d�a 7. NASONEX fue indetectable (<50 pg/mL) en casi todas las muestras de plasma recolectadas a las 0.5, 1 y 2 horas luego de la dosis en los d�as 1 y 7. S�lo 2 de 281 muestras post tratamiento, recolectadas en pacientes quienes recibieron el medicamento de estudio, excedieron el l�mite de cuantificaci�n; estos valores fueron 52.3 pg/mL y 50.8 pg/mL. Debido a que las concentraciones de NASONEX fueron muy bajas para ser detectadas la mayor�a de las muestras de plasma, no pudo calcularse formalmente la biodisponibilidad sist�mica de NASONEX en ni�os y se consider� insignificante. Brannan MD, Herron JM, Affrime, MB. safety and tolerability of once-daily mometasone furoate aqueous nasal spray en children. Clin Ther. 1997;19:1330-1339

15. MFNS: efecto sobre el cortisol plasm�tico en ni�os de 2-6 a�os de edad

16. Triamcinolona Acetonida y Budesonida Intranasal: efecto sobre el eje HPA

17. Beclometasona intranasal: efecto sobre el eje HPA

18. Efectos de los INS sobre el eje HPA: Conclusiones La mayor�a de los INS no tienen efecto sobre el eje HPA MFNS no tiene efecto sobre el eje HPA en adultos o ni�os

19. Efectos de los INS sobre el Crecimiento en Ni�os

20. El Dipropionato de Beclometasona reduce significativamente el crecimiento en ni�os de 6-9 a�os Altura de pie durante 1 a�o de tratamiento con dipropionato de beclometasona (BDP) o placebo La tasa de crecimiento en los pacientes tratados con BDP fue significativamente m�s lenta que en el grupo de pacientes tratados con placebo, en todos los pacientes quienes ingresaron al estudio. La tasa de crecimiento media total fue de 0.013 cm por d�a en los pacientes tratados con BDP, versus 0.017 cm por d�a en los pacientes tratados con placebo (P<0.01). Se observaron diferencias entre grupos de tratamiento en los cambios de altura desde la l�nea de base despu�s del primer mes de tratamiento (P=0.04) y tambi�n a los 6, 8, 10 y 12 meses. Un an�lisis que excluy� a pacientes quienes recibieron ciclos de corticosteroides orales durante el transcurso del estudio encontr� que estos pacientes no ten�an un impacto significativo en los resultados del estudio. No se encontraron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento para las concentraciones plasm�ticas de cortisol pre estimulaci�n o la respuesta a la estimulaci�n con cosintropina en cualquier punto. Se reportaron valores normales, para todos los pacientes, en las concentraciones plasm�ticas pre estimulaci�n de cortisol e incrementos en las concentraciones de cortisol despu�s de la estimulaci�n con cosintropina. Skoner DP, Rachelefsky GS, Meltzer EO, et al. Detection of growth supression in children during treatment with intranasal beclomethasone dipropionate. Pediatrics. 2000;105:E23  Altura de pie durante 1 a�o de tratamiento con dipropionato de beclometasona (BDP) o placebo La tasa de crecimiento en los pacientes tratados con BDP fue significativamente m�s lenta que en el grupo de pacientes tratados con placebo, en todos los pacientes quienes ingresaron al estudio. La tasa de crecimiento media total fue de 0.013 cm por d�a en los pacientes tratados con BDP, versus 0.017 cm por d�a en los pacientes tratados con placebo (P<0.01). Se observaron diferencias entre grupos de tratamiento en los cambios de altura desde la l�nea de base despu�s del primer mes de tratamiento (P=0.04) y tambi�n a los 6, 8, 10 y 12 meses. Un an�lisis que excluy� a pacientes quienes recibieron ciclos de corticosteroides orales durante el transcurso del estudio encontr� que estos pacientes no ten�an un impacto significativo en los resultados del estudio. No se encontraron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento para las concentraciones plasm�ticas de cortisol pre estimulaci�n o la respuesta a la estimulaci�n con cosintropina en cualquier punto. Se reportaron valores normales, para todos los pacientes, en las concentraciones plasm�ticas pre estimulaci�n de cortisol e incrementos en las concentraciones de cortisol despu�s de la estimulaci�n con cosintropina. Skoner DP, Rachelefsky GS, Meltzer EO, et al. Detection of growth supression in children during treatment with intranasal beclomethasone dipropionate. Pediatrics. 2000;105:E23

21. MFNS: efecto sobre el crecimiento en ni�osde 3-9 a�os despu�s de 1 a�o de tratamiento NASONEX�: no se observ� deterioro en el crecimiento en ni�os de 3-9 a�os despu�s de 1 a�o No se detect� deterioro en el crecimiento en ni�os de 3 a 9 a�os de edad con rinitis al�rgica perenne quienes fueron tratados con NASONEX� de 100 �g una vez al d�a durante 1 a�o. La tasa de crecimiento durante el estudio (0.19 mm/d�a con NASONEX� y 0.18 mm/d�a con placebo) fue similar para ambos grupos de tratamiento (P=0.80). Estos resultados demuestran que NASONEX� de 100 �g una vez al d�a no se asoci� con deterioro del crecimiento en estatura en ni�os. 98 ni�os de entre 3-9 a�os de edad con rinitis al�rgica perenne participaron en un estudio de 1 a�o, multic�ntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo dise�ado para evaluar los efectos del spray nasal acuoso de furoato de mometasona (NASONEX�) de 100 �g una vez al d�a (n=49) y placebo (n=49) sobre el crecimiento. La variable principal de seguridad fue el cambio en la altura de pie desde la l�nea de base, que se midi� utilizando estadimetr�a en la l�nea de base y en las semanas 4, 8, 12, 26, 39 y 52.NASONEX�: no se observ� deterioro en el crecimiento en ni�os de 3-9 a�os despu�s de 1 a�o No se detect� deterioro en el crecimiento en ni�os de 3 a 9 a�os de edad con rinitis al�rgica perenne quienes fueron tratados con NASONEX� de 100 �g una vez al d�a durante 1 a�o. La tasa de crecimiento durante el estudio (0.19 mm/d�a con NASONEX� y 0.18 mm/d�a con placebo) fue similar para ambos grupos de tratamiento (P=0.80). Estos resultados demuestran que NASONEX� de 100 �g una vez al d�a no se asoci� con deterioro del crecimiento en estatura en ni�os. 98 ni�os de entre 3-9 a�os de edad con rinitis al�rgica perenne participaron en un estudio de 1 a�o, multic�ntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo dise�ado para evaluar los efectos del spray nasal acuoso de furoato de mometasona (NASONEX�) de 100 �g una vez al d�a (n=49) y placebo (n=49) sobre el crecimiento. La variable principal de seguridad fue el cambio en la altura de pie desde la l�nea de base, que se midi� utilizando estadimetr�a en la l�nea de base y en las semanas 4, 8, 12, 26, 39 y 52.

22. Budesonida intranasal:efecto sobre el crecimiento en ni�os Murphy et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;96:723.

23. La Triamcinolona Acetonida intranasal no suprime la velocidad de crecimiento de la pierna inferior

24. Sin supresi�n de crecimiento en ni�os con el FP intranasal en un estudio de 1 a�o Allen et al. Allergy Asthma Proc. 2002;23:407.

25. Furoato de Fluticasona: sin efecto sobre el crecimiento de la pierna inferior en ni�os en un estudio de 2 semanas

26. Efectos de los INS sobre el crecimiento en ni�os: conclusiones La mayor�a de los INS no tienen efecto sobre el crecimiento en ni�os El uso de MFNS a largo plazo no se asocia con inhibici�n del crecimiento en ni�os

27. Efectos de los INS en la mucosa nasal

28. Los corticosteroides de aplicaci�n t�pica est�n asociados con atrofia d�rmica en la rata

29. La terapia de 1 a�o con MFNS no induce la atrofia nasal en pacientes con PAR NASONEX� no induce la atrofia nasal en pacientes con PAR Las muestras de biopsia nasal de pacientes con rinitis al�rgica perenne recolectadas antes y despu�s de 12 meses de tratamiento con NASONEX� de 200 �g qd no mostraron evidencia de atrofia nasal, mientras que demostraron una reducci�n en la infiltraci�n de eosin�filos y otras c�lulas inflamatorias despu�s de 12 meses de tratamiento vs pre tratamiento. Hubo una marcada reducci�n en la eosinofilia intraepitelial y otras infiltraciones de c�lulas inflamatorias de la mucosa (25.5% en la l�nea de base y 9.8% despu�s de 1 a�o de terapia con NASONEX� de 200 �g qd) El porcentaje de pacientes con ausencia absoluta de c�lulas inflamatorias aumento de 9.8% en la l�nea de base a 35.3% despu�s de 1 a�o de tratamiento con NASONEX� 200 �g qd. Los mastocitos positivos para triptasa en el epitelio y submucosa tambi�n se vieron reducidos de forma importante despu�s de 1 a�o de tratamiento con NASONEX� de 200 �g qd. No se conoce la relevancia cl�nica de esta informaci�n.NASONEX� no induce la atrofia nasal en pacientes con PAR Las muestras de biopsia nasal de pacientes con rinitis al�rgica perenne recolectadas antes y despu�s de 12 meses de tratamiento con NASONEX� de 200 �g qd no mostraron evidencia de atrofia nasal, mientras que demostraron una reducci�n en la infiltraci�n de eosin�filos y otras c�lulas inflamatorias despu�s de 12 meses de tratamiento vs pre tratamiento. Hubo una marcada reducci�n en la eosinofilia intraepitelial y otras infiltraciones de c�lulas inflamatorias de la mucosa (25.5% en la l�nea de base y 9.8% despu�s de 1 a�o de terapia con NASONEX� de 200 �g qd) El porcentaje de pacientes con ausencia absoluta de c�lulas inflamatorias aumento de 9.8% en la l�nea de base a 35.3% despu�s de 1 a�o de tratamiento con NASONEX� 200 �g qd. Los mastocitos positivos para triptasa en el epitelio y submucosa tambi�n se vieron reducidos de forma importante despu�s de 1 a�o de tratamiento con NASONEX� de 200 �g qd. No se conoce la relevancia cl�nica de esta informaci�n.

30. La Budesonida intranasal no se asocia con atrofia nasal en un estudio de 12 meses

31. BDP y TAA intranasales no se asocian con atrofia nasal en un estudio de 6 meses

32. En un estudio de 1 a�o Propionato de Fluticasona no se asoci� con atrofia nasal

33. Efectos de lso INS sobre la mucosa nasal: conclusiones Los INS no causan atrofia nasal El uso de MFNS a largo plazo no est� asociado con atrofia nasal

34. Efectos de los INS sobre la Presi�n Intraocular y Cataratas

35. MFNS: sin evidencia de aumento de la presi�n intraocular o cataratas/glaucoma Se evaluaron la presi�n intraocular y la formaci�n de catarata/glaucoma en un estudio de 12 semanas y uno de 12 meses Estudio de 12 semanas No se observ� un cambio significativo desde la l�nea de base en la medici�n de la presi�n intraocular media para los 141 pacientes tratados con MFNS, en comparaci�n con 141 pacientes tratados con placebo Ning�n paciente individual tratado con MFNS desarroll� una elevaci�n importante en la presi�n intraocular o cataratas Estudio de 12 meses No se observ� un cambio significativo desde la l�nea de base en la medici�n de la presi�n intraocular media para los 139 pacientes tratados con MFNS No se detectaron cataratas

36. El uso de INS no est� asociado con hipertensi�n ocular o glaucoma El uso continuo durante al menos 3 meses antes de la fecha �ndice. � Los controles y casos expuestos son s�lo usuarios actuales de glucocorticoides nasales. � Ajustada por edad, sexo, diabetes mellitus, hipertensi�n sist�mica, uso de glucocorticoides oft�lmicos, orales e inhalados, n�mero de prescripciones, n�mero de reclamaciones de m�dicos y hospitalizaci�n durante el �ltimo a�o antes de la fecha �ndice Los esteroides nasales utilizados incluyen: beclometasona, flunisolida, budesonida, triamcinolona y propionato de fluticasona Esteroides nasales de dosis alta definidos como m�s de 200 �g de fluticasona o flunisolida y m�s de 400 �g de beclometasona, budesonida o triamicinolona. El uso continuo durante al menos 3 meses antes de la fecha �ndice. � Los controles y casos expuestos son s�lo usuarios actuales de glucocorticoides nasales. � Ajustada por edad, sexo, diabetes mellitus, hipertensi�n sist�mica, uso de glucocorticoides oft�lmicos, orales e inhalados, n�mero de prescripciones, n�mero de reclamaciones de m�dicos y hospitalizaci�n durante el �ltimo a�o antes de la fecha �ndice Los esteroides nasales utilizados incluyen: beclometasona, flunisolida, budesonida, triamcinolona y propionato de fluticasona Esteroides nasales de dosis alta definidos como m�s de 200 �g de fluticasona o flunisolida y m�s de 400 �g de beclometasona, budesonida o triamicinolona.

37. INS*: sin incremento en el riesgo de cataratas

38. FF: incidencia de aumento de la presi�n intraocular y cataratas en un estudio de 1 a�o En un estudio de 1 a�o de 806 pacientes adolescentes y adultos, de 12 a�os de edad en adelante, con rinitis al�rgica perenne 12 pacientes tratados con furoato de fluticasona de 110 �g y ninguno de aquellos tratados con placebo desarrollaron un incremento en la presi�n intraocular =21 mm Hg 6 pacientes tratados con furoato de fluticasona de 110 �g y 1 de aquellos tratados con placebo desarrollaron cataratas que no estaban presentes al inicio

39. Efectos de los INS sobre la presi�n intraocular y cataratas: conclusiones La mayor�a de los INS no est�n asociados con incrementos en la presi�n intraocular o desarrollo de cataratas El uso de MFNS a largo plazo no est� asociado con cambios en la presi�n intraocular o desarrollo de cataratas

40. Seguridad de los INS enla Rinosinusitis Aguda

41. MFNS como complemento al antibi�tico en la rinosinusitis aguda: sin incremento en las fallas de tratamiento

42. MFNS como complemento al antibi�tico en la rinosinusitis aguda: sin incremento en los eventos adversos

43. MFNS como monoterapia en la rinosinusitis aguda: sin incremento en la falla de tratamiento Las tasas de falla de tratamiento comparables entre los 4 grupos de tratamiento con activo entre los dos estudios, durante el periodo de tratamiento de 15 d�as, sugieren que MFNS no induce exacerbaciones ni s�per infecciones.

44. MFNS como monoterapia en la rinosinusitis aguda: sin incremento en las tasas de recurrencia

45. MFNS como monoterapia en la rinosinusitis aguda: sin incremento en eventos adversos Seguridad del spray nasal de furoato de mometasona (MFNS) solo en la rinosinusitis aguda Resumen de evento adversos en 2 estudios combinados En el an�lisis combinado de 2 estudios, la incidencia de eventos adversos fue similar entre los sujetos tratados con MFNS de 200 �g una vez al d�a, MFNS de 200 �g dos veces por d�a, amoxicilina de 0.5 g tres veces por d�a o placebo. El objetivo de ambos estudios fue evaluar la eficacia y seguridad de MFNS de 200 �g dos veces al d�a solo y MFNS de 200 �g una vez al d�a solo versus amoxicilina de 0.5 g tres veces por d�a y placebo en pacientes con rinosinusitis aguda. En estos estudios doble ciego, doble simulaci�n, aleatorizados, controlado por placebo y por activo, se aleatoriz� a m�s de 1900 sujetos de 12 a�os de edad en adelante para recibir MFNS de 200 �g una vez al d�a durante 15 d�as, MFNS de 200 �g dos veces por d�a durante 15 d�as, amoxicilina de 0.5 g tres veces al d�a durante 10 d�as o placebo durante 15 d�as. El seguimiento fue de 14 d�as (d�as 16-29) en ambos estudios. Los criterios de valoraci�n principales de eficacia fueron la escala media de s�ntoma principal AM/PM (estudio 1) y el cambio desde la l�nea de base en la escala de s�ntoma principal (estudio 2) durante la fase de tratamiento de 15 d�as. Las evaluaciones de seguridad incluyeron recurrencia de la enfermedad durante la fase de seguimiento y monitoreo de eventos adversos.Seguridad del spray nasal de furoato de mometasona (MFNS) solo en la rinosinusitis aguda Resumen de evento adversos en 2 estudios combinados En el an�lisis combinado de 2 estudios, la incidencia de eventos adversos fue similar entre los sujetos tratados con MFNS de 200 �g una vez al d�a, MFNS de 200 �g dos veces por d�a, amoxicilina de 0.5 g tres veces por d�a o placebo. El objetivo de ambos estudios fue evaluar la eficacia y seguridad de MFNS de 200 �g dos veces al d�a solo y MFNS de 200 �g una vez al d�a solo versus amoxicilina de 0.5 g tres veces por d�a y placebo en pacientes con rinosinusitis aguda. En estos estudios doble ciego, doble simulaci�n, aleatorizados, controlado por placebo y por activo, se aleatoriz� a m�s de 1900 sujetos de 12 a�os de edad en adelante para recibir MFNS de 200 �g una vez al d�a durante 15 d�as, MFNS de 200 �g dos veces por d�a durante 15 d�as, amoxicilina de 0.5 g tres veces al d�a durante 10 d�as o placebo durante 15 d�as. El seguimiento fue de 14 d�as (d�as 16-29) en ambos estudios. Los criterios de valoraci�n principales de eficacia fueron la escala media de s�ntoma principal AM/PM (estudio 1) y el cambio desde la l�nea de base en la escala de s�ntoma principal (estudio 2) durante la fase de tratamiento de 15 d�as. Las evaluaciones de seguridad incluyeron recurrencia de la enfermedad durante la fase de seguimiento y monitoreo de eventos adversos.

46. Seguridad de los INS en la rinosinusitis aguda: conclusiones del metaan�lisis Cochrane �No hay evidencia acerca de que su uso [INS] como monoterapia o como terapia complementaria pudiera ser perjudicial en dosis terap�uticas�

47. Seguridad de los INS en la rinosinusitis aguda: conclusiones Los INS son seguros para el tratamiento de los pacientes con rinosinusitis aguda, tanto como monoterapia o como un complemento a los antibi�ticos El MFNS como monoterapia o como un complemento a los antibi�ticos no incrementa las tasas de falla de tratamiento o de eventos adversos

48. Consideraciones de seguridad en el uso de INS: Resumen #1 Como clase, los INS han demostrado un buen perfil de seguridad durante 15 a�os de experiencia cl�nica Los INS tienen diferentes biodisponibilidades sist�micas El MF tiene la menor biodisponibilidad sist�mica (=0.1%) Los INS, incluyendo el MF, no tienen efecto sobre el eje HPA La mayor�a de los INS, incluyendo el MF, no tienen efecto sobre el crecimiento en ni�os

49. Consideraciones de seguridad en el uso de INS: Resumen #2 El uso a largo plazo de INS no est� asociado con atrofia nasal La mayor�a de los INS, incluyendo el MF, no han sido asociados con aumentos en la presi�n intraocular o desarrollo de cataratas Los INS son seguros en el tratamiento de pacientes con rinosinusitis aguda, tanto como complemento a los antibi�ticos que como monoterapia

50. Preguntas de discusi�n En su pr�ctica, �cu�l es el factor m�s importante que usted considera cuando prescribe INS? �Alguna vez decidi� no utilizar un INS en un paciente quien se beneficiar�a de este, debido a preocupaciones de seguridad? �Piensa usted que todos los INS tienen perfiles de seguridad iguales?