Dr.Ercüment TARCAN

1. Dr.Ercüment TARCAN 1.Genel Cerrahi Kliniği Şefi Sağlık Slaytları İndir http://hastaneciyiz.blogspot.com Dr.Ercüment TARCAN

2. Kanser biyolojisi ve Tümör marker’ları 3 Aralık 2008 Dr.Ercüment TARCAN

3. KANSER NEDİR? • Bir hücre veya hücre grubunun iç ve dış etkenler nedeniyle oluşan mutasyonlar sonucu, kontrol dışı çoğalmayla diğer dokuların aleyhine bir büyüme sergilemesi ve kan,lenf ya da vücut boşlukları yoluyla primer lokalizasyonu dışındaki yerlere sıçrayarak oralarda da büyümeye devam etmesi ve yaşamı tehdit etmesi olgusudur. Dr.Ercüment TARCAN

4. Dr.Ercüment TARCAN

5. Yani Kanser diyebilmek için • Hücrelerin normal dışı bir çoğalma göstermesi • Bu yolla bir kitle oluşturması ve • Uzak yerlere yayılma potansiyelinde olması gereklidir Dr.Ercüment TARCAN

6. HÜCRE SİKLUSU • Temel olarak hücre siklusu, hücre büyümesi ve proliferasyonu programıdır ve 4 temel fazdan oluşur: G1 (ve G0), S, G2, ve M. Dr.Ercüment TARCAN

7. G1 fazı • Gen ekspresyonu ve protein senteziyle karakterizedir.  Bu faz, hücre siklusunun primer olarak mitojenler(sitokinler,büyüme faktörleri,hormonlar vs.) ve adezyon gibi hücre dışı stimuluslar tarafından regüle edilen tek kısmıdır. • Bu faz hücrenin büyümesini ve DNA sentezi için gereken proteinleri oluşturmasını sağlar. • Bunun önemi hücrenin bir sonraki faz olan S (sentez) fazına geçmeye hazır hale gelmesidir. Dr.Ercüment TARCAN

8. S fazı • Hücre DNA’ yı replike ederek iki tam set DNA sahibi olur ki bu da hücrenin iki yeni hücreye ayrılabilmesini sağlar, fakat bunu yapabilmek için önce G2 fazına geçmek zorundadır. Dr.Ercüment TARCAN

9. G2 fazı • Hücre büyümeye ve protein sentezlemeye devam eder. İki hücre için gereken protein miktarına ulaştıktan sonra hücre 4. ve son faz olan M (mitoz) fazına girer. Dr.Ercüment TARCAN

10. M fazı • Sitokinesis adı verilen bir bölünmeyle iki hücreye ayrılır. Siklus tamamlandıktan sonra hücre G1 e girerek siklusu yeniden başlatabilir ya da G0 fazına girerek sessiz kalabilir. Dr.Ercüment TARCAN

11. GAZ ve FREN PEDALLARI • Hücre proliferasyonunu hızlandıran ve yavaşlatan- hatta durduran faktörlerdir. • Hızlandıranlar arasında büyüme faktörleri, siklinler ve CDK(siklin dependent kinazlar) sayılabilir. • Yavaşlatıcı ve durdurucu olanlar ise tümör supresor genler ve CDK inhibitörleridir. Dr.Ercüment TARCAN

12. Fren Pedalı sağlam değilse!...... • Hücre proliferasyonunu yavaşlatan veya durduran faktörlerin zarar görmesi halinde kontrolsuz hücre çoğalması (KANSER) kaçınılmazdır. • Şimdi bu küçücük bilgisayarın içindeki fren pedallarına göz gezdirelim. • Bunların başlıcaları: • Rb, • P53, • İntegrinler’dir. Dr.Ercüment TARCAN

13. Rb yolu Büyüme faktörlerinin Reseptör tirozin kinaz’a Bağlanmasıyla İntrasellüler uçları aktif hale geçer. Bu uçlara bağlanan proteinlerin başlattığı Sinyal patikaları ile Nükleus içindeki Cyclin genleri aktive olur. Cyclin’ler CDK’ları, CDK’lar da Önemli bir tümör supresor gen olan Rb yi aktive eder. Dr.Ercüment TARCAN

14. Rb yolu Rb histon bağlarını parçalayan. Enzimleri bağlayıp DNA’nın. Replikasyonuna engel olur. Dr.Ercüment TARCAN

15. Rb yolunun Hücre proliferasyonu üzerine etkisi • Rb geninde mutasyon olur veya fonksiyon dışı kalırsa, hücre siklusundaki R noktası üzerindeki kontrol ortadan kalkacaktır. • Buna yol açan diğer mutasyonlar arasında Cyclin D ekspresyonunda artış ve Ras onkogeninin yapısal olarak devamlı aktif olması sayılabilir. • Yani Rb önemli bir tümör supresör gendir ve kanserlerde raslanan mutasyonlar arasında sıklıkta üçüncü sıradadır. Dr.Ercüment TARCAN

16. P53 geni • Hücre siklusunu regüle eden diğer bir kritik gendir. • Kanserde en sık bozulan gendir. • Hücre siklusunun durmasını veya apoptozisi sağlayan mekanizmaları harekete geçirir. • Yani sonuç olarak p53, birşeylerin yanlış gittiğini tanımladıktan sonra hücreye, “Çoğalmayı durdur” veya, “Kendini yok et” komutunu verir. Dr.Ercüment TARCAN

17. P53 geni’nin çalışma şekli • Bu gen üzerinde negatif feedback etkisi olan sinyal proteinlerinin başında MDm-2 gelir. Mdm-2 önceki zincirden hatırlayacağınız CDK lar tarafından oluşumu hızlandırılan bir sinyal proteinidir. • Miktarı arttıkça p53 ün frenleme etkisi azalır. Eğer p53’ün MDm-2 bağlama yeteneği azalırsa, bu da p53’ün fren etkisini azaltır. Dr.Ercüment TARCAN

18. Bir örnek verelim: Mutajen radyasyon; ATM ve DNA-pk gibi kinazları aktive eder ki bunlar p53’ün kritik resin rezidüleri olan MDm-2 bağlayan ucunu fosforile eder. Bu durumda p53, MDm-2 tarafından durdurulamayacağı için etkisi artar ve hücreye mitozu durdur veya kendini yok et komutu verir. Böylece radyasyon tarafından mutasyona uğrayan hücre çoğalma yeteneğini kaybederek yok olur. Dr.Ercüment TARCAN

19. Bir diğer yol • Ras ve Myc gibi mutant oncogenlerin p19ARF adı verilen ve nisbeten yeni bulunmuş bir tümör supresör protein’in oluşumunu hızlandırmasıdır ki bunun da p53 üzerinde pozitif feed-back etkisi vardır. P53 aktivasyonunun iki yolu Dr.Ercüment TARCAN

20. Hücreler ECM (ekstrasellüler matrix) adı verilen ve fibronektin, vitronektin, laminin, kollagen gibi birçok proteinlerden oluşan bir karışımla birbirlerine bağlıdır. Bu proteinlere “integrinler” adı verilir. İntegrinler, hücre membranındaki 22 değişik kimyasal yapıda olabilen integrin reseptörlerine bağlanırlar. İntegrin reseptörlerinin tirozin kinaz reseptörlerinden farkı, bunlardaki bağlanmanın irreverzibl ve insolubl olmasıdır. 3.Fren: İNTEGRİNLER Dr.Ercüment TARCAN

21. İNTEGRİNLER • Alfa ve beta zincirlerinden oluşan integrin reseptörleri, dış uçları ile ECM proteinlerine bağlanırken iç uçları ile de sitoplazma proteinlerine bağlanırlar. • Bu şekilde oluşan büyük protein yumağı, fokal adezyon olarak anılır ve hücreleri birbirine bağlar. Dr.Ercüment TARCAN

22. İNTEGRİNLER • İki hücreyi birbirine bağlayan bu alfa ve beta zincirleri hücreler arasında iyonların ve G proteini adı verilen küçük moleküllü sinyal elemanlarının geçişine izin veren yollar oluştururlar. • Bu yollara “CONNEXON” ya da “GAP junction” adı verilir. Dr.Ercüment TARCAN

23. İNTEGRİNLER • Nükleusla haberleşebilmek için cdc42 ve GAP proteinlerini kullanırlar. • Yani hücre içinden şu mesajlardan birini nükleusa iletirler. 1.Yandaki hücrelerle çok sıkışık durumdayız. Zarın neredeyse tamamı integrinlerle kaplı. Çoğalmayı durdur. 2.Yandaki hücrelerle mesafe iyi. Çoğalmak için yeterli mesafe var. Mitoz devam etsin. Moleküler biyolojik mekanizmalar bu kadar iyi bilinmezden önce de bu olay biliniyor ve “KONTAKT İNHİBİSYON”olarak adlandırılıyordu. Dr.Ercüment TARCAN

24. Önemli nokta!!! • Rb patikasında gösterdiğimiz Ras onkogeni, ayni zamanda integrin patikasında da görev yapıyor. • Yani mitojenler ve integrinler hücre proliferasyonu regülasyonunda birlikte çalışırlar. Dr.Ercüment TARCAN

25. APOPTOZİS • Apoptozis programlı hücre ölümüdür. Hücre ölümü anlamına gelen “necrosis” ayni olayı tanımlamak için kullanılamaz. Çünkü; • Nekroz dış etkenlerle hücrenin ölmesidir, halbuki apoptozis hücrenin kendi kararı ile ölmesidir. Yani bir çeşit intihardır. • Nekroz inflamasyona yol açarken, apoptoziste inflamasyon görülmez. Öyle bir toplum düşünün ki bazı bireyler toplumun menfaati için kendilerini feda ediyorlar. Bundan daha mükemmel bir şuur düşünebilirmiyiz? İşte bu şuur kaybolduğu zaman hatalı hücreler çoğalmaya devam edip toplumun tamamının yokolmasına sebep oluyorlar. Dr.Ercüment TARCAN

26. Vücudun geri kalanını zarardan kurtarabilmek için birden fazla hücre ayni anda apoptozise gidebilir. Kalıntılar Makrofajlarca temizlenir. Dr.Ercüment TARCAN

27. APOPTOZİS • Birçok sinyal patikası apoptozis’e gidişte rol oynar. • Bu patikalar kesişip, birbirinin etkisini artırabilirler. • Bunların başlıcaları. • TNF-TNFR-Nfkb ve. • Fass-Fadd-Procaspase. • Granzyme-B-Procaspase yollarıdır.

28. APOPTOZİS • Sonuç olarak bu sinyal patikaları iki yere ulaşır. • Hücre nükleusuna ulaştığı anda DNA parçalanmaya başlar. • Mitokondrilere ulaştığında ise sitoplazma proteinleri ve bağlı oldukları membran bölümleri parçalanır. Dr.Ercüment TARCAN

29. Tümörden dolaşıma geçen ve mutasyon nedeniyle normal vücut proteinlerinden farklı olduğu için antijenik yapıda olan peptidler, mekanizmayı başlatırlar. İlk uyarılan makrofajlardır. Makrofajların interleukin aracılığıyla uyrdığı T hücreleri aktive olarak hem makrofajları uyarır, hem de Tümör nekrozis faktör adı verilen apoptozis indükleyicisi ortaya çıkana kadar siklusu devam ettirir. Tümör İmmünolojisi Dr.Ercüment TARCAN

30. Dr.Ercüment TARCAN

31. Tümör bu kadar iyi tasarlanmış bir immün kontroldan nasıl kurtulabiliyor? • ·İnsan tümörlerinde tümör spesifik antijenlerin yokluğu. • ·Tümör heterojenitesi ve antijen negatif klonların çoğalması. • ·Antijenik modulasyon. • ·HLA antijeninin yokluğu. Dr.Ercüment TARCAN

32. Tümör immünolojisini bilmek ne işe yarıyor? • Tümörün yol açtığı immün supresyonun engellenmesi • Adoptif hücresel tedavi: Lenfokinle killer hücrelerin aktive edilmesi, tümörden izole edilen lenfositlerin interlökin-2 ile yapılan kültürünün hastaya geri infüzyonu(deneysel) • Sitokin tedavisi: IL2, TNF-alfa, G-CSF • Antikor temelli tedavi: Monoklonal antikorlar Dr.Ercüment TARCAN

33. Ve TELOMERAZ Efsanesi • Eukaryotic hücrede genotipin saklandığı yer olan kromozomun uç kısmına telomer adı verilir. • Telomer embriyoner yaşamda ve genç hücrede uzundur. Hücre bölündükçe her seferinde telomerin bir parçasını kaybeder ve en sonunda genetik kodun belli bir kısmının kaybı ile hücre ölür. • Telomeraz kromozomun ucuna telomeri ekleyen bir Rna dizgisidir.Bu dizgi, kodu kromozomun ucuna tekrar tekrar ekleyerek teorik olarak hücreyi ölümsüz hale getirir. Dr.Ercüment TARCAN

34. TELOMERAZ Efsanesi • Bunun önemi; zayıflama belirtisi göstermeyen genetik kodu ile, ölümsüz hücrelerin, bütün tümör supresyon mekanizmalarının hakkından gelecek kadar kuvvetlenmeleridir. Dr.Ercüment TARCAN

35. ANJİOGENEZİS oGelen kan miktarı, tümör büyümesini modifiye eden en önemli faktördür. Dr.Ercüment TARCAN

36. ANJİOGENEZİS • Anjiojenik faktörler. • §Tümör hücreleri tarafından ya da. • §Tümörü infiltre eden inflamatuar hücreler tarafından oluşturulur. • Fibroblast büyüme faktörleri (FGF ler). • §Endotel hücreleri için kemotaktik ve mitojeniktir. • §Proteolitik enzim yapımını indükler. Dr.Ercüment TARCAN

37. ANJİOGENEZİS • Önem taşıyan diğer faktörler; epidermal growth faktör (EGF), tümör growth faktör alfa (TGF-alpha), tümör nekroz faktörü alfa (TNFalpha), Fibroblast growth faktörleri (FGFs) ve vasküler endotelial growth faktör (VEGF). Dr.Ercüment TARCAN

38. Hücre büyümesinin Kinetiği • İnsanda bir çok tümör tek bir transforme hücreden gelişirTransforme hücreler: Eksojen growth faktörlere daha az bağımlıdır. Normal büyüme ve diferansiasyon kontrollarından etkilenmezler. İn vitro olarak; • Kontakt inhibisyon yokluğu. • Büyüme için serum gereksiniminin azalması. • Belli bir yerleşme yerine bağımlı olmama. • Mature olamama. • Ölümsüzlük. • Transplante edilebilir olma. • Azalmış adezyon yeteneği gösterirler.

39. Hücre yapımı ve Kaybı • §Kayıptan daha fazla tümör yapımı olan tümörlerde büyüme hızlıdır. • §Hücre kaybının başlıca sebepleri; apoptozis, iskemi ve host savunma mekanizmalarıdır. Dr.Ercüment TARCAN

40. İKİ KATINA ÇIKMA(DOUBLİNG) • Klinik olarak tesbit edilebilecek en küçük tümör 1 cm3 (1gm.) tür ki bu da 108 ila 109 hücreye karşılıktır. Bunun anlamı hücre kaybı hesaba katılmaksızın tek bir hücreden itibaren 30 bölünme demektir. Bu andan itibaren popülasyonun tamamının on defa bölünmesi, tümörü 1kg (lethal) boyuta ulaştırır. Dr.Ercüment TARCAN

41. SONUÇ OLARAK • Ölümsüzlüğün sırrını keşfetmiş olan hücrelerle savaşan immün mekanizmamız ve ölümlü hücrelerimiz var. • Ölümsüzlerle savaşan bütün ölümlüler gibi yenilgi mutlak. • TEK ŞANSIMIZ ERKEN ve DOĞRU TANI. • Erken ve doğru tanıda bize yol gösterebilecek olan araçlardan biri de bu günkü konuşmamızın konularından birisi olan Tümörmarker’ları. Dr.Ercüment TARCAN

42. TÜMÖR MARKER’ları • Bazı hastalarda belli kanser tiplerinde, kanda, idrarda veya dokularda normalden yüksek miktarda bulunan maddelerdir. • Kanser ya da bazı benign olaylarda, tümör ya da vücudun kendisi tarafından oluşturulurlar. • Bazıları normalde fetal dokularda bulunabilen maddelerdir ki bunlara onkofetal antijenler denir.( CEA, AFP gibi) Dr.Ercüment TARCAN

43. Tümörle birlikte olan Antijenler • Kanserli hücrenin mutasyona uğrayan sentez mekanizmaları tarafından üretilen ve hücre duvarından sekrete edildiği için kanda tesbit edilebilen marker’lardır. Dr.Ercüment TARCAN

44. Tümör tarafından salgılanan maddeler: • Bazı tümörler hormon salgılamalarıyla karakterizedir ve bu hormonlar bu tümörler için tümör marker’ı olarak kullanılabilir. Bunlara örnek olarak normal dokulardan salgılanmayan koryonik gonadotropin ve normalde de kanda bulunan ve bazı tiroid ve paratiroid kanserlerinde kanda artan calcitonin gösterilebilir. • Bazı enzimler ve metabolitler de tümör marker’ı olarak kullanılabilirler. (LDH, VMA, 5HIAA) Dr.Ercüment TARCAN

45. Tanıda tek başlarına yeterli değiller... Çünkü • Tümör marker’ı seviyesi benign koşullarda da yükselir. • Tümör marker’ı seviyesi özellikle erken evrelerde olmak üzere her kanserli hastada yükselmeyebilir. • Pek çok tümör marker’ı tek bir kanser tipi için spesifik değildir. Ayni marker değişik tümörlerde yüksek bulunabilir. Dr.Ercüment TARCAN

46. Hasta takibi • Tümör marker’larının esas kullanım endikasyonudur. • Tedaviye başlamadan önce yüksek bulunan değerlerin tedaviden sonra normale dönmesi hastanın tedaviye cevap verdiğini gösterir. • Takip esnasında seviyenin tekrar yükselmesi ilkönce tümör nüksünü düşündürmelidir. Dr.Ercüment TARCAN

47. Onkofetal antijenler • CEA (Carcino embriyonik antijen): Primer kullanım yeri kolon kanserleridir. Sağlıklı insanlarda kanda düşük miktarlarda bulunur. İnflamatuar barsak hastalıkları, pankreatit, karaciğer hastalıkları ve sigara içenlerde de yüksek bulunur. • AFP (Alfa feto protein): Gelişmekte olan fetusta buluna ve sağlıklı yetişkinlerde tesbit edilemeyecek kadar düşük miktarlarda olan bir maddedir. Yükselmesi primer karaciğer kanseri ya da over veya testisin germ hücreli kanserini düşündürür.Benign karaciğer hastalıklarında (siroz, hepatit, ataxi-telengiectazi sendromu, Wiscot-Aldrich sendromu) ve hamilelikte yüksek bulunur. Dr.Ercüment TARCAN

48. Tümör Asosiye Antijenler (TAA) • PSA (prostat spesifik antijen): yetişkin erkeklerde kanda düşük konsantrasyonlarda bulunur. Prostat kanseri dışında; benign prostat hipertrofisi ve prostatit gibi benign olaylarda da yükselir. Prostat kanserli hastaların tedaviden sonra takibinde ve asemptomatik erkeklerde tarama amaçlı kullanılır. • CA 19-9: Özellikle ilerlemiş pankreas kanserlerinde çok yüksek düzeylerde bulunur. Mide, kolon ve safra yolu kanserlerinde de yükselebilir. Yükselmesine yol açan benign olaylar arasında; taşlı kolesistit, siroz ve pankreatit sayılabilir. Dr.Ercüment TARCAN

49. Tümör Asosiye Antijenler (TAA)-2 • CA 125: Özellikle over kanseri hücreleri olmak üzere birçok hücreden salgılanır. Over kanserinin kemoterapiye cevabını takip için faydalıdır. Uterus, cervix, pankreas, karaciğer, kolon, meme ve sindirim kanalı kanserleri ile bazı benign durumlarda da (peritonit,plörezi, pankreatit) yüksek bulunabilir. • CA 15-3: Özellikle ilerlemiş meme kanserli kadınlarda tedaviye cevabın takibi için kullanılır. Over, akciğer ve prostat kanserlerinde de yüksek bulunabilir. Bazı benign meme ve over hastalıklarında, endometrioziste, pelvik inflamatuar hastalıkta, hepatitte, gebelikte ve laktasyonda da yükselebilir. Dr.Ercüment TARCAN

50. Tümör Asosiye Antijenler (TAA)-3 • CA 27-29: CA 15-3 te olduğu gibi ileri evre meme kanserlerinde tedavinin takibi için kullanılır. Kolon, mide, böbrek, akciğer, over, pankreas, uterus ve karaciğer kanserlerinde de bir miktar yükselebilir. Yükselme; gebeliğin ilk trimestr’ında, endometriozda, over kistlerinde, benign meme hastalıklarında, ve bazı böbrek hastalıklarında da tesbit edilebilir. • MUC-1 : CA 27-29 ve CA 15-3 ölçümleri ile değerlendirilen mücinoid antijendir. Dr.Ercüment TARCAN