p53 pathway and hepatocarcinogenesis

1. p53 pathway and hepatocarcinogenesis 김 현 섭

2. 1. Tumor suppressor protein p53 (TP53)2. p53 and cancer3. p53 and HCC4. p53 pathway and HCC

3. Activation of p53 and cellular response • p53은 cell growth, proliferation 및 survival 과 관련된 다양한 cellular stress에 의해 activation 됨 • active p53은 activation 된 형태 및 정도에 따라 function이 달라짐 • mild active 상태에서는 cell-cycle arrest, DNA repair, differentiation 등을 유도함 • moderate active 상태에서는 senescence를 유도함 • severe active 상태에서는 apoptosis를 유도함

4. Activation of p53 and cellular response • 다양한 cellular stress는 p53의 upstream kinases 또는 acetyltransferases등을 activation 시킴 • p53modification status의 변화는 p53의 stabilization, accumulation, activation, localization 등을 변화 시킴 • p53이 nucleus에 accumulation 되면 transcriptional factor로 작용하여 target genes의 expression을 증가시킴 • p53이 mitochondria에 accumulation 되면 BCL2/BCL-XL을 inhibition 시켜 BAX 및 PUMA에 의한 apoptosis signal을 증가시킴 • p53은 MDM2 expression을 증가시켜 p53의 ubiquitination및 degradation을 유도하는 negative feedbacksystem을 가지고 있음

5. Functional domains of p53 • p53 protein은 크게 3가지 domains로 구분됨 • N-terminal domain은 transactivation domain을 가지고 있어 p53 transcriptional activity에 중요하며 다양한 transcriptional factor들과 interaction 하는 부분임 • Central core domain은 DNA-binding에 필수적인 부분이며 많은 cancer에서 이 부분에 mutation이 생겨 p53이 tumor-suppressing function을 잃게 됨 • C-terminal domain은 nucleus localization, export signal, tetramerization, regulatory domian을 가지고 있어 p53 function을 조절하는 역할을 하는 부분임

6. Post translational modification sites of p53 • p53에는 매우 다양한 modification sites가 존재하며 각각의 site 마다 또 다양한 p53의 function을 조절하고 각각의 modification status가 서로 cross-talking을 함 • 20개 이상의 phosphorylation site, 6개 이상의 acetylation site, 6개 이상의 ubiquitination site, 2개 이상의 methylation site, 3개 이상의 neddylation site, 1개 이상의 sumoylation site를 가지고 있음. • 일반적으로 phosphorylation 및 acetylation은 p53 activity를 증가시키며 ubiquitination, neddylation, sumoylation은 activity를 감소시킴

7. Post translational modification sites of p53 • 실제로는 잘 관측되지 않는 mutation 이지만,p53 transactivation domain의 phosphorylation site를 point mutation 시킨 경우에도 tumor가 spontaneously development 함 • p53의 transactivity가 tumor suppressing function에 중요함을 시사함

8. TP53 mutations and target gene expression • p53 gene의 missense mutation은 거의 대부분 DNA-binding domain (DBD)의 point mutation과 연관되어 있음 • DBD mutated p53을 가진 cell은 p53tumor suppressing function의 mediator로 작용하는 target genes의 expression이 감소되어 있음

9. Prevalence of TP53 somatic mutations • 31.3%의 liver cancer에서 p53gene의 mutation이 관측됨 • 하지만, 최근 연구 결과에 따르면 hepatocarcinogenesis의 후기에 가야 p53 mutation이 많이 발생하는 하는 것으로 알려짐

10. Tumor associated with TP53 germline mutations • p53 gene의 germline mutation은 liver cancer의 development에 큰 영향을 주지 않는 것으로 나타남 • p53 gene mutation은 liver cancer의 initiation factor가 아닌 것으로 생각됨

11. Amplification of MDM2 or MDM4 in tumors • p53inactivation을 일으키는 원인에는 p53 gene mutation 외에도 MDM2 또는 MDM4 overexpression이 존재함 • 하지만 HCC 및 Hepatoblastoma 에서 MDM4 overexpression은 관측되지 않으며 MDM2 amplificationdata는 총 HCC case 수가 9개로 매우 적으며 p53 mutation과 중복된 경우가 많았음

12. Amplification of MDM2 or MDM4 in tumors

13. Worldwide incidence of HCC

14. TP53 mutational spectra in HCC *AFB1-related mutation • HCC의 p53 gene mutation은 AFB1에 의해 유도된 HCC 환자의 비중이 매우 높음

15. Multistage hepatocarcinogenesis

16. p53 status and HCC • p53 mutation은 hepatocarcinogenesis의 후기에 발생함. • p53 mutation은 HCC patients의 prognosis와 correlation을 나타냄. • 하지만 p53 overexpression은 HCC patients의 prognosis와 correlation을 나타내지 않음.

17. Correlation between p53 and target genes expression in HCC • In vitro 및 in vivo실험그리고 non-tumor tissue에서는 p53이 target gene expression을 up-regulation 시키는 것으로 생각됨. • Tumor tissue 에서는 p53 mutation 및 expression이 target gene expression과 correlation이 없는 것으로 나타남.