UNA STRANA IPERTENSIONE

1. UNA STRANA IPERTENSIONE

2. PREMESSA Caso non recente Uomo di 35 anni, sposato, ingegnere. Avevo conosciuto il paziente da pochi mesi. Si era trasferito in Puglia per lavoro ed era rientrato da pochi giorni. PRESENTAZIONE DEL CASO Riferisce Ipertensione arteriosa anche con valori elevati (180-200/100-120) che numerosi medici hanno provato a curare con quasi tutti i farmaci del tempo (Beta-bloccanti, diuretici, Alfametildopa, Clonidina, Nifedipina, Captopril,……) senza risultato. Buona risposta all’Indapamide (Natrilix *), che all’epoca era conosciuto come Ca-Antagonista e poi come diuretico. Effetto collaterale noto l’ipokaliemia.

3. Anamnesi familiare Maschio, 35 anni, secondo di 7 figli (4 maschi e 3 femmine), laureato. Padre morto a 55 anni per infarto del miocardio Il fratello maggiore iperteso In seguito diventeranno quasi tutti ipertesi però in età più avanzata

4. Anamnesi fisiologica • Alvo e diuresi regolare • Dieta mediterranea con poco alcool e pochi grassi • Modica attività fisica • Non fa uso di droghe • Più volte interrogato nega l’ assunzione di liquirizia • Non usa spray nasali con vasocostrittori

5. ESAME OBIETTIVO • PA 150/92 in terapia • Normopeso • Soffio eiettivo sistolico mesocardico • Fegato palpabile a 1 dito • Tiroide non palpabile

6. ESAMI DI LABORATORIO • Uricemia 6 • Ggt 80 • Colesterolo HDL 32, Totale 190, Trigliceridi 140 • Glicemia 82 • Creatinina 1 • Esame urine normale • Sodio 140 • Potassio 3,1

7. ESAMI STRUMENTALI • ECG: RS 71/m, normale • Ecocardiogramma: normale • Rx Torace: normale • Fondo dell’occhio: normale

8. DIARIO CLINICO • Vengo chiamato alle 5 del mattino per importante crisi ipertensiva 240/140, con cefalea ingravescente. • Somministro Adalat sublinguale e Lasix 1 fiala senza beneficio • Trasporto personalmente in Ospedale a Montebelluna il paziente che viene ricoverato • Dimesso dopo 10 giorni con diagnosi di Ipertensione Essenziale. Terapia Capoten 50 mg 1 cp, Inderal 40 mg x 2

9. DIARIO CLINICO • Nei giorni successivi valori pressori sempre mal controllati con diastolica superiore ai 105 mmHg, con altre 2 crisi ipertensive che hanno richiesto il ricovero. Altre associazioni terapeutiche proposte non hanno dato beneficio. • Su richiesta pressante del paziente riprovo con la sola Indapamide 1 cpr • Risultato PA 140/90

10. DIARIO CLINICO • Richiedo consulenza col Professor Dal Palù a Padova, che lo ricovera in casa di cura Morgagni. Diagnosi Ipertensione essenziale (segnalata Renina appena elevata, Aldosterone normale). Terapia consigliata Betabloccante (Metoprololo) che, come in precedenza, si dimostra inefficace e il paziente a quel punto rifiuta anche perché gli provoca disfunzione erettile. • Successiva consulenza col Professor Pessina che conferma la diagnosi e consiglia Trasicor (Oxprenololo) senza beneficio ma con effetti collaterali immaginabili. • Si riprende con l’Indapamide e al controllo c’è sempre la blanda ipokaliemia, ma i valori pressori sono accettabili anche se non ottimali (150/95-100).

11. EVOLUZIONE DEL CASO • Col passare dei mesi diventiamo amici e una sera invita a cena me e mia moglie, medico anche lei • Dopo cena chiede se vogliamo vedere il filmato della sua ultima vacanza, e quindi ci spostiamo in salotto • Iniziata la proiezione estrae da un cassetto un contenitore d’argento pieno di confetti di menta e liquirizia ed altri di liquirizia purissima, che comincia ad ingoiare a ripetizione. • Eloquente a quel punto lo sguardo d’intesa fra me e mia moglie.

12. EVOLUZIONE DEL CASO • Nonostante gli fosse stato chiesto decine di volte se facesse uso di liquirizia, aveva sempre negato ritenendo di assumerne a suo parere pochissima e pensando che la cosa non fosse importante. • Peraltro ha confermato l’uso continuativo tranne nei periodi di ricovero.

13. EVOLUZIONE DEL CASO • Sospesa la liquirizia e ridotto progressivamente il farmaco la pressione è ritornata normale per qualche anno per poi risalire intorno ai 45. Adesso è ben controllata con 5 mg di Ramipril.

14. renalimalattie renali parenchimali nefrite cronicamalattia policisticacollagenopatienefropatia diabeticaidronefrosiglomerulonefrite acuta malattie renali vascolari*trapianto renaletumori secernenti renina endocrinemalattie surrenali iperaldosteronismo primitivo*iperplasia surrenalica congenitasindrome di Cushing*feocromocitomatumori cromaffiniiperparatiroidismoacromegalia gravidanza coartazione istmica aortica cause neurologiche * possibile binomio ipertensione-ipopotassiemiamodificato da: Wyngaarden JB et al. (1) farmaci e sostanze chimicheciclosporinacontraccettivi oraliglicocorticoidi*liquirizia e carbenoxolone*amine simpaticomimeticheeritropoietinaantidepressivianoressizzantiFANSdecongestionanti nasalifenotiazine Cause di ipertensione secondaria

15. Possibile binomio ipertensione-ipopotassiemiamodificato da: Wyngaarden JB et al. • Malattie renali vascolari • Iperaldosteronismo primitivo • Sindrome di Cushing • Glicocorticoidi • Liquirizia e carbenoxolone

16. COMMENTI • Il contemporaneo uso di Indapamide che notoriamente da ipopotassiemia, e la negazione dell’uso di liquirizia, ha deviato l’attenzione.

17. LIQUIRIZIA • La liquirizia è un arbusto alto fino a due metri appartenente alla famiglia delle Leguminose, • Il principio attivo responsabile dell'effetto è l'acido glicirretinico, che causa un blocco funzionale dell’enzima 11-beta-idrossisteroidodeidrogenasi deputato alla conversione del cortisolo in cortisone. • Quando il cortisolo viene a trovarsi in concentrazioni eccesive ha un’attività simile a quella dell’aldosterone, cioè aumenta la permeabilità della membrana apicale delle cellule renali cosiddette "principali" allo ione sodio, permettendone il riassorbimento combinato con acqua. • La mancata espulsione di acqua e di sodio comporta l’ aumento della ritenzione idrosalina e un innalzamento del volume ematico, con conseguente aumento dei valori di pressione arteriosa.

18. Liquirizia • Liquirizia(Glycyrrhiza glabra L.) le cui radici, presenti anche in Farmacopea, forniscono un succo disponibile facilmente concentrato in tronchetti o in caramelle. • Sono altrettanto frequentemente utilizzate per tisane, per pillole lassative, per farmaci o preparazioni galeniche. Senza contare inoltre l’uso cosmetico. • La pianta cresce spontanea nelle zone litorali dell'Italia centro-meridionale ed insulare. La radice, raccolta in autunno da piante di 3-4 anni, contiene saponine, la più importante delle quali è la glicirrizina, ma anche flavonoidi, cumarine e fitosteroli.

19. Liquirizia • Note da tempo le sue attività farmacologiche: citoprotettive, antiinfiammatorie e cicatrizzanti sulla mucosa gastrica e duodenale: gastriti, gastro-duodeniti di varia origine, nella prevenzione e cura delle ulcere gastriche e duodenali, delle gastriti ed ulcere da farmaci ( FANS, cortisonici) ed alcool e delle mucositi da chemioterapici. • All’effetto antiinfiammatorio della glicirrizina si associa anche l’effetto antispastico sulla muscolatura liscia esercitato dai flavonoidi, presenti nella radice di Liquirizia e nell’estratto. • Sperimentalmente è stato evidenziato anche che la glicirrizina presenta effetti immunomodulatori, utilizzata anche nella terapia di malattie infiammatorie croniche quali bronchite cronica, artrite reumatoide, epatite cronica, coliti e dermatiti.

20. l'Unione Europea ha deciso di imporre nelle etichette di certe bevande, dolciumi, gomme da masticare e anche le sigarette la dicitura ''CONTIENE LIQUIRIZIA - EVITARE IL CONSUMO ECCESSIVO IN CASO DI IPERTENSIONE''. • Con la direttiva pubblicata nella gazzetta ufficiale dello scorso 8 luglio, dopo aver sentito il parere del Comitato scientifico dell'alimentazione, l'UE ha infatti stabilito l'obbligo di quest'avvertenza per gli alimenti e le bevande che contengono acido glicirrizico in dosi superiori a certi livelli: Il comitato ha infatti rilevato che un consumo superiore a 100 milligrammi al giorno “può causare ipertensione”

21. Bollettino d’informazione sui farmaci ANNO X - N. 5-6 2003 Liquirizia (radice di Glycirrhiza glabra) Viene utilizzata come espettorante e secretolitico nelle tossi, nelle infiammazioni delle vie aeree superiori e nei catarri bronchiali; per l’effetto anti-infiammatorio e spasmolitico trova impiego nelle gastriti e nell’ulcera gastrica; infine entra a far parte di miscele lassative. In campo alimentare è un componente di molti dolciumi. L’abuso notoriamente provoca ipopotassiemia ed ipertensione arteriosa. In letteratura sono descritti molti casi di rabdomiolisi da liquirizia, generalmente in relazione ad un uso cronico, oppure ad alti dosaggi per brevi periodi o in contemporanea assunzione di altri farmaci (diuretici, cortisonici)

22. Liquirizia • Dal un esame della letteratura sono emersi ad oggi descritti 77 casi di miopatia e rabdomiolisi dovuti ad un abuso o uso improprio di liquirizia. 7 di questi sono stati descritti proprio in Italia, mentre il primo caso in assoluto fu descritto da Cayley nel 1950, dovuto alla Liquirizia presente in un farmaco antitubercolare. • In tutti questi casi il danno muscolare è da addebitarsi ad un abuso, infatti sono stati descritti casi dovuti ad una esagerata ingestione (da un minimo di 20 g fino a 300 g di liquirizia al giorno per periodi di alcune settimane o mesi), ma anche all’assunzione di piccole dosi per lunghi periodi, come ad esempio nel caso di lassativi.

23. Liquirizia • Esiste inoltre il rischio di interazioni farmacologiche, in particolare l’assunzione contemporanea di cortisone o diuretici e liquirizia, sotto qualunque forma assunta, aumenta il rischio di ipopotassiemia

24. COMMENTI • L’ acido glicirrizico, ingrediente degli estratti di liquirizia, può causare ritenzione sodica, perdita di potassio e ipertensione con modalità del tutto sovrapponibili a quelle descritte nella sindrome da «apparente eccesso di mineralcorticoidi»

25. Sindrome da apparente eccesso di mineralcorticoidi (AME) • condizione, congenita oppure acquisita, caratterizzata da un difetto renale nella conversione del cortisolo a cortisone per deficit dell'enzima 11-beta-idrossisteroidodeidrogenasi. • I recettori mineralcorticoidi, che sono ugualmente sensibili sia ai glicocorticoidi sia ai mineralcorticoidi, vengono a essere iperstimolati dall'eccesso di cortisolo (biologicamente attivo) venutosi ad accumulare. • Una quantità di liquirizia relativamente modesta (circa 200 g il giorno), assunta regolarmente per almeno dieci giorni, causa nel soggetto normale un blocco funzionale dell'enzima, producendo una fenomenologia da pseudoiperaldosteronismo.

26. Sindrome da eccesso apparente di mineralcorticoidi(AME) • Fu descritta per la prima volta negli anni ‘70 in una bambina ZUNI deceduta per accidente cerebrovascolare, da S. Ulick e M. New. • Si caratterizza per la presenza di ipertensione arteriosa severa ad insorgenza precoce, ipopotassiemia, modesta alcalosi metabolica, renina soppressa, aldosterone ed altri mineralcorticoidi normali o bassi, alterato rapporto cortisolo/cortisone e loro metaboliti urinari, reversibilità con desametasone che non si lega ai recettori dei mineralcorticoidi (tipo I) ed inibisce la sintesi di cortisolo per feed-back sull’ACTH; la trasmissione è autosomica recessiva. Patogenesi • Il cortisolo presenta una affinità sovrapponibile per i recettori dei glucocorticoidi (tipo II) e per i recettori dei mineralcorticoidi (tipo I). Un enzima, l’ 11-beta - idrossisteroido-deidrogenasi tipo 2 (11-beta-HSD-2) catalizza a livello renale la conversione del cortisolo nel composto inattivo cortisone, proteggendo così il recettore mineralcorticoide dalla eccessiva stimolazione che sarebbe operata dal cortisolo. • Mutazioni a carico di questo enzima possono causarne l’inattivazione permettendo al cortisolo di legarsi indisturbato al recettore di tipo I esplicando quindi un’azione mineralcorticoide. Terapia • Il desametasone, inibendo con feed-back negativo la produzione ipofisaria di ACTH e quindi quella del cortisolo, è il trattamento di scelta: le dosi iniziali oscillano da 1.5 a 2.0 mg/die, e dopo circa 2 mesi la dose viene ridotta a 0.5 mg/die. In generale la kaliemia si normalizza in 7-10 giorni, i valori pressori si normalizzano in 2-3 settimane. • Ma il desametasone da solo, spesso non è sufficiente per ottenere un buon controllo pressorio: altri farmaci antiipertensivi, tipo calcio-antagonisti e/o ACE-inibitori, vengono di solito aggiunti.

27. AME ACQUISITA Forme acquisite di AME • Le forme acquisite di AME sono causate da sostanze esogene in grado di inibire l’attività dell’enzima 11-Beta-HSD-2: • derivati della liquirizia: (acido glicirrizinico, (acido glicirretinico) • carbenoxolone • naringenina (succo di pompelmo) • flavonoidi • gossipolo (semi di cotone). • Occorre ricordare che l’ingrediente attivo della liquirizia, l’acido glicirrizinico, è un inibitore competitivo della 11-Beta-HSD-2 (11-beta - idrossisteroido-deidrogenasi tipo 2 ) Quindi, l’intossicazione da liquirizia può causare ipertensione con lo stesso meccanismo presente nell’AME. Nella pratica clinica ciò è da tenere presente poiché l’ipertensione arteriosa secondaria ad abuso di liquirizia può essere diagnosticata semplicemente mediante una accurata anamnesi.