Ganong, 9° Edizione italiana, 2001

1. Ganong, 9° Edizione italiana, 2001

2. Organizzazione anatamo-funzionale • Il S(istema) N(nervoso) E(enterico) consiste di ~ 100 milioni di neuroni (sensori, interneuroni, motori); il plesso mienterico regola la motilità, il plesso sottomucoso la secrezione ghiandolare. • I neurotrasmettitori del SNE sono ACh, NA, 5-HT, GABA, ATP, NO, CO, e molti peptidi (CGRP, CCK, ET-2, ENK, NPY, somatostatina, VIP, SP……….) • Innervato anche con fibre simpatiche (NA) e parasimpatiche (ACh), ma può funzionare anche senza connessioni. • La ACh aumenta la contrazione, l’azione simpatica della NA la diminuisce, ma contrae gli sfinteri.

3. Attività elettrica basale m. l. g.i. Ca2+in K+ out Ganong, 9° Edizione italiana, 2001

4. Complesso motorio migrante Ganong, 9° Edizione italiana, 2001

5. Regolazione della secrezione di 5-HT nelle ECs Spiller R - British Journal of Clinical Pharmacology54 (1), 11-20, 2002

6. Goodman & Gilman’s 11th Edition, 2006

7. Network neuronale responsabile della risposta peristaltica • La stimolazione della mucosa determina il rilascio di 5-HT dalle cellule enterocronaffini (8); • La 5-HT eccita i neuroni intrinseci afferenti (1), che attivano interneuroni ascendenti (2) o discendenti (3). • Questa attivazione determina una contrazione a monte via motoneuroni eccitatori (6) ed una distensione a valle via motoneuroni inibitori. • I complessi mioelettrici migranti (MMC) sono generati e propagati da interneuroni afferenti primari (4) che determinano i complessi motorio migranti (MMC) • Nello strato sottomucoso sono presenti altri neuroni afferenti primari intrinseci (7). • LM = Muscolatura longitudinale; MP = plesso mienterico; CM = Muscolatura circolare; SM = Sottomucosa; Muc = Mucosa Adattato da Goodman & Gilman’s 11th Edition, 2006

8. Recettori 5-HT Spiller R- Br J Clinical Pharmacology54, 11-20, 2002

9. Serotonergic modulating drugs for functional gastrointestinal diseases • Schematic illustration of selected neuronal and cellular sites where 5HT receptor modulators can act. 5HT acting via 5HT1p receptors on the gastric inhibitory neurone causes the release of NO which relaxes the gastric fundus. 5HT3 antagonists inhibit splanchnic afferent nerve response to painful distension and inhibit vagal responses to chemotherapy induced 5HT release. They also inhibit discharge of secreto-motor nerves, which act via VIP, and NO. 5HT4 agonists induce peristaltic contractions by stimulating IPAN. These activate ascending excitatory pathways, mediated via acetylcholine and substance P, together with descending inhibitory pathways, mediated via NO and VIP release. Abbreviations: IPAN=intrinsic primary afferent neurone, VIP=Vasoactive intestinal peptide, SP=substance P, NO=nitric oxide.  

10. Goodman&Gilman’s, 10th Edition 2001

11. Goodman & Gilman’s 11th edition, 2006

12. Tegaserod • Agonista parziale dei recettori 5-HT4, usato nel trattamento della sindrome del colon irritabile (prevalenza di stipsi). • Riduce il dolore ed il gonfiore, ad alte dosi anche procinetico

13. Altri agenti procinetici • Inibitori dell’AChE: neostigmina metisolfato (ileo paralitico, ostruzione acuta del colon)

14. Agenti procinetici • Antagonisti recettore dopaminergico D2: metoclopramide*, domperidone, sulpiride e levosulpiride • La dopamina sembra inibire il rilascio di ACh dal vago * Anche effetti agonisti sul recettore 5-HT4, molto usata come antiemetico

15. Lassativi & catartici

16. Goodman & Gilman’s, 10th Edition 2001

17. Comuni cause di stipsi • Dieta povera di fibre e di fluidi • Tumori del colon, disfunzioni neuromuscolari della regione retto-anale, ipercalcemia • Iatrogeno: oppioidi, antimuscarinici, antiacidi, Ca2+-bloccanti (verapamil) • Rallentamento del transito intestinale (frequente nelle donne giovani) • Immobilità • Colon ipotonico nell’età senile o in seguito all’abuso di lassativi

18. Lassativi attivi nel lume intestinale • “Bulk forming” Polisaccaridi (metilcellulosa, fibre alimentari, semi di psillio) che aumentano il volume delle feci e le rendono più molli (effetto dopo 2-3 gg); • Osmotici: ioni non (poco) assorbiti a livello intestinale Sali di magnesio (a dosi alte, effetto rapido), solfato di sodio, fosfato di sodio che trattengono e richiamano acqua nel lume intestinale Osmotici: zuccheri ed alcohol: glicerina, lattulosio, sorbitolo, mannitolo, polietilenglicoli (PEG 3350), sodio picosolfato • Emollienti e lubrificanti Facilitano il transito intestinale, emulsionando e lubrificando le feci (glicerina e docusato di sodio - anche per uso rettale, olio minerale).

19. Lassativi stimolanti/irritanti • Secretagoghi ed irritanti/stimolanti della mobilità intestinale (senna, cascara, olio di ricino, bisacodile) Stimolano riflessi locali e del plesso mienterico con aumento della mobilità propulsiva del colon per aumento della produzione di prostaglandine/cAMP e NO/cGMP

20. Procinetici • Regolatori della motilità gastrointestinale (5-HT4 agonisti/parziali agonisti come tegaserod, cisapride) • Antagonisti dei recettori oppioidi

22. In Italia, tutti i lassativi appartengono alla categoria dei prodotti da banco (OTC)* o medicinali prescrivibili senza la ricetta medica (SOP)**, oltre ad essere venduti come prodotti erboristici. • In Italia, nel 1998 la spesa per i SOP attivi sul tratto gastrointestinale è stata stimata di circa 660 miliardi di lire (II°posto dopo i prodotti SOP agenti sul tratto respiratorio ed antitussivi e prima degli analgesici non oppioidi). Tale spesa è largamente sottostimata. • Tale largo consumo di lassativi è spesso ingiustificato e privo di un razionale terapeutico. Molti soggetti si autoprescrivono lassativi per regolarizzare la frequenza, quantità e consistenza delle feci considerando tale controllo benefico per la propria salute. Alcuni individui abusano di questi farmaci a fine dimagrante. • Il fatto che i lassativi siano facilmente reperibili senza ricetta medica non vuol dire che siano privi di effetti collaterali. L'uso abituale e prolungato di questi farmaci è dannoso e puo' portare gravi danni sul tratto gastrointestinale e sull'intero organismo. • * OTC = Over the counter** SOP = Senza Obbligo di Prescrizione

23. Lassativi e purganti: effetti collaterali • L’abuso di lassativi e purganti (soprattutto usati nel controllo del peso) può indurre: • Diarrea cronica (35%); • dolore addominale (43%); • atonia del colon (70%); • neuropatia del colon (12%); • pseudomelanosi (12%); • ipokaliemia (26%); • iperaldosteronismo secondario (9%); • nefropatia (9%).

24. Trattamento della diarrea • Reidratazione per ripristinare i liquidi e i sali persi: e.v. soluzioni elettrolitiche per terapia infusionale contenenti NaCl, KCl, glucosio, ma anche p.o. secondo le raccomandazioni OMS

25. Chapter 42 – Harrison’s

26. Le origini della somministrazione di fluidi per via parenterale “ I never saw paralleled in terror…. On the floor, lay a girl of slender make andjuvenile height, but with a face of superannuated hag…..” W. O’ Shaughnessy, The Lancet, Febraury 4,1832

27. La terapia infusionale • Lo scopo della terapia infusionale è quello di ripristinare velocemente uno stato di normovolemia nel paziente

28. Intravenous solutions: composition and compartment distribution

30. Goodman & Gilman’s, 2001

31. Antidiarroici • Oppioidi: codeina, loperamide, difenossilato • La loperamide (2-16 mg die in 3-4 somministrazioni p.o. ) è un oppioide attivo sui recettori m e d che penetra scarsamente la barriera ematoencefalica. Ha anche azioni antimuscariniche • La loperamide è anche attiva sulla diarrea del viaggiatore • Possono essere usati anche farmaci ad azione antimuscarinica periferica

32. Antidiarroici • Analoghi della somatostatina (Octreotide) • La somatostatina inibisce il rilascio di ormoni peptidici gastro-entero-pancreatici

33. Altri usi degli analoghi della somatostatina • Trattamento del sanguinamento di varici gastroesofagee, complicanza della ipertensione portale