Download
1 / 66
670 likes | 1.11k Views
Şizofreni- Nörogelişimsel etkiler. Prof Dr Süheyla Ünal. Nature-Nurture Etkileşimi. Kimyasal maruziyet. Şizofreni. Enfeksiyon. Doğum defektleri. Gen Ekspresyonu. Sosyal Çevre. Davranış gelişimi. Fizik çevre. Bakım. Büyüme. Tıbbi bakım. Üreme. Geneti k Yatkınlık.
E N D
Şizofreni- Nörogelişimsel etkiler Prof Dr Süheyla Ünal
Nature-Nurture Etkileşimi Kimyasal maruziyet Şizofreni Enfeksiyon Doğum defektleri Gen Ekspresyonu Sosyal Çevre Davranış gelişimi Fizik çevre Bakım Büyüme Tıbbi bakım Üreme
Genetik Yatkınlık Nörogelişimsel sorunlar ŞİZOFRENİ
Sinir sisteminin hücresel gelişim aşamaları • Nörogenezis • Hücre göçü • Ayrımlaşma • Sinaps yapımı • Myelinizasyon • Sinir hücresi ölümü • Sinapsların yeniden düzenlenmesi
Sinir gelişiminin erken dönemi Döllenmeden bir hafta sonra embriyo üç farklı tabaka geliştirir; - endoderm, - mezoderm, - ektoderm.
Sinir gelişiminin erken dönemi • Ektodermal hücreler nöral tabakada 18. günde yoğunlaşmaya başlar, 20. günde nöral oluk oluşur, 22. gün nöral tüp kapanır.
Nörogenezis • Embriyonik gelişimin erken döneminde nöral tübün hücreleri iki tabakaya ayrışmaya başlar. • Ventriküler zonda mitozla çoğalan öncü hücreler marjinal zona doğru göçederler.
Nörogenezis • Bazı hücreler ventriküler zona geri dönerler ve mitozla çoğalmaya devam ederler.
Nörogenezis • İlk çoğalan hücreler 1. tabakayı oluştururlar. Bu tabakadaki Cajal-Retzius hücreleri Reelin salgılarlar. • Mitoz sonrası hücreler radial glial sistem boyunca reelin yolağı boyunca göçederler, kortikal tabakayı ve alttabakayı oluştururlar. • Kortikal tabaka sistematik olarak 2’den 5’e kadar tabakaları oluşturur. • Ventriküler zonda devam eden hücre bölünmesi en yüzeydeki tabakaları oluşturur.
Farklılaşma • Öncü hücrenin bazı özel genlerin ekspresse olması ile nörona dönüşmesine farklılaşma denir. • Farklılaşma eğer hücrenin taşıdığı genin özelliği aracılığı ile gerçekleşirse hücre-özerk farklılaşma adını alır.
Hücre-özerk farklılaşma Purkinje hücreleri özgün yapılarını geliştikleri invivo ve invitro koşullara uyumlandırırlar.
İndüksiyon Farklılaşma diğer hücrelerden ya da çevreden gelen uyaranlarca da başlatılabilir (spinal motor nöronlarda olduğu gibi). The notokord (yeşil) sonik kirpi (sonic hedgehog) adı verilen bir protein salgılar. Bu protein spinal kordun ventral bölgesinde bulunan nöronların motor nörona dönüşümünü sağlar (sarı).
Hücre göçü • Ventriküler ve marjinal zonlar arasında şekillenen ara tabakada radial glial hücreler glia hücreleri olarak özelleşir. • Glialar nöral tübün genişlemesi ve öncü hücrelerin göçü için bir yapı sağlar.
Hücre göçü • Bazı öncü hücreler radial glial hücrelere dikey olarak göç ederler. • Nöronlar gliaların rehberliğinde hareket ederler.
Hücre göçü • Nukleusu çevreleyen tubulin ve bazal body mikrotübüllere projekte olur. • Daha sonra kısa filopodialar uzatarak glia fibrillerine sarılırlar ve hücreyi hareket ettirirler. • Kortikal aktin halkası hareket süresince gözlenir ve filopodialar içinde de yer alır. • Hücre hareketi sırasında nükleus posteriorda kalır. • Veziküller mikrotübüller boyunca akar.
Akson ve dentrit yapımı • Hücreler başlangıçta somadan oluşur. • Aktin filamanlarının membranı zorlaması ile büyüme konisinden filopodialar filizlenir.
Akson ve dentrit yapımı En uzun filopodyum akson olurken, diğerleri dentritleşir.
Büyüme konisi • Aksonun büyüyen ucuna büyüme konisi denir. • Büyüme konisi kimyasal sinyallerin rehberliğini kullanarak beyinde doğru yere ulaşırlar.
Hücre Göçü –Adezyon molekülleri • Bu kimyasal sinyallere hücre adezyon molekülleri (CAMs) adı verilir.
Aksonun yol alması • CAMs’lar kısa, uzun, çekici ve itici ipuçları sağlayarak büyüyen aksonun itilmesi, çekilmesi ve kıvrılmasına öncülük ederler ve aksonun hedefe ulaşıncaya kadar yol almasını sağlarlar.
Sinaps oluşumu • Büyüme konisinden salgılanan Agrin postsinaptik reseptörlerin bir araya gelmesini sağlar. • Doğum öncesinde başlar, en yoğun olarak doğumdan 18. aya kadar sürer.
Sinaps oluşumu • Akson gelişimi sırasında genel bir hedef vardır, büyüme bu hedefe doğru en az sapmayla gerçekleşir. • Akson hedefe ulaştığında birçok hücreyle iletişime geçecek şekilde dallanır. • Bağlantılar daha sonra gelen elektriksel aktiviteye göre budanır ya da güçlenir.
Beynin Şekillenmesi Ventriküler zondakinöronlar çoğalarak 24. günde beynin major yapılarını oluşturacak kabartıları oluşturur. • Önbeyin: telensefalon, diensefalon • Ortabeyin: mesensefalon • Arka beyin: metensefalon, myelinsefalon
Beynin Şekillenmesi • Neokortikal nöronların göçü döllenmenin 12-24. haftaları arasında oluşur. • Girus ve sulkuslar nöral göçten sonra, dentritik dallanma, sinaptogenezis ve budanma sonrasında oluşur.
Myelinizasyon • Nöral gelişimin son aşamasıdır. • Döllenmeden sonra 24. haftada başlar, yaşamın ilk bir yılında büyük ölçüde tamamlanır. Ancak yetişkinlik dönemine kadar devam eder.
Myelinizasyon • Nöral göçün sonunda glialar aksonları myelin kılıfını oluşturmak üzere sarmaya başlar. • Myelinizasyon spinal korddan başlar, subkortikal yapılara ilerler ve kortekste sonlanır. • Kortekste de posterior bölgeden başlar, anteriora ilerler. Frontal lobda sonlanır. • Parietal ve frontal loblarda myelinizasyon doğum sonrasında başlar.
Sinaps yapımı ve budanması • 6. ayda doğumdakinin 10 katı sinaps gelişmiş olur. • Ancak bunların yarısı 10. yaşa kadar kaybedilir.
Nöron ölümü Genetik olarak programlı hücre ölümü (apopitoz) fenotip olarak görevlerini yapamayan hücrelerin ölümünü sağlar. Spesifik nörotrofik faktörlerden sinyal alan hücreler bu ölümden kurtulabilir. NF’ler hücrenin yaşaması için gerekli transkripsiyonal olayları tetiklerler. Gelişim sırasında nöronların %50-70’i ölür.
Sinapsların yeniden düzenlenmesi • Nöron ölümünü takiben bazı sinapslar da ortadan kalkar. • Sinapsların yeniden yapılanması hem trofik faktörlere, hem de gelen uyarılara bağlıdır.
Birlikte ateşlenen nöronlar, birlikte ağ oluştururlar Kritik dönem İlk 3 yıldaki yaşantılar Bu dönemin etkileri yaşamın daha sonraki yıllarında da kalıcı olur.
Gelişimsel etkiler • Ektodermden köken alan orta hat defektleri ve kraniofasiyal anomaliler • Erken dönem nöral tüp gelişimi ile ilgili bozukluklar • Nöron ve sinaps yapılanmasını, nöron göçünü etkileyen gelişimsel defektler beynin daha sonra karşılaşılan stres etkenlerine “normal” beyinden farklı tepki geliştirmesine neden olur.
Genetik patolojiler- Şizofreni • Nöron göçünde önemli rol oynayan reelin proteininin (RELN) azlığına yol açan mutasyonlar • DISC-1 mutasyonları • Neuregulin-1, disbindin genleri
Şizofrenide nöral göç bozukluğu Germinal zon Germinal zon Şizofreni Normal
Göç sorunları • Agyria (lissencephaly) • 1. trimester
Metakromatik lökodistrofi (MLD) • Arilsülfataz A enziminin genetik olarak eksikliği nedeniyle gelişir. • Myelin kılıfının gelişimi bozulmuştur. • Geç ergenlikte ya da yetişkinlikte başlayan formu şizofreni ile karışabilir.
Çevresel etkenler • Prenatal/perinatal komplikasyonlar • Preeklampsi, perinatal beyin hasarı, Rh uyuşmazlığı, istenmeyen gebelik, ilk trimesterde beslenme yetersizliği, ikinci trimesterde annenin influenza enfeksiyonu • Doğum komplikasyonları • Doğum mevsimi (5 – 8% kış aylarında)
2. Trimesterde grip enfeksiyonu: adezyon molekülleri patolojik göçe neden olmakta
Çevresel etkenler Beyin hasarı Uyku hali Geri çekilme Çevreyi araştırma Azlığı ENTELLEKTÜEL GELİŞİMDE GECİKME Motor gelişimde gecikme Kötü beslenme Hastalıklar Beklenti azlığı Fiziksel gelişimde gecikme Fakirlik Eğitimsel ve tıbbi yetersizlikler
Çevresel etkenler • Beslenme- Yaşamın ilk iki yılındaki malnütrisyon bilişsel performansın düşük gelişmesine neden olur. • Uyarı zenginliği – Uyarandan zengin ortamda ratların 6o gün sonra beyin ağırlıklarının %7-10 arttığı, sinaptik bağlantıların %20 arttığı gözlenmiştir.
